肝移植適應證的變遷

李俊杰，楊健，鄭虹，沈中陽（天津市第一中心醫院肝臟移植科，天津 300000）

自1963 年美國醫生Starzl 施行世界首例人體原位肝移植以來，臨床肝移植歷經60 年的發展，取得了巨大進步，各種類型的終末期肝病均已納作肝移植適應證［1］。適應證通常是指適合于采用某一治療措施的疾病或情況，而伴隨時代與科技的進步，適應證常經過悄然變遷而促成歷史性跨越。回眸肝移植發展歷程，同樣可見證其適應證變遷的細節與成果。麻醉及重癥醫學的能力提升，使得病情危重、高齡、營養障礙（嚴重肌少癥或重度肥胖）、并發糖尿病或心血管疾病等復雜病癥的候選受者允許接受肝臟移植［2-3］。外科技術的改進使得復雜性門靜脈血栓癥等不再成為肝移植手術的禁忌。新型抗病毒藥物的研發與應用，惠及病毒性肝炎及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者，不僅改變著病毒性疾病的自然史與流行態勢，同時改變了適應證的內涵與構成要素。新規抗腫瘤藥物的研發與腫瘤治療模式的轉變（新輔助治療、降期治療等），正在促進肝移植技術優勢的有效拓展，肝移植腫瘤學再度興起［4-6］。囿于篇幅，本文僅總結了成人肝移植適應證變遷，未述及兒童肝移植的相關議題。

1 良性疾病肝移植適應證的變遷

各種非腫瘤原因引起的肝臟損傷，統稱為良性肝病，其肝移植適應證主要包括：因病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性相關肝病等導致的肝硬化失代償，無法通過其他方法挽救的急性、慢加急性、慢性肝臟功能衰竭，無法通過藥物或其他方法有效解決的布加綜合征、肺動脈高壓、遺傳性門靜脈高壓癥、門脈血栓形成等肝血管疾病，氨基酸代謝異常、銅代謝異常、糖原代謝異常、先天性膽道閉鎖等代謝性或遺傳性肝病［7］。美國肝病協會和美國移植協會實踐指南（2013 版）中提到嚴重的急性或晚期慢性肝病內科治療已經達到極限，適合行肝移植。肝硬化患者一旦出現一個指出的并發癥，如腹水、肝性腦病、食管靜脈曲張破裂出血或肝細胞功能障礙導致終末期肝病預后模型（model for endstage liver disease，MELD）評分≥15 分，應該考慮肝移植評估（1A）［8］。我們對于常見且適應證發生重大變化的良性肝病做以總結。

1.1 肝功能衰竭的肝移植適應證：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是一種具有多種病因的由急性肝損害進展而來的疾病，可迅速導致患者病情惡化并發展為多器官功能障礙［9-12］。目前主要的挑戰是早期識別哪些患者不能通過標準藥物治療存活，而只能通過肝移植以確保生存［13］。既往世界范圍內選擇ALF 患者行肝移植治療主要參照克利希標準〔同時滿足以下2 個條件：Ⅰ～Ⅳ期肝性腦病；凝血因子V 活動度＜20%（年齡＜30 歲）或凝血因子V 活動度＜30%（年齡＞30 歲）〕和國王學院標準（對乙酰氨基酚引起的ALF：充分液體復蘇后動脈血pH 值＜7.3 或PT ＞100 s（INR ＞6.5）、血肌酐＞300 μmol/L、肝性腦病Ⅲ～Ⅳ期;非對乙酰氨基酚引起的ALF：PT ＞100 s，或滿足以下任意3 項：PT ＞50 s，膽紅素＞1538 μmol/L，年齡＜10 歲或＞40 歲，發生黃疸至發生肝性腦病的時間＞7 d，非甲型或乙型病毒性肝炎、藥物性或其他不確定因素）［15-15］。近些年，隨著人工肝等技術的進展，40 歲以下、HE 表現較輕的超急性肝功能衰竭患者更容易自然恢復［16］。超急性或急性期患者早期應用人工肝支持（包括血漿置換、白蛋白透析和CRRT）對非肝移植生存率的改善最為顯著［17］。

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種可引起強烈全身炎癥反應、多器官衰竭和短期高病死率的臨床綜合征［18］。目前，肝移植（liver transplantation，LT）仍然是唯一可能提高ACLF 患者生存率的潛在治療方法［19］。現有的器官分配系統依賴于傳統的疾病嚴重程度評分，如MELD、MELD Na 和Child-Pugh 評分等，但其在預測ACLF 28 d 及90 d 病死率方面的表現并不令人滿意［20］。ACLF 已經被確定為一個獨立的臨床病種，具有獨特的病理生理學、臨床病程和預后。與CLIFC-ACLF（chronic liver failure consortium，ACLF）評分相比，傳統的MELD 評分僅評估肝、腎和凝血功能3 個方面，不能捕捉到腦、呼吸或循環系統的衰竭導致的獨立死亡風險，進而忽略了ACLF 的嚴重程度［21］。例如在等待名單上的2 級和3 級ACLF 患者即使MELD 評分低于25 分，其病死率仍然很高，而沒有器官衰竭或ACLF 的等待移植患者30 d 后生存率為90%，而在有3 個或3 個以上器官衰竭的情況下只有不到10%［22］。綜上所述，現有的分配系統低估了等待名單上ACLF 患者的死亡風險，應進行修訂。根據目前大多數肝移植中心的器官分配政策，ALF患者在列入名單后享有器官分配的1A 級最高優先權［23］。近期大樣本研究發現，與狀態1A 的患者相比3 級ACLF 患者在列入等待移植名單后14 d 內死亡或被除名的風險更高。考慮到這些發現以及自1998 年以來ALF 人群的無移植生存率從32.9%顯著提高到61.0%，目前英國已嘗試將重度ACLF 患者與ALF 患者在器官分配方面享有同樣的1A 優先權，這應該是一個更加合理的選擇［24］。

1.2 病毒性肝炎肝硬化肝移植適應證：因為移植物在移植后會再次感染肝炎病毒，進而造成移植物丟失，所以HBV 曾經被認為是LT 的禁忌證［25］。隨著乙肝免疫球蛋白（hepatitis b immunoglobulin，HBIG）和核苷類似物（nucleotide analogues，NUCs）的引入，顯著改善了肝移植術后的結局，使患者和移植物的存活率與其他病因的肝移植患者相似［26］。在移植候選者中，抗病毒治療降低了病毒載量，從而降低了移植物再感染的風險，而在肝移植后，抗病毒治療的作用是防止移植物再感染和肝病的復發，從而促進患者的長期生存［27］。目前HBV 相關失代償期肝硬化及其并發癥（包括慢加急性肝衰竭和不可切除的HCC）已成為肝移植的主要適應證，聯合應用NUCs（ETV、TDF 或TAF）和HBIG 已成為肝移植術后HBV 患者管理的金標準［28］。在我國，盡管乙肝相關性肝病接受肝移植的患者還占了患者中的多數，但我們能預見到隨著新生兒出生后疫苗接種、乙肝孕婦分娩時的阻斷以及慢性乙肝患者規律抗乙肝治療的應用等措施的進行，使得未來乙肝患者數量將明顯下降，因此接受肝臟移植的人數在未來也會出現明顯下降［29］。

盡管丙型肝炎相關終末期肝病一直被列為肝移植的適應證，但是部分術后復發患者因為缺乏有效的抗病毒治療，最終導致移植物失功，針對丙型肝炎復發的二次移植存在爭議。近年來出現的新型抗HCV 病毒藥物（DAAs，如索非布韋、維帕他韋等）具有良好的治療效果和耐受性，可以廣泛地應用于丙型肝炎相關終末期肝病的各個階段、肝移植圍手術期以及移植后，因此能夠很好的控制丙肝病毒，使得丙肝相關終末期肝病成為良好的肝移植適應證［30］。以往在歐美國家因丙型肝炎肝硬化接受肝移植的患者比例占絕對多數，而隨著丙肝治療的突破，丙型肝炎患者數量呈現了明顯的下降，因此接受肝臟移植的丙肝相關患者人數也出現了明顯的下降［31］。

1.3 酒精性肝硬化的肝移植適應證：酒精相關性肝病（alcohol related liver disease，ARLD）仍然是慢性肝病的主要構成之一，在世界范圍內其發病率仍在上升，ARLD 已成為肝移植的主要適應證之一［32］。盡管再次飲酒會增加移植肝失功的風險，但ARLD肝移植的1、5 年和10 年生存率分別為85%、74%和59%，與其他適應證（如肝細胞癌）臨床結局相當［33］。近年關于治療ARLD 肝移植的某些觀點發生了改變［34］，以往普遍認為需要在移植前戒酒6 個月以降低酒精依賴癥復發的風險［35］。研究發現，采用幾種已開發的預測模型能夠判別再次飲酒的風險，對移植受者進行篩選并強化戒酒的隨訪及干預，而提早行肝移植治療，其生存獲益顯著優于既往戒酒期大于6 個月的受者［36］。

2 惡性腫瘤疾病的肝移植適應證變遷

常見的成人肝臟惡性腫瘤包括原發于肝臟的肝細胞癌及膽管細胞癌，以及繼發于肝臟的轉移性肝癌（如結直腸癌、乳腺癌、肺癌、神經內分泌瘤等）。還有一些少見腫瘤，如肝母細胞瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝血管肉瘤等。在肝移植技術探索的早期，許多接受肝移植的晚期腫瘤受者發生腫瘤復發，預后不良，普遍受到業界質疑。直至1983 年才由美國國立衛生研究院認可：局限于肝臟但不適于切除的原發性肝臟惡性腫瘤可能是移植的指征［37］。肝移植治療帶來的生存獲益與供體短缺之間的平衡，是建立肝移植適應證標準的重要因素，也受社會、經濟、人文等環境因素的影響。

2.1 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）肝移植適應證：在肝移植治療惡性腫瘤的早期，因為手術后極高的復發率并影響最終結果，而被大家所質疑。直到米蘭標準的出現，將術后的復發率降到了10%左右，因此米蘭標準被認為是HCC 肝移植的金標準。但因為過于嚴格的篩選標準使得部分患者失去救治機會，因此后續有許多研究致力于在不影響生存率的前提下擴大米蘭標準，許多研究發現適度擴大腫瘤標準可以達到與米蘭標準相當的生存率［38］。許多肝移植術前預測模型除了將各種腫瘤負荷臨界值納入標準外，還納入了血清標志物，以更準確的反應腫瘤的惡性程度［39］。有研究發現肝移植后存活率在甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）為20 ng/ml 以上時，隨著AFP 的升高存活率下降，因此將AFP ＞1000 ng/ml 作為排除LT 的臨界值［40］。其他與肝移植后不良預后相關的血清標志物臨界值還包括中性粒細胞與淋巴細胞比值＞5， AFP-L3 ＞35%， des-γ 羧基凝血酶原＞7.5 ng/ml，但這些發現尚未得到充分驗證［41］。此外，UCSF 標準（單個腫瘤直徑＜6.5 cm，或最大的腫瘤直徑不超過4.5 cm，且最多有3 個腫瘤，總直徑＜8 cm）、多倫多標準（單個腫瘤直徑＜8 cm，或最多有3 個腫瘤，每個腫瘤直徑＜5 cm）和杭州標準（單個腫瘤直徑＜9 cm，或最多有3 個腫瘤，每個腫瘤直徑＜5 cm）等超出米蘭標準（單個腫瘤直徑＜5 cm，或多個腫瘤，每個腫瘤直徑＜3 cm，最多3 個腫瘤）的預測模型研究表明，超米蘭標準HCC 患者的肝移植后生存率亦可以接受［42-43］。

隨著各類系統性和局部區域性治療方法的發展，目前另一爭論的焦點是，是否應選擇性的將腫瘤侵襲門靜脈納入LT 的可接受適應證。既往研究認為10% ～ 40%的HCC 患者在診斷時發現門靜脈腫瘤栓子形成（portal vein tumor thrombus，PVTT）， 其 存 在 與 預 后 不 良 相 關，HCC-PVTT 是肝移植的禁忌證并且只推薦姑息治療［44］。近年來隨著各類降期治療技術的發展，已有多個移植中心嘗試對降期的HCC-PVTT 患者行肝移植治療，并取得了可接受的結果［45］。對使用立體定向放療聯合或不聯合經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE），或聯合全身治療成功降期的患者行肝移植治療，多個研究顯示均可實現5年OS為53% ～ 60%，而未接受移植的患者為0%［46］。LT 實際上可能是這些傳統觀念上只適合姑息治療的HCC-PVTT 患者長期生存的唯一希望［47］。

2.2 膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）肝移植適應證：膽管癌是一種起源于膽道上皮的侵襲性惡性腫瘤，以肝門部膽管癌最常見，5 年總生存率低于10%，通常由于就診時疾病局部晚期而無法實現根治性手術切除［48］。因為預后差，因此CCA 既往被認為是LT 的禁忌證［49］。CCA 的LT 低生存率一直持續到20 世紀90 年代初，在當時發表的一系列研究中，5 年總體生存率低于17%，復發率大于50%［50］。隨著新輔助放化療的發展，梅奧診所（Mayo clinic）2019 年發布了他們的肝門部膽管癌（phCCA） LT 數據，對于符合入選標準（在技術上無法切除的早期phCCA，影像學腫瘤直徑＜ 3 cm，無轉移或淋巴結累）的不可切除phCCA 患者給予新輔助治療即體外放療聯合5-氟尿嘧啶靜脈滴注、經導管腔內放療、口服卡培他濱后行肝移植，其5 年生存率可達68%，預后明顯優于根治性手術切除［51］。導致符合條件的phCCA 越來越多地被接受為LT 的適應證，并在一些經驗豐富的中心成為治療標準［52］。

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）多數情況也被認為是一種肝移植的禁忌［53］。iCCA是CCA 中最不常見（約10%）的亞型，其極低的發病率導致目前所有研究均存在顯著臨床差異而難以得出有力的結論及解釋［54］。大多數患者因推測為HCC 而接受移植，通常在移植前不接受新輔助全身治療，而只是接受如射頻消融等局部治療，5 年OS和DFS 分別為25%和28.6%［55］。近年來有研究認為，iCCA LT 的不良預后可能是由于患者選擇不當所致，非常早期不可切除的小于2 cm 的iCCA LT 似乎具有良好的預后，但需要更多的證據。越來越多的人認為不可切除的iCCA 可能像phCCA 一樣成為LT 的擴展指征［56］。2020 年，歐洲CCA 研究網絡（European Network for the Study of CCA）在一份共識聲明中認可了LT 作為iCCA 潛在治療選擇的價值，并建議合并肝硬化的不可切除的極早期iCCA（≤2 cm）應特別考慮LT 治療［57］。

2.3 繼發性肝臟惡性腫瘤肝移植適應證：結直腸癌（colorecta lcancer，CRC）是全球第三大常見癌癥，超過50%的患者可出現肝臟轉移［58］。CRC 肝轉移對患者生存影響巨大，手術切除肝轉移瘤可以延長生存期甚至治愈，5 年和10 年生存率分別為42%和25%，但3 年的復發率為60% ～ 70%，肝臟是最常見的復發部位，且手術切除并不總是可行的［59］。以往將原發病灶切除超過2 年，且無肝外轉移的病例做為肝移植的適應證，近些年隨著內科治療的進步，許多移植中心將適應證標準進行了修訂［60］。目前通常以Oslo 評分（LT 時肝臟腫瘤進展、最大腫瘤直徑≥5.5 cm、CEA 水平升高＞80 ng/ml、原發腫瘤切除與肝移植之間的間隔小于2 年）做為預測腫瘤復發的參考標準，評分越高，則復發風險越大［61］。不同中心根據各自研究制定了自己的適應證標準，羅切斯特大學標準為原發腫瘤切除、對化療治療有反應超過12 個月、沒有明確肝外轉移、CEA ≤80 μg/L、ECOG 評分為0 ～ 1 分、年齡≤65 歲、沒有KRAS 或TP53 基因突變、Oslo 評分≤ 2。克利夫蘭診所的標準為原發腫瘤切除超過12 個月、對化療治療有反應6 ～ 12 個月、沒有明確肝外轉移、CEA≤100 μg/L、ECOG 評分為0 ～ 1分、年齡≤65歲、沒有BRAF 基因突變。

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是多發生于小腸、直腸和/或胰腺的進展緩慢的神經內分泌性質的腫瘤，它的原發病灶通常長時間無癥狀，之后通過門靜脈系統轉移到肝臟后被診斷［62］。神經內分泌腫瘤肝轉移（neuroendocrine tumor liver metastasis，NELM）病變通常是多發性的，而且往往無法行肝臟手術切除［63］。肝移植一直被認為是NELM 的治療選擇之一，2007 年米蘭研究組提出了米蘭NET 肝移植標準：病理證實為低級別神經內分泌腫瘤（Ki67 指數小于10%）伴或不伴類癌綜合征；原發性腫瘤通過門靜脈系統進行靜脈回流；原發病灶在肝移植前已完全切除；肝實質受累率不超過50%；移植前至少6 個月病情好轉或穩定；受體年齡在55 歲或以下（之后被拓展為60 歲以下）［64］。2016 年米蘭研究組驗證了米蘭NET 肝移植標準的臨床療效，在設定標準內移植組的10 年總生存率達88.8%而非移植組為22.4%，平均生存獲益為額外增加了38.43 個月的生命［65］。近些年，NELM 的患者亦可以采用多器官移植（MVT：肝-胰腺-腸移植）治療，MVT 的基本原理包括通過切除所有腹部器官和淋巴系統來根治性和完全切除原發性、可見的和微觀的轉移性腫瘤［66］。目前不同移植中心的MVT 治療NET 的適應證標準不同，但米蘭- NET 肝移植標準通常適用于MVT 候選者，盡管目前MVT的研究有限，MVT 因其良好的療效應該得到肯定和推廣［67］。

3 肝移植適應證構成要素變遷

中重度肺動脈高壓曾因為圍手術期高病死率成為肝移植的禁忌證［68］。一項1205 例PoPH 肝移植的大樣本回顧研究顯示，中重度肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）患者比輕度或無PAH 患者LT 后的年生存率降低，且mPAP ≥50 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）被認為是LT 的禁忌證［69］。近些年隨著降低肺動脈壓藥物的完善，以及體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術的應用，這一禁忌也得到了突破。美國最近采用的新醫療方案稱，只要患者術前肺血管阻力PVR ＜400 dyn·s·cm-5，中度PoPH 患者在藥物治療后mPAP ＜35 mmHg，短期LT 預后良好［70］。

因為LT 術后不能抑制HIV 病毒血癥、防止機會性感染和HIV 的進展且移植后存活率較低，所以具有HIV 感染曾被認為是LT 的絕對禁忌證［71］。在高效抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）存在的今天，HIV 感染者的病死率和機會性并發癥顯著下降，使HIV 成為一種可控的慢性疾病。因此在聯合ART 的情況下，可以重新考慮LT 作為合并HIV 的終末期肝病患者挽救生命的治療方式［72］。美國和歐洲移植中心的觀察性研究結果顯示，肝移植作為這一類患者的標準治療是可行的［73］。

遺傳代謝性疾病：一些先天性缺陷的代謝性疾病，如肝豆狀核變性、高草酸尿癥、酪氨酸酶缺乏、甘氨酸血癥、苯丙酮尿癥、糖原貯積病等隨著醫學技術的進步，尤其是基因治療的深入，結合特殊飲食治療、藥物治療以及其他干預手段等，未來可以使得一些患者避免進行肝移植［74］。

4 外科技術的進步對于適應證的影響

外科技術的進步使得有些以往認為是手術禁忌的情況不再成為障礙，如門靜脈血栓。也由于肝移植技術的進步，尤其是活體肝移植技術的開展，將肝移植技術應用于普通肝膽手術，使得以往不可能的手術成為可能，如自體肝移植手術。

如同凝血功能異常一樣，肝硬化患者的纖溶功能同樣受到影響，因此門靜脈血栓的發生率很高［75］。血栓的存在會造成肝臟游離過程的出血增加、取栓過程中會引起血管的損傷及大量出血、取栓不完全會影響手術預后，因此以往門靜脈血栓被認為是肝移植手術的相對禁忌證［76］。隨著外科技術的進步，目前門靜脈血栓已經不再成為禁忌。

隨著肝移植技術的進步，尤其是隨著活體肝移植的開展，將肝移植技術和理念應用到普通肝膽外科手術中，也對其產生了影響。部分肝包蟲病或侵及下腔靜脈的肝癌無法在體接受切除治療。利用肝移植技術將肝臟整體切除，在體外無血流的狀態下進行病灶切除及血管修補，再將保留的肝臟植入體內，從而完成病灶的切除，這就是自體肝移植［77］。這是移植技術應用于普通肝膽手術的典型例子，由此也拓展了移植的適應證。

各種原因造成的高致敏狀態是制約尿毒癥患者接受腎臟移植的重要障礙。使用輔助肝移植技術，利用肝臟特有的免疫特性，通過移植部分肝臟完成免疫吸附，從而降低循環中預存抗體，進而保障腎移植的手術安全，成為高致敏腎移植患者的有效治療方法，目前已經逐漸應用于臨床［78］。因此，高致敏尿毒癥也成為肝移植的適應證之一。

總之，在過去幾十年中，隨著醫學技術的進步，肝移植手術的適應證也發生了極大改變，臨床療效取得顯著的提高，使得更多的患者獲益，尤其是讓一些以往認為沒有機會接受手術的患者獲得了救治。隨著醫療技術的不斷發展，適應證標準還會出現新的變化。