胰腺移植適應證的變遷

鄭建明，趙杰，宋文利（天津市第一中心醫院胰腺移植科，天津 300192）

隨著人們生活方式的改變，糖尿病的發病率逐年上升，截至2021 年全球有超過5.37 億人患有糖尿病 （diabetes mellitus，DM），中國占比四分之一，超過1.4 億，其中90%以上被診斷為2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。DM 已成為全球終末期腎臟疾病（end stage kidney disease，ESKD）的主要原因，約占50%［2］。根據2019 中國腎臟疾病數據網絡的報告顯示，在慢性腎臟疾病中，糖尿病腎病已躍居第1 位，約占27%［3］。

1966 年12 月17 日，由美國明尼蘇達大學的William Kelly 和Richard Lillehei 成功完成世界首例人類胰腺移植（pancreas transplants，PTX），將來自器官捐獻供者的腎臟和節段胰腺（結扎了胰管）同時移植給1 例28 歲的1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）伴尿毒癥的女性患者，術后患者停止使用胰島素［4］。至2020 年12 月31 日，國際胰 腺 移 植 登 記 處（International Pancreas Transplant Registry，IPTR）顯示全球超過63 000 例PTX，其中美國超過35000 例［5］。自首次移植以來，隨著手術技術和免疫抑制劑的進步，患者和移植物存活率取得了巨大進展。但較其他實體器官移植相比，PTX圍手術期的并發癥發生率相對較高，且這些并發癥的發生可導致移植物失功［5-6］，甚至危及患者生命。因此，到目前為止，PTX 仍然主要作為一種改善生活質量的手術。

隨著醫學科技的不斷進步和移植技術研究的不斷深入，PTX 適應證也在不斷變遷。供體由早期理想型供體逐漸擴大化，受者適應證也在不斷變化，早期僅限于胰島素依賴型糖尿病患者，現在一些慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等疾病也逐漸成為胰腺移植的適應證。本綜述旨在闡述PTX 適應證的歷史變遷，以利于供、受體選擇，優化臨床結局。

1 胰腺移植供體應用的趨勢

胰腺供體評估是決定患者預后的首要關鍵因素，嚴格選擇移植供體器官，避免移植器官相關因素對移植受者造成風險至關重要。美國和歐洲移植中心均提出理想胰腺供體概念［7-8］，其接受標準可總結為以下幾點：① 年齡為12 ～45 歲。② 體重至少為30 kg，體重指數（body mass index，BMI）低于25 kg/m2。③ 捐獻時心臟仍保持跳動，熱缺血時間小于12 h。④ 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）住院時間低于7 d。⑤ 無感染臨床體征。⑥ 病毒學檢測陰性。⑦ 無低血壓、心臟驟停、胰腺相關疾病。⑧ 腹部外傷導致器官損傷史。⑨ 無吸煙、喝酒不良嗜好。⑩ 血清淀粉酶升高水平低于正常值3 倍。?可控制的高血糖。?無腎臟功能性或解剖學病變等。

現實中很難有胰腺供體符合這一理想標準，從而造成了潛在器官資源浪費。在評估胰腺器官獲取風險和手術獲益后，臨床上往往采用擴大標準的供體胰腺。具體而言，在腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）的情況下，并不反對使用年齡＞40 歲［9-12］、兒童［13-15］或BMI ＞30 kg/m2［16-17］的供體。但是使用低體重（＜15 kg）的兒童供體可能會增加技術失敗的風險，而BMI ＜35 kg/m2時，供體對胰腺移植的影響基本消失。在心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）的情況下，使用年輕的受控DCD 供體并不被認為是胰腺移植的禁忌證，證據表明，當供體年齡＜40 歲時，無論供體是DCD 或DBD，臨床結局均顯示良好［18-20］。同時，這種擴大標準供體的使用也應考慮胰腺移植的類型，胰腎聯合移植（simulataneous pancreas and kidney，SPK）相對于單獨胰腺移植（panreas transplant alone，PTA）和腎移植后胰腺移植（panreas after kidney，PAK）而言，使用風險較高的供體更能獲得較高的臨床獲益［21］。

2 主要胰腺移植類型受者標準要素的變化

絕大部分胰腺移植以移植時受者有無合并腎功能衰竭分為SPK、PAK、PTA 3 種常見類型。目前不同移植中心的PTX 適應證可能不同，但都遵循了經臨床經驗修改的某些指標［22-23］。入選標準主要關注糖尿病類型、BMI、胰島素應用、空腹C 肽水平等，但如果以其中任何一條獨立標準作為篩選受者的指標都可能過于苛刻，可能限制部分患者接受PTX［24］。本綜述旨在闡述PTX 適應證的歷史變遷，以利于受體選擇，優化臨床結局。

2.1 糖尿病類型的變化：目前已經證實，PTX 是唯一能使T1DM 患者長期穩定維持正常血糖的治療方法，成功的PTX 不僅能提高該型患者的生活質量，延長患者生存期，而且可以延緩甚至逆轉部分糖尿病并發癥［25］。但對于T2DM 而言，PTX 的爭論一直在持續。T2DM 一度被認為是PTX 的禁忌，原因在于T2DM 的發病機制可能是自身存在β 細胞功能受損的基礎上合并胰島素抵抗，因此，通過PTX引入全新的β 細胞體系不能夠給患者帶來較好的治療效果［23，26］。隨著T2DM 發病機制研究的不斷深入，研究發現，隨著病程進展，T2DM 也會出現β 細胞功能缺和β 細胞數量減少［22，27-30］，而PTX通過恢復β 細胞群數量成為了治療T2DM 的一個新方向。

20 世紀90 年代開始對部分T2DM 患者施行PTX，在IPTR 的年度報告中開始出現關于T2DM患者SPK 結局的數據。在這些報告中，患有T2DM的SPK 接受者的年比例2002 年之前為2%，2002 —2006 年為8%，隨后2007 — 2011 年保持穩定在7%，2011 — 2016 年度增加至13%，2016 — 2020 年度增加 至18.4%［5，31-33］。T2DM 患 者 中 施 行SPK 占 絕大部分，PAK 中指定為T2DM 的患者比例為3%，PTA 類別中為1%。但是，在所有PTX 類別中，與T1DM 相比，T2DM 患者的共同特征包括年齡較大（DM 發作時和PTX 時）、BMI 較高、男性以及DM病程較短。根據IPTR 數據，無論DM 分類如何，SPK 患者的生存結局相似。最近的一項薈萃分析發 現［23］，2000 年1 月 至2021 年1 月 間，共22 項研究報道T2DM 患者施行PTX，其中5 項研究比較了T2DM 患者施行SPK 與T2DM 患者單獨腎移植的臨床結局，所有研究均普遍表明T2DM 患者施行SPK 的結局優于T2DM 患者單獨腎移植。2019 年，研究人員使用美國器官獲取和移植網絡（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數據庫發現，相對于死亡供體的腎移植和活體供體的腎移植，SPK 受體具有患者和移植物生存優勢。17 項研究比較了T2DM 受體與T1DM 受體的臨床結局，基于總胰腺移植物存活率、死亡刪失的胰腺移植物存活率或校正合并癥后，T1DM 和T2DM 受體之間的結局相似。9 項研究明確評價，基于原始總生存期或調整混雜因素后，T1DM 和T2DM 接受者在患者生存期方面無統計學差異，其中有一項研究甚至發現C 肽陽性受體比C 肽陰性受體有更好的胰腺移植物存活率的趨勢。

2021 年發表的關于PTX 的第一個指南里，對T2DM 患者進行PTX 進行了總結性描述：在T2DM受者中，盡管SPK 比透析和死亡捐獻供者腎移植有優勢，但與活體供者腎移植相比的生存優勢尚不清楚。PAK 對T2DM 受者的生活質量和移植腎功能改善缺乏相關的證據。與等待移植的受者相比， PTA不會增加受者的遠期死亡風險。在低血糖伴意識障礙和/或糖尿病其他輕、中度慢性并發癥的受者中實施PTA 是完全合理的［25，34］。

2.2 空腹C 肽水平對于PTX 的影響：關于應用C 肽水平來區分T1DM 和T2DM 存在一定的問題。因為腎臟是胰島素和C 肽排泄的主要部位，在慢性腎功能不全或者尿毒癥患者中，C 肽水平假性升高，不能真實反映胰腺β 細胞功能。而且，C 肽水平會根據患者血糖水平而變化，C 肽水平與使用胰島素總量也沒有相關性。多項研究［35-37］對C 肽＞0.8 ng/ml 的胰島素依賴型T2DM 患者進行SPK 移植，并將其與接受SPK 治療的T1DM（定義為C 肽不可檢出）患者進行比較，結果顯示兩者受體隊列之間的移植胰腺存活率無差異。Stratta 等［38］質疑應用C 肽水平作為入選PTX 等待者的標準，他們發現C肽＞2.0 ng/ml 和C 肽＜2.0 ng/ml 的兩組患者移植胰腺和移植腎存活沒有差別。因為影響空腹C 肽的因素較多，對于糖尿病合并終末期腎病的患者，C 肽不能很好地反映胰島素抵抗的程度，所以C 肽水平可能不是一個嚴格的PTX 受者選擇標準。

2.3 受者年齡對PTX 的影響：由于SPK 手術復雜，術后外科并發癥較高，并且長期糖尿病患者心血管并發癥高，因此高齡糖尿病患者行SPK 存在爭議。不同移植中心、不同時期掌握的年齡上限不同，并且隨著外科技術的成熟，人們不斷的挑戰年齡上限。1998 年，Freise 等［39］報道49 歲以上SPK 患者1 年移植物存活率低，且患者1 年病死率高于年輕組（30% 比 5.3% ）。2011 年，Schenker 等［40］報道了69例50歲以上的PTX患者與50歲以下患者相比，再手術率、移植胰腺栓塞、1 年內排斥反應、移植物和患者生存率沒有差別。2014 年，Siskind 等［41］分析了美國器官共享聯合網絡（The United Network for Organ Sharing， UNOS）的 20 000 例PTX 患 者 資料，發現隨著年齡增加，患者和移植物存活率下降。2017 年另一項重要研究［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰腎聯合腺移植的T2DM患者數據，最大年齡為69 歲的患者成功進行了SPK，移植物存活13 年，最后帶功能死亡。近期Mittal 等［43］分析了444 例23 ～ 54 歲和83 例55 ～67 歲SPK 患者資料，兩組移植腎、移植胰腺存活率沒有統計學差異，單因素分析表明患者病死率與受者年齡相關（HR ＝1.63，每10 歲），但多因素Cox 回歸分析發現，受者死亡的危險因素為心肌梗死（HR ＝7.25， P ＝0.006）、移植胰腺失功（HR ＝1.91， P ＝0.003）、移植腎失功（HR ＝3.55， P ＜0.001）。最新美國OPTN/SRTR 數據顯示［44］，2020 年等待PTX列表中老年患者（＞55 歲）占到10.1%。這些臨床研究的結果表明年齡不應該成為PTX 的限制。

2.4 BMI 對PTX 的 影 響：最 開 始UNOS 推 薦BMI ＞28 kg/m2作為PTX 的上限［45］。Gruessner 等［42］分析了IPTR/UNOS 1995 — 2015 年1322 例行胰腎聯合胰腺移植的T2DM 患者數據，這項研究中31%的患者BMI ＞28 kg/m2，他們的臨床結局和BMI ＜28 kg/m2組沒有差別，其中兩個BMI 為45 kg/m2的患者進行了成功的PTX，隨訪6 年移植胰腺功能良好。Al-Qaoud 等［46］研究發現，肥胖的T2DM 患者（BMI ＞30 kg/m2）行SPK 比單純尸體腎移植有更好的1、5 年患者生存率。所以近年來，移植界對BMI上限越來越寬松，最新OPTN/SRTR 年報中2020 年等待PTX 的肥胖患者（BMI ＞30 kg/m2）比例增加至22.1%［44］。

正因為目前BMI 的設定可能限制了部分肥胖患者接受使他們獲益的PTX，所以UNOS 先于2015 年7 月15 日將受者BMI 上限擴增至32 kg/m2［47］，并最終于2019 年7 月11 日正式取消了PTX 受者BMI應≤30 kg/m2的限制［48］。

但是影響移植胰腺存活的多因素分析發現，肥胖是影響SPK 的危險因素。一項回顧性研究分析了5725 例SPK 患者數據［49］，根據受者BMI 分為3 組：正常組 （BMI ＝18.5 ～24.9 kg/m2）、 超重組（BMI ＝25 ～29.9 kg/m2）和肥胖組（BMI ＝30 ～40 kg/m2）。與正常組相比，肥胖組的移植后并發癥高于BMI 正常組（35.7%比28.6%），增加了移植物的丟失風險。但作者并不反對肥胖患者行PTX，而是提醒醫生對于肥胖患者更應關注圍手術期風險管理，因此建議各中心根據患者的具體情況決定BMI 的上限。

2.5 術前胰島素用量與預后：PTX 受者存在胰島素依賴，并且日需要量限制在＜1 U/kg 以下曾被作為適應證的限制條件［22-23］，特別是在T2DM 患者中，究其原因就是認為術前胰島素的用量反映了患者胰島素抵抗的狀況，而胰島素抵抗的程度被認為與移植胰腺的預后密切相關，胰島素抵抗程度越嚴重預后越差［50］。但一項威斯康星大學單中心研究［51］，回顧性分析了SPK 患者移植前BMI 和胰島素用量與移植后糖尿病和胰腺失功的相關性，這項研究納入威斯康星2006 — 2017 年284 例T1DM 和39 例T2DM 行SPK 的患者，T2DM 患者術前BMI 高于T1DM 患者（27.0 kg/m2比25.6 kg/m2，P ＝0.02），36%的T2DM 患者BMI 超過28 kg/m2，而T1DM 患者中BMI 超過28 kg/m2比例為24%，兩組的胰島素用量沒有統計學差異（42.4 U/d 比39.3 U/d，P ＝0.44），兩組患者移植后糖尿病和移植胰腺失功發生率沒有統計學差異（PTDM：P ＝0.56；移植物失功，P ＝0.46）。術前胰島素用量大于0.5 U / （kg·d）與小于0.5 U/ （kg·d）的患者移植術后新發糖尿病發生率沒有差別，但是T1DM 患者中胰島素用量大于75 U /d 的患者移植術后新發糖尿病風險高，但這種現象在T2DM 中沒有觀察到。T2DM 的BMI 大于28 kg/m2認為是移植術后新發糖尿的預測因素，在T1DM 中不是，但該研究為單中心、小樣本，并且T2DM 患者數量較少，存在一些局限性。

胰腺移植是目前治療糖尿病公認效果最確切的方法［52］。隨著免疫抑制劑和外科技術的發展，以及對供、受者因素對移植結局的深入理解，既往絕對禁忌證已成為PTX 的相對禁忌證，相對禁忌證已成為PTX 的風險因素，這使得越來越多的患者可以從胰腺移植中獲益，但是我們仍然要明白胰腺移植并非適用于所有胰腺疾病患者。由于手術風險、供體資源有限以及術后免疫抑制治療的不良反應等問題，胰腺移植仍然是一種高風險的手術治療方法，因此，移植醫生對于胰腺移植適應證的選擇仍需謹慎。醫生對于受者的選擇也應該從追求標準化轉移到個性化評估，移植前由多學科團隊從是否存在血糖控制失常、進展性糖尿病并發癥、腎病程度（決定移植類型）、心血管風險以及總體手術承受能力等方面進行全面的醫學評估，幫助選擇患者以及指導患者做出適宜的醫療選擇。