加味小薊飲子聯合透明質酸鈉治療宮頸癌放療后急性放射性膀胱炎療效觀察

張偉平，陳慧軍，黃章鋮，許慶輝，鄭偉杰，余 梓，翁劍飛

（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003）

放射性膀胱炎是常見的宮頸癌放療后并發癥，以尿頻、尿急、尿痛及頑固性血尿為主要臨床表現。放療開始3個月內發生的急性放射性膀胱損傷稱為急性放射性膀胱炎（acute radiation cystitis，ARC），多見于照射中或照射后4～6 周內，發生率約40%［1］。現代醫學治療ARC 主要以抗炎、止血、抗膽堿能藥物內服及膀胱藥物灌注等對癥支持手段為主，但難以取得較滿意的療效［2-3］。尋找一種具有良好療效的治療手段成為一個重要的研究著眼點。

現代醫家根據其致病因素特點和臨床表現將ARC 歸屬淋證中“血淋”范疇［4-5］。小薊飲子出自南宋名醫嚴用和的《濟生方》，為治療血淋代表方。此前課題組采用小薊飲子內服聯合透明質酸鈉膀胱灌注治療對宮頸癌放療后ARC 患者進行治療取得一定療效［6］，但后續長期臨床運用中發現仍存在治療后復發的問題。

課題組通過深入了解ARC 病因病機，在原方小薊飲子的基礎上進行加減，擬加味小薊飲子治療本病。本研究通過納入宮頸癌放療后ARC 患者60 例，比較加味小薊飲子內服聯合透明質酸鈉膀胱灌注和單純使用透明質酸鈉膀胱灌注對宮頸癌放療后ARC 患者相關指標改善程度，探討加味小薊飲子治療宮頸癌放療后ARC 的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1診斷和分級標準

1.1.1西醫診斷標準 根據《中華人民共和國國家職業衛生標準》［7］中的ARC 診斷標準擬定。① 劑量閾值：分次照射膀胱累積劑量＞30 Gy；一次照射和等效一次照射膀胱劑量＞12 Gy。② 臨床表現：照射中或照射后4～6 周，出血與感染性膀胱炎癥狀相似的臨床表現，如尿頻、尿急、尿痛，有時出現血尿。尿常規檢查紅細胞數增多，白細胞也可能增加，蛋白（+），無脫落癌細胞。③ 膀胱鏡檢查：黏膜充血、水腫及毛細血管擴張。

1.1.2分級標準 根據美國腫瘤放射治療協作組織/歐洲癌癥研究與治療組織（RTOG/EPRTC）急性放射損傷分級標準［8］。① 1 級：排尿或夜尿頻率為治療前2倍以上，排尿困難，尿急；② 2 級：排尿或夜尿每小時少于1次，排尿困難，尿急，膀胱痙攣；③ 3 級：尿頻伴尿急和夜尿，每小時1次或更頻繁、排尿困難，盆腔痛，膀胱痙攣，肉眼血尿伴或不伴血塊；④ 4 級：需輸血的血尿或膀胱梗阻，非繼發于尿道血塊、潰瘍或壞死。

1.2中醫診斷標準 參照“十四五”教材《中醫內科學》［9］血淋臨床表現進行制定：小便熱澀刺痛，尿色深紅，或夾有血塊，疼痛滿急加劇，心煩，舌尖紅，苔黃，脈滑數。

1.3納入標準 ① 入組前已有病理學明確證實為宮頸癌，預計生存期≥6 個月；② 放療前尿常規正常，無尿血表現；③ 年齡26～70 歲；④ 依從性良好，同意并簽署知情同意書。

1.4排除標準 ① 繼發惡性腫瘤所致膀胱出血；② 凝血功能障礙或存在嚴重肝腎功能損傷；③ ARC分級標準為4 級；④ 對此研究藥物過敏。

1.5脫落標準 ① 失訪或試驗過程中受試者自愿要求退出；② 因病情進展需接受經尿道電凝止血術、介入栓塞術、高壓氧治療或需輸血；③ 未按規定流程治療致無法判斷療效。

1.6一般資料 按照納入和排除標準篩選2020 年9 月—2023 年9 月于福建中醫藥大學附屬第二人民醫院收治的宮頸癌放療后ARC 患者60 例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組采用加味小薊飲子內服聯合透明質酸鈉膀胱灌注治療，對照組采用單純透明質酸鈉膀胱灌注治療。試驗已通過福建中醫藥大學附屬第二人民醫院倫理委員會審批（審批號：SPHFJP-K2019042-02）。研究進行過程中對照組3 例患者失訪，1 例因病情加重接受經尿道電凝止血術處理，觀察組2 例患者失訪，均作為脫落病例剔除統計范疇，最終納入ARC患者包含對照組26 例、觀察組28 例。2 組在年齡、腫瘤分期、腫瘤病理分型、病情分級方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2 組一般資料比較

2 治療方法

2.1對照組 采用透明質酸鈉膀胱灌注，具體操作如下：膀胱排盡尿液后，經一次性導尿管注入透明質酸鈉凝膠（欣可聆，杭州協合醫療用品有限公司，國械注準20173644735）20 mL＋生理鹽水20 mL＋鹽酸利多卡因注射液（浦月，上海浦津林州制藥有限公司，H41022244）20 mL，保留灌注30 min，期間改變體位，使膀胱壁盡量接觸藥液浸潤，每周1 次，連續3 周。

2.2觀察組 在透明質酸鈉膀胱灌注基礎上每日早晚各口服加味小薊飲子200 mL。透明質酸鈉膀胱灌注同對照組。湯劑統一由福建中醫藥大學附屬第二人民醫院煎藥房代煎，每劑煎2 袋，每袋200 mL。內服藥物組成如下：小薊10 g，丹皮9 g，赤芍12 g，竹葉10 g，通草6 g，當歸9 g，生地黃12 g，黃芪20 g，人參6 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，甘草6 g。10 d 為1 個療程，共口服2 個療程，療程間間隔1 d。2 組中如出現感染水平突然加重，對癥給予左氧氟沙星靜滴抗炎治療，療程不超過5 d。

2.3療效判定標準

2.3.1臨床療效 2 組治療前后均行膀胱鏡檢查及尿常規檢驗以判斷療效。膀胱鏡檢查為采用膀胱鏡自內部觀察膀胱黏膜治療前后改變，直觀判斷患者膀胱黏膜充血改善程度。① 治愈：尿色清亮，無肉眼血尿，尿常規紅細胞-～+，膀胱鏡下膀胱黏膜基本完整，無出血點、潰瘍壞死面。② 緩解：治療后血尿程度較治療前減輕，尿常規紅細胞減少+～++，膀胱鏡下膀胱黏膜充血點減少及潰瘍縮小。③ 無效：治療后血尿程度無變化，尿常規紅細胞無減少，膀胱鏡下膀胱黏膜充血、出血點及潰瘍無明顯變化。

總有效率/%＝（治愈＋緩解）/總例數×100%

2.3.2中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［10］，選取主癥尿頻急、尿道灼痛、尿血，次癥心煩、舌尖紅、苔黃、脈滑數。根據癥狀輕重，主癥按無、輕、中、重，分別計0、2、4、6 分，次癥分別計0、1、2、3 分，計算證候積分。

2.4檢測指標

2.4.1尿紅細胞數量檢測 治療前后行尿常規比較2 組紅細胞數量變化情況，對2 組尿血改善程度進行評價。顯微鏡1 個高倍視野內，每10 個計為+，20 個計為++，30 個及以上計為+++。

2.4.2膀胱區疼痛和功能評價 ① 疼痛情況評估：采用疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）［11］評價患者膀胱區疼痛情況，治療前后要求患者在刻有0～10 數字的游標卡尺上標注自己的疼痛程度，由0～10 代表完全無痛到劇痛。② 膀胱功能評價：采用膀胱過度活動癥患者自我評價量表（over active bladder symptom score，OABSS）［12］評價膀胱功能情況，該問卷包含膀胱過度活動癥4 個相關癥狀。白天排尿次數（每日≤7 次、8～15 次、＞15 次，分別計0、1、2 分）、夜間排尿次數（每日0 次、1次、2 次、≥3 次，分別計0、1、2、3 分）、尿急（近期平均每周0 次、＜1 次、≥1 次、每日1 次、每日2～4 次、每日≥5 次，分別計0、1、2、3、4、5 分）、急迫性尿失禁（賦分同尿急），根據發生頻次進行賦分。

2.4.3安全性指標 治療前后通過檢測肝腎功能以評價藥物的安全性。

2.5統計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；計量資料不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗。計數資料用［例（%）］表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

3 結 果

3.12 組臨床療效比較 見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］

3.22 組治療前后尿常規紅細胞數量比較 治療前2 組尿常規紅細胞數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2 組尿常規紅細胞數量與治療前相比均降低，差異具有統計學意義（對照組Z＝-2.970，P＜0.05；觀察組Z＝-4.635，P＜0.05）；且觀察組治療后的尿常規紅細胞數量低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后尿常規紅細胞數量比較 個

3.32 組治療前后膀胱鏡檢查結果比較 膀胱鏡檢查顯示，2 組治療前患者膀胱黏膜存在彌漫性充血水腫，伴血管擴張、迂曲，鏡下散在出血點。選取2 組治愈患者進行鏡下觀察，膀胱鏡下顯示治療后2 組充血明顯減輕，對照組膀胱黏膜較治療前明顯改善，觀察組膀胱黏膜光滑完整。見圖1。

圖1 2 組患者膀胱鏡結果圖

3.42 組治療前后中醫證候積分比較 見表4。

表4 2 組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

?

3.52 組治療前后膀胱區疼痛VAS 評分比較 見表5。

表5 2 組治療前后膀胱區疼痛VAS 評分比較（±s） 分

表5 2 組治療前后膀胱區疼痛VAS 評分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

?

3.62 組治療前后OABSS 評分比較 見表6。

表6 2 組治療前后OABSS 評分比較［M（P25，P75）］ 分

3.7安全性評價 2 組治療前肝腎功能處于正常水平，2 組治療前后組內肝腎功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組治療前后肝腎功能比較（±s）

表7 2 組治療前后肝腎功能比較（±s）

?

4 討 論

ARC 屬中醫學“血淋”范疇，射線為外來熱毒之邪，熱傷血脈致尿血，離經之血而成瘀，熱瘀互結，阻于膀胱，膀胱氣化不利，濕邪內生，濕熱瘀滯于下焦而發本病［13］。課題組前期運用小薊飲子治療ARC 取得較好效果［6］，但臨床仍偶見復發。經文獻梳理［4］，依據吳又可“主客交”理論、吳以嶺院士“絡病”學說及梅國強國醫大師“寧絡”等指導思想［14-16］，認為該病屬絡病范疇，射線火毒直傷絡脈致熱毒瘀滯，同時火毒耗傷津氣，絡脈空虛所致［17］。絡脈可分為氣絡和血絡，前者有固衛之用，助機體防內外邪氣侵襲，后者主管體內血液正常循環輸布，有濡養之能。布于膀胱表里及周圍之絡脈稱“脬絡”。外來火毒之邪侵襲膀胱致脬絡受損，氣絡傷則膀胱氣化功能失司，水道失調，出現尿頻、尿急、尿失禁等癥；血絡傷，脈管破損而迫血妄行，離經之血瘀阻而尿血、尿痛。氣絡受損，固攝、防御之能減弱，衛外無力，尿濁入侵，侵蝕脈管，加重血絡損傷；血絡受損后氣絡失濡養，反向削弱氣絡功能，二者互為因果。因此“熱灼絡傷，氣血失和”為ARC主要病機，其證屬瘀熱內阻，絡脈空虛，治療本病宜清熱涼血，解毒化瘀，益氣寧絡。加味小薊飲子由小薊飲子減去滑石、蒲黃、藕節、山梔子，加牡丹皮、赤芍、黃芪、人參、龍骨、牡蠣而成。小薊具涼血止血、化瘀解毒之功，是本方君藥。熱毒傷絡而出血屬“血分”證，遵葉氏“到血直須涼血散血”之說，以丹皮、赤芍助小薊清絡中熱毒，起涼血散瘀之功；當歸引血歸經，養血化瘀；生地黃甘潤養陰；竹葉、通草清熱通淋，且能導熱下行；黃芪益氣護絡，人參補氣榮絡，此二者養氣絡以守正；另遵張氏“補絡補管湯”重用龍骨、牡蠣修補脈絡之義，起收斂固絡之效［18］，有助于根源上恢復血絡功能的平衡與穩定，使脈中血循復常，免其離經之弊。本方治療ARC，標本兼治、氣血絡同調、補而不滯、止血不留瘀，彰顯中醫治療ARC 的獨特理念和方法。

ARC 引起的頑固性血尿主要是由于射線損傷膀胱尿路上皮和微血管所致。膀胱上皮屏障受損后，尿液滲入膀胱壁誘發炎癥反應，造成膀胱黏膜下微血管受損［2］。本研究結果顯示，加味小薊飲子內服聯合透明質酸鈉膀胱灌注治療ARC 療效優于單純使用透明質酸鈉膀胱灌注。觀察組治療后尿常規紅細胞數量、中醫證候積分、急迫性尿失禁、疼痛感程度較對照組均明顯降低，說明加味小薊飲子可能通過修復膀胱尿路上皮屏障，緩解排尿刺激和排尿疼痛感，并在此基礎上能明顯改善因ARC 血管受損所致的血尿癥狀。觀察組中患者治愈后膀胱鏡下觀察發現膀胱黏膜光滑完整，未見充血點，說明加味小薊飲子在ARC 膀胱黏膜屏障及微血管修復方面具有良好的效果。目前現代醫學手段難以完全恢復射線破壞后的膀胱尿路上皮屏障完整性，仍有40%患者復發血尿［19-20］。而加味小薊飲子在此方面存在一定優勢，符合中醫“治病求本”理念。且觀察組未見明顯肝腎功能受損，說明加味小薊飲子不會對患者造成明顯的藥毒性損害。

綜上所述，基于絡病理論治療ARC 采用加味小薊飲子可顯著改善患者臨床癥狀、提升生活質量，可能是通過修復尿路上皮及膀胱黏膜下血管損傷實現臨床療效，但其具體機制有待進一步研究。