妥拉美替尼膠囊獲國家藥品監督管理局附條件批準上市

賀飛，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院副主任藥師，腫瘤專業臨床藥師。2005年畢業于北京大學醫學部。

2024年3月15日，國家藥品監督管理局官網最新公示，通過優先審評審批程序附條件批準妥拉美替尼膠囊（Tunlametinib）上市。妥拉美替尼膠囊為我國1類創新藥，也是中國首個獲得批準的針對NRAS（Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog）突變晚期黑色素瘤患者群體的靶向治療藥，適用于PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。

今天，為了更好地了解這種新藥，我們先從黑色素瘤說起。

一、什么是黑色素瘤

喜劇電影《非誠勿擾2》讓很多人都知道了黑色素瘤；不過，黑色素瘤是一種惡性疾病，得了它可不是喜劇。

黑色素瘤指在遺傳和環境因素的雙重作用下，人體正常的黑色素細胞惡變為黑色素瘤細胞，進而發病。在人類胚胎時期，黑色素細胞主要分布于神經脊；人體發育后，其主要分布在皮膚基底層，分布的密度亦有所不同——膚色即是由皮膚中黑色素細胞的密度決定的。除皮膚以外，黑色素細胞還少量存在于內臟黏膜和神經系統。所以，黑色素瘤既可能發生在皮膚，也可能出現在內臟和神經系統。目前的研究顯示，長期紫外線照射是皮膚型黑色素瘤的主要病因；而其他類型（如肢端型和黏膜型）黑色素瘤的發病可能與皮膚和黏膜慢性損傷或經久不愈的炎癥刺激相關。

黑色素瘤的發生部位在不同人種中的差異十分明顯。比如，歐美患者黑色素瘤最常見于頭面部、軀干和可暴露于陽光的四肢皮膚（皮膚型），約占總發病的90%以上。我國患者黑色素瘤最常見于手掌、足底、手指或腳趾（肢端型），占總發病的比例超過40%；而20%～25%的黑色素瘤發生于肛管直腸、女性生殖道和口腔鼻腔（黏膜型）等。此外，還有眼脈絡膜黑色素瘤、神經系統原發黑色素瘤等罕見的黑色素瘤類型。

黑色素瘤的發病也有明顯的地域差異。最新數據顯示，澳洲年發病率最高，達36.6/10萬；歐美年發病率為15～20/10萬；相比較而言，我國年發病率僅為0.36/10萬（實際年新發病例的數量可能略高，約在5000～8000例）。

二、黑色素瘤的篩查與檢測

黑色素瘤的篩查主要指針對高危人群的篩查，有助于黑色素瘤患者的早診早治。黑色素瘤的流行病學特點顯示，男性發病高于女性，老年人高于年輕人。個體方面，皮膚白皙（特別是對日光敏感容易被曬傷的人）、多發非典型痣或發育異常痣、存在色素代謝異常的紅色毛發，甚至不注重皮膚衛生等，均是黑色素瘤的高危因素。此外，伴有遺傳性罕見皮膚病、免疫力低下、長期使用激素等免疫抑制劑的人群，也是黑色素瘤的高危人群。根據我國黑色素瘤的病因，對于皮膚和黏膜的慢性感染、炎癥或經久不愈的潰瘍，如嚴重的真菌感染、甲溝炎、灰指甲、反復在同一處出現的口腔潰瘍、鼻黏膜破損等，我們都應該積極地進行治療。

針對黑色素瘤的治療，首先應強調檢測和評估。現在，隨著分子遺傳檢測技術的發展，關于黑色素瘤在臨床上增加了基因分子層面的檢測和評估。癌癥基因圖譜計劃（TCGA）總結了四種不同的黑色素瘤亞型：①BRAF突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的50%；②NRAS/KRAS/HRAS突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的25%；③NF1突變黑色素瘤，約占黑色素瘤的15%；④三重野生型黑色素瘤，約占黑色素瘤的10%。我國黑色素瘤人群與西方人群的基因突變譜有明顯的差異：研究顯示，BRAF突變率為23.7%，NRAS的突變率為10.4%，KIT的突變率為8%，TERT、PDGFRA突變率分別為5.9%和5.5%。其中，NRAS基因突變可能是局部晚期黑色素瘤的不良預后分子，可能與局部晚期黑色素瘤的低生存率相關，治療非常困難。

三、黑色素瘤的治療及常用藥物

對于早期黑色素瘤患者，最主要的治療方法是盡快手術切除—即便是局部復發的黑色素瘤，手術仍是主要的治療方法。一般認為，黑色素瘤對放療不敏感；不過，在某些情況下仍可以通過放療來獲得良好的預后，如對于不能耐受手術或手術切緣陽性但無法進行二次手術患者的根治性放療、淋巴結清掃術后的輔助放療，以及腦和骨轉移的姑息放療等。質子重離子治療是一種新興的放療手段，它可以將劑量集中于病變處，在提高治療效果的同時，減少對腫瘤周圍正常組織及器官的不良反應。

目前，藥物治療主要用于黑色素瘤的術后輔助治療和晚期姑息治療。常用的化療藥物有：達卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑和卡鉑等。生物治療藥主要是大劑量干擾素α2b、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等。其中，靶向藥物和免疫檢查點抑制劑顯著改善了非NRAS突變黑色素瘤患者的總體生存率。已在國內上市的靶向藥包括：BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）和達拉非尼（Dabrafenib）、MEK抑制劑曲美替尼（Mekinist）和KIT抑制劑伊馬替尼（Gleevec，適應證尚未獲批）等。部分腫瘤突變負荷高和微衛星不穩定的黑色素瘤患者是免疫檢查點抑制劑治療的優勢人群，常用藥物包括PD-1抑制劑如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、那武利尤單抗（Nivolumab，國內適應證尚未獲批），PD-L1抑制劑如阿替利珠單抗（Atezolizumab），以及CTLA-4抑制劑如伊匹木單抗（Ipilimumab）等。除此之外，雙免疫療法、雙特異性抗體療法、溶瘤病毒療法等也在黑色素瘤的治療中有著出色的表現。

四、妥拉美替尼膠囊的臨床療效及安全性

根據細胞信號通路（signal pathway）理論，妥拉美替尼膠囊通過抑制絲裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）的活性發揮作用。

1980年，M.Rodbell在一篇綜述中首次提到了“信號轉導”（signal transduction）的概念。所謂“信號轉導”，是指細胞外的信號分子經細胞膜傳入細胞內而發生一系列酶促反應，并由此控制細胞的增殖、分化、存活和凋亡等相關過程。這一過程被形象地稱為“信號通路”。

這些“信號通路”中配置著各種各樣的“分子開關”—NRAS就是其中一種，它是一種人類基因，可以編碼一種小GTP酶蛋白。NRAS基因發生突變后，會處于持續激活狀態，導致開關“失靈”。研究證實，NRAS突變致使絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）信號通路異常。而MEK1/2是MAPK/ERK信號轉導途徑的關鍵組成蛋白，所以，理論上來說，只要抑制了MEK1/2的活性，即可抑制NRAS突變導致的信號通路異常—妥拉美替尼膠囊就是這種藥物。截至目前，國外已有多種MEK1/2抑制劑應用于臨床。

妥拉美替尼膠囊成功獲批上市，基于的是一項針對晚期NRAS突變黑色素瘤患者的多中心Ⅱ期注冊臨床研究。該研究共納入100例晚期NRAS突變黑色素瘤患者，受試者每次12 mg-每日2次口服妥拉美替尼膠囊，其中有95例患者納入最后的有效性分析。結果顯示，受試者黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）為34.7%（既往接受過免疫治療患者的ORR達39.1%），患者中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，疾病控制率（DCR）為72.6%，1年總生存率（OS）率為57.2%。安全性方面，最常見的≥3級治療相關不良事件（TRAE）包括血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫等；但總體耐受性良好，未發現新的安全性信號。

此外，根據中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，關于使用妥拉美替尼膠囊治療其他瘤種（如非小細胞肺癌、結直腸癌）的研究尚在進行中，期待研究帶來更多的突破性進展，造福更多的癌癥患者。