新疆北疆地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候分布規(guī)律及不同證型IL-1β、BMP6 的差異性分析

歐陽文柏，張道雨，薛萌萌，劉永豐，唐 琪，劉 新

（新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830017）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）為自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為肢體小關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、腫脹。往往造成患者行動受限、關(guān)節(jié)畸形甚至殘廢、并增加患者因心血管疾病死亡的風(fēng)險［1］，目前臨床上藥物治療RA 主要采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物（Dmards）、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物，通過免疫抑制來達(dá)到治療RA 的效果，然而這些藥物均存在不良反應(yīng)，會抑制正常的免疫功能，并且引起肝腎損害、骨質(zhì)疏松、胃腸道反應(yīng)、皮膚病等不良反應(yīng)［2-4］，中醫(yī)治療RA 有著悠久的歷史，對RA 的發(fā)病和治療都有著獨(dú)到的見解。新疆位于我國西北部，《素問·異法方宜論》指出“西方者……其民陵居而多風(fēng)……其民不衣而褐薦，其民華食而脂肥，故邪不能傷其形體，其病生于內(nèi)；北方者……風(fēng)寒冰洌［5］”。《素問》所論述的觀點(diǎn)基本符合新疆的氣候地域特點(diǎn)、飲食、生活習(xí)慣。新疆北疆地區(qū)因其獨(dú)特的地理位置、自然條件、生活、飲食習(xí)慣等，RA 患病率較其它地區(qū)高，并且在中醫(yī)證型分布上有著獨(dú)特之處，本研究對新疆北疆地區(qū)RA 病人中醫(yī)證候以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查，以總結(jié)該地區(qū)RA 發(fā)病特點(diǎn)，提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究，2021 年7 月～2022 年12月期間，選取位于新疆北疆地區(qū)人口構(gòu)成穩(wěn)定、RA患者群體較多及醫(yī)療資源相對豐富的烏魯木齊市、阿勒泰地區(qū)、塔城地區(qū)作為代表，以阿勒泰地區(qū)哈薩克醫(yī)醫(yī)院、阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、塔城地區(qū)托里縣哈薩克醫(yī)醫(yī)院、塔城地區(qū)托里縣人民醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科的門診/病房就醫(yī)的RA 患者為研究對象，共217 例。本次研究已通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（20180223-139）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用ACR/EULAR 2010 年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。具體評分細(xì)則為：受累關(guān)節(jié)數(shù)為1～10 個中大關(guān)節(jié)為1 分，1～3 個小關(guān)節(jié)為2 分，4～10 個小關(guān)節(jié)為3 分，大于10 個且至少1 個為小關(guān)節(jié)為5 分；類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）或 抗 環(huán) 瓜 氨 酸 多 肽 抗 體（Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）至少l 項(xiàng)為低滴度陽性為2分，RF 或CCP 至少1 項(xiàng)為高滴度陽性為3 分；滑膜炎持續(xù)時間大于等于6 周為1 分；C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）或紅細(xì)胞沉降率出現(xiàn)異常增高為1 分。以上各項(xiàng)累計評分 6 分及以上可以診斷為RA。

DAS28 評分計算：以壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)與CRP 進(jìn)行計算。計算公式：［0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28× 關(guān) 節(jié) 腫 脹 數(shù)+0.7×Ln（CRP）］×1.08+0.16。

1.2.2 中醫(yī)證型診斷 參考《中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司2010 年22 個專業(yè)95 個病種中醫(yī)診療方案》中的尫痹（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）中醫(yī)診療方案，設(shè)立風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎不足證共6 種證型。按照中醫(yī)證候調(diào)查表設(shè)計調(diào)查問卷，對其中醫(yī)證型進(jìn)行分類。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別不限，在新疆北疆地區(qū)居住生活超過5 年以上，經(jīng)過知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不屬于在新疆北疆地區(qū)居住生活超過5 年的患者，長期在該地區(qū)以外居住的患者，合并心臟、肝臟、腎臟等疾病以及精神病患者，患有除RA 外其他炎癥的嚴(yán)重感染者及哺乳、妊娠期婦女。

1.3 指標(biāo)檢測方法

清晨空腹抽取靜脈外周血以制備血清，室溫環(huán)境靜置血液15 min 之后放置入離心機(jī)（購自湖南邁克爾實(shí)驗(yàn)儀器有限公司，型號VL-6B）內(nèi)，設(shè)置速率為3 000 r/min 進(jìn)行20 min 的離心，吸取上清液存入EP 管內(nèi)，于-80 ℃冰箱（海爾DW-86L728J）保存。檢測時取出血清樣品，于室溫下解凍后進(jìn)行相關(guān)檢測。血清中CRP、RF 由患者所在醫(yī)院檢驗(yàn)科提供的檢驗(yàn)報告為準(zhǔn)，白細(xì)胞介素6（Interleukin-6、IL-6）、白細(xì)胞介素1β（Interleukin- 1β、IL-1β）、CCP、骨生 長 因 子6（bone morphogenetic proteins 6，BMP6）采用ELISA 法進(jìn)行檢測，所有ELISA 試劑盒均統(tǒng)購于江蘇晶美生物科技有限公司，批號202205。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS26 軟件輸入數(shù)據(jù)和進(jìn)行分析，用方差分析對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較，以（±s）來描述其數(shù)據(jù)分布，非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)以M［P25，P75］來 描 述 其 數(shù) 據(jù) 分 布，通 過Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)方法對不同中醫(yī)證性之間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、評分等進(jìn)行對比，并通過Bonferroni 法修正P值，多組間比較使用Kruskal-Wallis 多重比較，不同中醫(yī)證型間的癥狀、舌苔脈象的比較采用卡方檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)表內(nèi)的組間檢驗(yàn)使用z檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 RA 患者的基本資料

RA 患者共217 例，其中阿勒泰地區(qū)86 例，塔城地區(qū)79 例，烏魯木齊市52 例，男性33 例，女性184例，男女比例為1∶5.92，病程為（8.6±8.2）年，患者的年齡為13～80 歲，平均年齡分布為（51.7±15.8）歲，其中49 歲以上的女性108 例，40 歲以上的男性31 例。

2.2 RA 患者的中醫(yī)證型分布規(guī)律

各中醫(yī)證型之間患者性別、年齡分布無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），各中醫(yī)證型構(gòu)成比為寒濕痹阻證＞肝腎不足證＞痰瘀痹阻證＞濕熱痹阻證＞風(fēng)濕痹阻癥＞氣血兩虛證。各中醫(yī)證型患者的病程分布存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），總體上病程≥5 年患者數(shù)量多于病程＜5 年患者數(shù)量，在病程＜5 年的RA患者中，各中醫(yī)證型例數(shù)從高到低為寒濕痹阻證＞肝腎不足證＞風(fēng)濕痹阻癥＞痰瘀痹阻證。在病程≥5 年的RA 患者中各中醫(yī)證型例數(shù)從高到低為寒濕痹阻證＞痰瘀痹阻證＞肝腎不足證＞濕熱痹阻證＞風(fēng)濕痹阻證＞氣血兩虛證。其中病程大于等于5 年痰瘀痹阻證患者比例多于病程小于5 年的該證型患者比例。見表1。

表1 各中醫(yī)證型RA 患者的性別、年齡分布表Tab 1 Gender and age distribution of RA patients with different TCM syndromes

2.3 不同中醫(yī)證型RA 患者主要癥狀分布情況

對217 例患者出現(xiàn)頻數(shù)較高癥狀進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)晨僵、關(guān)節(jié)痛有定處、關(guān)節(jié)疼痛喜按、遇寒痛增、關(guān)節(jié)屈伸不利、腰膝酸軟、睡眠障礙、疼痛日輕夜重、陰雨天疼痛加重、肢體沉重、神疲乏力等癥狀較為常見，舌苔脈象以舌質(zhì)淡、舌苔白、舌苔膩、脈沉較為常見。其中，不同中醫(yī)證型RA 患者之間的關(guān)節(jié)痛有定處、腰膝酸軟、肢體沉重、關(guān)節(jié)晨僵、舌苔膩、遇寒痛增、關(guān)節(jié)屈伸不利等癥狀分布存在差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同中醫(yī)證型RA 患者之間的神疲乏力、睡眠障礙、舌質(zhì)淡、舌苔白、脈沉等癥狀分布差異不具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。風(fēng)濕痹阻證出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛有定處的比例低于其他中醫(yī)證型，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。濕熱痹阻證出現(xiàn)遇寒痛增比例低于風(fēng)濕痹阻癥、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證。寒濕痹阻證出現(xiàn)遇寒痛增比例高于氣血兩虛證、肝腎不足證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肝腎不足證出現(xiàn)腰膝酸軟的比例高于其他中醫(yī)證型，同時氣血兩虛證出現(xiàn)腰膝酸軟比例低于濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。痰瘀痹阻證出現(xiàn)舌苔膩的比例高于其他中醫(yī)證型，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2～4。

表2 各中醫(yī)證型RA 患者的主要癥狀分布表Tab 2 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表3 各中醫(yī)證型RA 患者的主要癥狀分布表Tab 3 The main symptom distribution of RA patients with different TCM syndromes

表4 各中醫(yī)證型RA 患者的舌脈分布表Tab 4 Tongue and pulse distribution in patients with RA syndrome type of TCM

2.4 RA 患者檢驗(yàn)指標(biāo)與中醫(yī)證型的關(guān)系

不同中醫(yī)證型患者的CRP、BMP6、DAS28 疾病活動度，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同中醫(yī)證型患者的IL-6、IL-1β、CCP、RF 水平差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。風(fēng)濕痹阻證的CRP 水平高于肝腎不足證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），寒濕痹阻證的DAS28 水平高于肝腎不足證，濕熱痹阻證的BMP6 水平高于風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），痰瘀痹阻證BMP6水平高于風(fēng)濕痹阻證，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5、6。

表5 各中醫(yī)證型RA 患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［M（P25，P75）]Tab 5 Laboratory indexes of patients with RA syndrome type of TCM syndromes［M（P25，P75）]

表6 各中醫(yī)證型RA 患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與疾病活動度［M（P25，P75）]Tab 6 Laboratory indexes and disease activity of patients with RA syndrome type of TCM［M（P25，P75）]

3 討論

RA 在傳統(tǒng)中醫(yī)的文獻(xiàn)中被稱為“厲節(jié)”“痹癥”“痛風(fēng)”等。傳統(tǒng)中醫(yī)對RA 有著其獨(dú)特的認(rèn)識，本文結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，從環(huán)境、飲食、生理等各方面因素對RA 進(jìn)行討論。

3.1 環(huán)境、飲食因素對證型分布的影響

本次調(diào)查中，外邪風(fēng)濕痹阻證病人比例較低，僅占9.21%，內(nèi)邪致病證型占90.79%，符合《素問》中所提出的西部地區(qū)“病生于內(nèi)”的觀點(diǎn)。新疆北疆地區(qū)氣候冬季寒冷，夏季炎熱，晝夜以及冬夏溫差大。新疆居民有食用牛羊肉等食物進(jìn)行滋補(bǔ)的習(xí)慣，稱其能肥腠理，增加機(jī)體對抗風(fēng)邪能力，降低“風(fēng)邪”對機(jī)體的影響，但嗜好肉類、燒烤、瓜果等辛辣滋膩之品的飲食習(xí)慣容易影響脾胃運(yùn)化，導(dǎo)致脾虛生濕，加之新疆溫差大、寒熱變化明顯，因此寒濕痹阻證、濕熱痹阻證較風(fēng)濕痹阻癥多發(fā)。

3.2 年齡、性別對RA 的影響

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，女性RA 患病人數(shù)高于男性，與其他研究結(jié)論一致［7，8］。《素問·上古天真論》提出“女子……，七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭。丈夫……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁［5］”。即女子49 歲以及男子40 歲時開始進(jìn)入“腎氣衰”的階段，在本次調(diào)查中，49 歲以上的女性108 例，40 歲以上的男性31例，總計139 例，占RA 患者構(gòu)成比的64.05%，處于《素問》中腎氣衰的年齡，腰膝酸軟在本次調(diào)查中出現(xiàn)頻數(shù)較高，共152 例（構(gòu)成比64.40%），提示隨著年齡增大腎氣衰竭，易出現(xiàn)腰膝酸軟等肝腎不足引發(fā)的癥狀。有報告指出，49 歲以上女性進(jìn)入更年期，其體內(nèi)孕激素、雌激素容易出現(xiàn)紊亂，引起免疫系統(tǒng)變化，增加RA 的風(fēng)險［8］。《金匱要略·中風(fēng)厲節(jié)病脈證并治第五》曰：“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝［9］”。即表示筋衰骨弱、肝腎不足、脈沉弱是痹癥的表現(xiàn)特點(diǎn)。現(xiàn)代研究結(jié)果 表 明，RA 患 者 多 伴 有 維 生 素D 缺 乏［10］、骨 質(zhì) 疏松［11，12］，并且存在韌帶活動受限的表現(xiàn)［13］，這與傳統(tǒng)中醫(yī)的觀點(diǎn)相互印證。

3.3 病程對證型的影響

在本次調(diào)查中，痰瘀痹阻證在病程5 年以上的RA 患者構(gòu)成比顯著高于這一證型在病程5 年以下的構(gòu)成比（P＜0.05），受痰瘀互結(jié)影響，隨著RA 疾病的病程延長，對滑膜、軟骨等組織的損害也愈發(fā)嚴(yán)重，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹甚至、畸形，造成關(guān)節(jié)活動障礙。痰瘀痹阻證大量病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)屈伸不利癥狀（94.74%），而其他證型很少出現(xiàn)，《素問·痹論篇》指出：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通［5］”。關(guān)節(jié)屈伸不利是久病經(jīng)絡(luò)不通的表現(xiàn)。《類證治裁·痹證》云：“痹久必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)［14］”。痰瘀既是臟腑失衡、外邪侵襲的病理產(chǎn)物，也是阻塞氣血運(yùn)行、經(jīng)絡(luò)不通的致病因素，痰瘀可隨著病程的發(fā)展而出現(xiàn)。彭江云［15］在云南地區(qū)進(jìn)行的相關(guān)調(diào)查也表明，RA 病程較長者多有痰瘀互結(jié)之證。

3.4 不同證型BMP6 間存在差異性表達(dá)

BMP6 能調(diào)控骨骼的生長分化，其異常表達(dá)會造成關(guān)節(jié)損傷、畸形［16］，有相關(guān)研究表明［17］，BMP6在RA 患者的滑膜細(xì)胞中存在高表達(dá)，并且可能協(xié)同性參與了炎癥反應(yīng)。滑膜的炎癥反應(yīng)會引起關(guān)節(jié)紅腫，久之則導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷加重、侵蝕軟骨、導(dǎo)致畸形。另外也有研究表明［18］，RA 患者的BMP6 異常表達(dá)與骨質(zhì)疏松癥存在相關(guān)性。本次調(diào)查中BMP6 水平在不同證型間存在差異（P＜0.05），且BMP6 在濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證中出現(xiàn)相對高水平表達(dá)，這可能與不同證型的癥狀表現(xiàn)不同有關(guān)。關(guān)節(jié)紅腫、畸形在RA 中醫(yī)分型中被認(rèn)為是濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證的表現(xiàn)特征。RA 患者受“濕熱”“痰瘀”的影響而出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫、畸形等骨關(guān)節(jié)的異常癥狀，RA 患者BMP6 出現(xiàn)較高表達(dá)則可能是關(guān)節(jié)紅腫、畸形等癥狀在實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)上的體現(xiàn)。

3.5 北疆地區(qū)RA 患者的主要中醫(yī)證候特點(diǎn)

本調(diào)查出現(xiàn)“ 遇寒痛增”的患者175 例，（80.65%），寒濕痹阻證為本調(diào)查中最多出現(xiàn)的證型，其DAS28 疾病活動度也較高。北疆地區(qū)冬季氣候寒冷，易于感受寒邪。此外，舌苔膩患者127 例（58.52%），肢體沉重患者137 例（63.13%），濕邪具有重濁、黏滯的特點(diǎn)，舌苔膩以及肢體沉重均為濕邪的表現(xiàn)特征，提示該地區(qū)RA 患者多為“寒”“濕”證型。《壽世保元·痛風(fēng)篇》提出：“論痛風(fēng)，腰背手足肢節(jié)疼痛，乃血虛氣弱，經(jīng)絡(luò)枯澀，寒滯而然也［19］”。《時方妙用》提出：“痛風(fēng)久不能愈，必大補(bǔ)氣血，以為勝邪之本［20］”，“氣血兩虛”是痹癥的相關(guān)病機(jī)。本次調(diào)查中，舌質(zhì)淡這一舌象出現(xiàn)較多（97 例，44.70%），提示多數(shù)患者都夾雜氣血兩虛。《靈樞·百病始生》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人［21］”。本次調(diào)查中“陰雨天疼痛加重”“舌質(zhì)淡”“關(guān)節(jié)疼痛喜按”“脈沉”“腰膝酸軟”“神疲乏力”等癥狀出現(xiàn)頻數(shù)較多，說明北疆地區(qū)RA 患者多夾雜“虛”，主要中醫(yī)證候特點(diǎn)為虛、寒、濕。

3.6 不足與展望

RA 是自身免疫性疾病，多數(shù)RA 患者多年遷延不愈，癥狀多而復(fù)雜，對主要癥狀分析發(fā)現(xiàn)，RA 的病機(jī)較為復(fù)雜，不同中醫(yī)證型患者可以同時見到多種中醫(yī)證候癥狀表現(xiàn)。本調(diào)查只對嚴(yán)重程度相對更高的主要癥狀進(jìn)行了中醫(yī)證型分型。本研究存在一些不足，由于調(diào)查地為醫(yī)院的門診及病房，調(diào)查對象多因?yàn)榘Y狀明顯前來就醫(yī)，多處于疾病活動度較高的時期，處于RA 疾病早期及緩解期患者相對較少。基于以上不足，今后研究將增加早期和緩解期的RA 患者，增大樣本量。

作者貢獻(xiàn)度說明：

歐陽文柏：設(shè)計研究方案，參與調(diào)查問卷的制作、發(fā)放、填寫、錄入數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，撰寫論文。張道雨：參與調(diào)查問卷的制作、發(fā)放、填寫、錄入數(shù)據(jù)。薛萌萌：參與調(diào)查問卷的制作、發(fā)放、填寫、錄入數(shù)據(jù)。劉永豐：參與調(diào)查問卷的制作、發(fā)放、填寫，錄入數(shù)據(jù)。唐琪：參與調(diào)查問卷的制作、發(fā)放、填寫、錄入數(shù)據(jù)。劉新：設(shè)計研究方案，提供行政、材料、技術(shù)支持，對論文進(jìn)行審閱及指導(dǎo)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。