腫瘤瘤周的影像組學研究進展

侯娟，劉文亞

0 引言

腫瘤瘤周是指腫瘤實體與健康組織交界區。研究表明，瘤周組織在宏觀上表現與正常組織相同，但實際已具有微觀的異質性[1]。長期以來，大多數研究都側重于腫瘤瘤體組織的研究，而隨著對腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）的研究不斷深入，GU 等[2]首次提出腫瘤周圍微環境（peritumor microenvironment, PME）的概念，并通過研究證實肝癌的PME 中具有獨特的微環境，其參與腫瘤發生和發展的全過程，對腫瘤的診斷和治療具有重要意義。在許多上皮性癌癥的癌旁組織中已經鑒定出遺傳、表觀遺傳和轉錄組的改變，包括頭頸部、結直腸、皮膚、膀胱、肺、前列腺、卵巢和乳腺等[3]。膠質母細胞瘤在完全切除病灶的情況下，90%的復發發生在宏觀正常的瘤周腦區[4]。然而，大體形態學正常瘤周組織的異質性在常規術前檢查中很難評估。

影像組學是整合了影像學、腫瘤學和機器學習等學科，從醫學圖像中獲取定量信息，將成像特征與臨床信息、基因組信息等相結合，并挖掘這些數據特征，將影像學數據與生物學聯系起來，在腫瘤的異質性判斷和評估上比常規影像顯示出更大的潛力，提高了疾病的生存預測[5-8]。既往影像組學的研究專注于原發腫瘤病灶的整體分析，忽略了瘤周組織中也存在構成TME的組織成分。基于既往對腫瘤內部的影像組學研究基礎，瘤周影像組學的研究逐漸應用到全身各個系統疾病，大量研究結果表明，瘤周組學模型對腫瘤的診斷和預測也展示出了很好的診斷效能和預測效果，可以作為重要的補充手段，甚至部分研究發現瘤周組學模型較瘤內具有更好的預測價值[9-11]。除此以外，部分研究對瘤周的最佳預測范圍進行了更優的對比和選擇，這可能會為手術范圍的確定提供參考。

本綜述對瘤周影像組學在腫瘤的診斷和鑒別診斷、分期和病理分型、腫瘤基因學、療效及預后預測、肝癌微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）等相關研究進行總結復習，分析其面臨的挑戰，并展望其未來發展，以期為TME 的研究和精準診療提供一定參考。

1 瘤周感興趣區的分割

關于瘤周感興趣區（region of interest, ROI）的圖像分割方法多為手動分割，部分采用深度學習的自動分割模式。手動分割是手動逐層勾畫腫瘤邊緣得到腫瘤區域的ROI，再利用軟件上的自動膨脹或者擴展功能向外擴展所需的瘤周范圍，除去腫瘤內部區域和非目標組織區域（如血管、周圍脂肪或擴增到其他器官的區域），即可得到瘤周區域[12-13]。自動分割模式即基于深度學習的卷積神經網絡模型，在不使用任何手動標記的情況下捕獲瘤周區域特征[14-16]。ZHANG等[17]在一項基于動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）的前列腺癌和良性前列腺增生進行鑒別診斷的研究中，利用雙向卷積長短時記憶網絡（convolutional long short-term mem-ory, CLSTM）深度學習和影像組學的方法，分別基于解剖的體積膨脹法1.2 倍、1.5 倍，邊界像素擴展5、10、15 像素，以及基于腫瘤平均信號強度的±20%、±30%、±40%為停止標準向外生長的方法獲得9個不同的瘤周區域，結果發現深度學習較影像組學具有更高的曲線下面積（area under the curve, AUC），且雙向CLSTM 結合±20%區域生長的瘤周ROI取得了0.89的平均AUC，優于單獨使用瘤內的模型。基于深度學習的方法超越了人類的視覺感知性，能對病灶實現自動分割，且可基于多種分割方法進行建模，進一步篩選最佳模型。

兩種分割方法均有利弊，手動分割瘤周區域需要花費人力和時間，并不一定能保證穩定性，而基于深度學習自動分割的方法的精確性還有待進一步探討。在瘤周擴增標準和范圍上，現已報道的大量研究中多以擴增相應直徑或體積為主，研究者常根據腫瘤特點和既往研究的手術切緣等確定擴增范圍的截斷值，部分研究中亦可探討最佳瘤周范圍，給臨床提供更多參考。因此，對于瘤周ROI 范圍和提取方式是否需要統一的規范和共識以及如何真正使用到臨床工作中也是值得我們考慮的。

2 基于瘤周影像組學對腫瘤的診斷和鑒別診斷的研究進展

基于腫瘤內部影像組學模型對腫瘤定性和鑒別診斷的研究已經非常成熟，并取得了很好的診斷效能[18-21]。瘤周影像組學特征對疾病進行診斷和鑒別診斷的研究也逐步應用到全身各個系統。陳小波等[22]通過勾畫295 例經病理確診肺結節的瘤內、瘤周0～3 mm、瘤周0～5 mm 三維容積感興趣區（volume of interest, VOI），分別提取瘤內、瘤周、瘤內和瘤周總區域的影像組學特征，發現瘤內、瘤周、瘤內與瘤周聯合的模型對肺結節均具有良好的預測性（AUC 均大于0.83），其中聯合預測模型對肺腺癌和良性結節的鑒別具有最高的診斷效能（AUC 為0.953）。袁媛等[23]探討了MRI 瘤周影像組學對高級別膠質瘤與腦內單發轉移瘤的鑒別價值，瘤周5 mm 和瘤周10 mm的影像組學模型診斷效能高于既往基于瘤內影像組學模型的研究。劉奇峰等[24]分析了110 例腮腺多形性腺瘤和110例腺淋巴瘤的臨床和影像數據，發現瘤內+瘤周的影像組學模型診斷效能高于單獨瘤內或瘤周，其聯合臨床獨立因素構建列線圖后實現了模型的可視化，顯示影像組學評分在鑒別腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤的風險程度上占很大權重，且診斷效能進一步提高，訓練集和驗證集的AUC 分別為0.965 和0.961。ZHOU 等[25]基于深度學習和影像組學的方法，探討了DCE-MRI 瘤周區域在乳腺良惡性病變的鑒別價值，發現使用包含近端瘤周組織的最小邊界框作為輸入比單獨使用腫瘤或更大的邊界范圍具有更高準確性。MA 等[26]在鑒別乏脂血管平滑肌瘤和腎透明細胞癌的研究中將病灶邊緣2 mm 范圍組學模型定義為微型瘤周模型，并將瘤周模型進一步細化，分別建立腫瘤模型、瘤周模型、腎周模型、脂周模型，對比分析發現實質期的瘤周組學模型鑒別效能高于皮髓質交界期，腎周模型擁有更多有意義的組學特征，診斷效能高于脂周模型，聯合瘤內和腎周模型對鑒別兩者具有更好的應用前景。

瘤周影像組學在腫瘤診斷及鑒別診斷的大量研究中，分割方式和瘤周范圍各異，瘤周組學模型雖具有很好的預測效果，但也不能取代瘤內模型的預測，多數以聯合瘤內和瘤周模型具有更好的預測價值，這可能與不同種類的生長特性有關。因此，為探討最佳預測模型，還需更多研究證實。

3 基于瘤周影像組學預測腫瘤分期和病理分型的研究進展

不同分期和分型的腫瘤表現出不同異質性，既往只能通過依靠手術及病理學作出判斷，而影像組學提供了實現術前在體對腫瘤進行非侵入式預測的方法，更好地指導臨床選擇合適的治療方案[27]。陳歡等[28]對173 例肺腺癌患者的瘤內和含瘤周5 mm 區域分別構建影像組學模型預測其病理分級，瘤內影像組學模型和含瘤周影像組學模型預測肺腺癌病理分級的準確度在訓練集為90.83%和92.61%（P＞0.05），在驗證集為90.74%和94.44%（P＞0.05）。MA 等[29]的另一項關于腎透明細胞癌病理分級的研究發現，瘤周2 mm 范圍的組學模型具有最好的預測效能，而瘤周-脂肪模型較瘤周-腎實質模型展示了更好的預測效果，分析這可能與惡性腫瘤引起臨近脂肪的慢性炎癥有關，更好地解釋了瘤周區域組學可以反映不同病理分級惡性腫瘤的微觀異質性。DUAN 等[11]基于超聲影像組學探討了預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的最佳瘤周范圍，進而結合多模態瘤內影像組學及臨床特征構建列線圖，取得了良好的預測準確性，為個體化精準預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移提供了可靠的參考。YANG 等[30]在基于雙能CT圖像預測胃腺癌漿膜浸潤的研究中，選擇以腫瘤浸潤最深的位置從黏膜到漿膜面垂直于胃壁勾畫一個矩形ROI，同時納入漿膜外5 mm 范圍內瘤周脂肪組織的影像組學模型構建列線圖的診斷性能高于既往單純瘤內影像組學模型，而該研究中的勾畫方式較常規包含腫瘤整體的研究要更方便、省時，且避免了病灶邊界不明確帶來的誤差，但該研究排除了缺乏瘤周脂肪組織的病例，其研究結果可能不是適用于某些惡病質患者。JIN 等[31]以CT 圖像上顯示的直腸癌瘤內和瘤周區域提取影像組學特征，經篩選最終建立包含10 個瘤周特征和3個瘤內特征的組學模型預測腫瘤沉積，由此說明瘤周區域在直腸周圍環境中腫瘤沉積的形成中具有更大異質性。

基于瘤周影像組學在腫瘤的分期和病理分級研究中，研究者們更傾向于探討不同瘤周范圍的預測價值，如能將瘤周組織與結合病理切片等相關信息結合，或許能更好地探討瘤周組織所包含的病理改變。

4 基于瘤周影像組學對腫瘤基因學的研究進展

基因學可以為腫瘤的診斷、評估和預測提供標志物，助力腫瘤的精準診療[32]。影像基因組學將疾病的影像學和基因組學融合起來，實現無創條件下對疾病生物學信息進行定性或定量的預測，有助于提供早期精準個性化治療[33]。基于多模態乳腺癌瘤內和瘤周的影像組學研究發現，瘤周可以為瘤內區域提供互補信息。在乳腺癌分子亞型的預測中，乳腺X線攝影比MRI 的瘤周影像組學模型預測Luminal A和Luminal B 的AUC 高，而預測HER2 過表達型和TN 的AUC低[34]。WU 等[35]基于自動乳腺全容積超聲掃描圖像的瘤內和瘤周10 mm 影像組學特征構建影像組學標簽，結合超腫瘤大小和淋巴結狀態構建綜合列線圖預測Ki-67 的表達狀況，在訓練集及驗證集中的診斷特異度均達90.9%以上，訓練集AUC 達0.905、驗證集AUC 達0.882。JIANG 等[36]基于乳腺X攝影和MRI 檢查的多模態研究提取瘤周4 mm 的組學特征，同樣也得到與上述類似的結果。關于肺癌的表皮生長因子（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變研究，YAMAZAKI 等[37]通過分析478 例原發性肺癌的CT 圖像上瘤內及瘤周3 mm 范圍的影像組學特征發現，聯合瘤內和瘤周的影像組學模型顯示提高了預測EGFR 突變的效能。SHANG 等[38]對肺腺癌病灶不同瘤周范圍的影像組模型進行比較發現，瘤內和瘤周4 mm 的模型具有最佳診斷效能，其驗證集、內部和外部測試集AUC 分別為0.728、0.698、0.653。HOU 等[39]對非小細胞癌肝轉移EGFR 突變的預測研究中將原發灶與轉移灶的瘤內、瘤周影像組學綜合分析，建立多器官聯合影像組學特征，實現了最高的診斷效能，驗證集和測試集AUC 分別為0.908、0.884，有助于指導轉移性NSCLC患者的個體治療。

腫瘤基因學揭示了腫瘤生長發育的微環境和分子機制，越來越多的證據表明，腫瘤細胞中不同致癌通路激活以及抑癌基因失活抑制了免疫細胞的識別，影響了TME 的組成[40]。上述基于瘤周影像組學的研究中，多以聯合瘤內和瘤周模型具有最佳預測效能，以此說明瘤周組織包含了對腫瘤基因學預測的重要信息。

5 基于瘤周影像組學評估腫瘤療效和預后的研究進展

腫瘤的治療是一個長期的過程，及時掌握治療過程中腫瘤的宏觀變化和微觀反應，以及療效和相關預后是選擇合適治療方案的重要依據。多數評估治療療效的指標都是基于術后病理活檢，這無助于術前決策的制訂[41]。影像組學的方法通過對海量數據進行特征提取和建模，可實現術前對治療效果和預后的精準預測，為疾病診療決策提供幫助[42-43]。HE等[44]基于CT圖像的瘤周和瘤內影像組學作為治療前預測不同腫瘤類型對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）非典型反應指標的研究發現，預處理影像組學有助于預測不同腫瘤類型對ICI的非典型反應。聯合影像組學模型優于單獨來自瘤內或瘤周的影像組學模型，這可能為ICI 的非典型反應提供更全面的預測。徐海敏等[45]在一項關于乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NAC）療效評估的研究中，基于T1WI瘤體、瘤周8 mm 和聯合模型預測化療效果，聯合臨床、瘤周和瘤體的影像組學模型預測在訓練集中AUC 達0.91，由此說明，T1WI瘤周及瘤體影像組學聯合臨床特征可有效預測NAC治療乳腺癌效果。YU 等[46]基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI的肝膽期圖像提取瘤內、瘤周10 mm的影像組學特征，并使用機器學習算法建立臨床、瘤內、瘤周及聯合影像組學模型預測肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的腫瘤包繞血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）及患者預后，瘤周影像組學模型的AUC 顯著高于瘤內模型（P=0.044），但瘤內或瘤周影像組學模型與聯合影像組學模型（P＞0.05）的AUC差異無統計學意義，瘤周組學模型預測VETC（+）和VETC（-）患者的早期復發和無進展生存期有顯著差異（P＜0.05），這一研究說明瘤周影像組學模型在術前預測VETC和患者預后中較瘤內模型更優。

瘤周影像組學在評估腫瘤療效和預后的研究進展中雖取得較好的預測效果，但仍需大量長期隨訪并納入總生存分析的研究更好地證實其預測價值。

6 基于瘤周影像組學預測肝癌MVI的研究

研究表明，MVI 與HCC 的侵襲性生物學特征相關，是總體生存期和無病生存期預后不良獨立相關的因素，術前了解MVI 有助于對術后復發的高危個體進行分層，從而輔助治療決策[47-48]。趙華飛等[49]探討不同ROI 對基于CT 影像組學模型預測HCC 有無MVI 有顯著影響，向瘤外擴展3 mm 可能為最佳范圍，將腫瘤外一定范圍的肝組織包含在ROI 內可能提高模型的預測效能。CHONG 等[50]基于多參數MRI 增強圖像，分別選取正常肝組織、50%病灶體積、全病灶體積、擴增5 mm 和10 mm 的瘤周區域分別經邏輯回歸和隨機森林分類器建立單獨和聯合的影像組學模型，結果顯示單序列建模時全病灶體積+瘤周10 mm+正常肝組織融合模型預測MVI 效能最高，多序列融合建模高于單序列模型的預測效能，使用隨機森林結合臨床獨立預測因子和影像組學評分建立可視化列線圖后，實現術前在MVI分層和無復發生存預測中取得了與組織學相當的準確性。XIA等[51]在一項多中心的研究中，常規提取瘤內、瘤周5 mm的影像組學特征之外引入剪影組學特征，包括原始特征數值差值的delta 1特征和剪影圖像的delta 2特征，共建立包含融合影像組學特征在內的5個組學模型和結合臨床特征的聯合模型，結果顯示影像組學和聯合模型對內部測試集的AUC分別為0.76和0.86，對外測試集的AUC分別為0.72和0.84；聯合模型還可對早期無復發生存（P＜0.01）和總生存（P＜0.01）進行分類。

既往研究表明，超過85%的MVI 發生在瘤周區域[46]。瘤周組學研究很好地證實了瘤周組織包含了肝癌MVI 的生物學特性，但是對于瘤周范圍的確定還需進一步研究。

7 小結與展望

綜上所述，腫瘤周圍的區域包含了可以對疾病生物學信息進行補充的有用信息，這對腫瘤病程的評估、治療方案的選擇、預后的預測具有重大意義。瘤周影像組學的研究已逐步應用在全身各個系統，在圖像分割、特征提取和模型建立方面都提出了很多新的方法和發現，但多為單中心的回顧性研究。未來研究應多開展前瞻性的多中心研究，利用深度學習算法進一步結合臨床特征及基因學等相關學科研究使其更好地指導臨床決策，以期為TME 的探索和實現個體化的精準治療策略提供可靠的無創性依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：劉文亞擬定本綜述的寫作思路，指導撰寫稿件，并對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金項目資金支持；侯娟起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本綜述的準確性和誠信。