孤啡肽與老年冠心病患者圍術(shù)期心肌損傷的相關(guān)性研究

朱丹艷 熊暢 彭文勇 許多嘉 藍志堅

[摘要]?目的?評價老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）患者圍術(shù)期心肌損傷（perioperative?myocardial?injury，?PMI）與血清孤啡肽（nociceptin/?orphanin?FQ，N/OFQ）含量的關(guān)系。方法?納入2022年1月至2023年5月在全身麻醉下行髖部骨折手術(shù)的老年患者120例，其中冠心病（冠心病組）與非冠心病（對照組）患者各60例。分別于麻醉誘導(dǎo)前10min（T0）、術(shù)后12h（T1）以及術(shù)后24h（T2）采集患者靜脈血檢測血清中N/OFQ以及高敏心肌肌鈣蛋白I（high-sensitivity?myocardial?troponin?I，hs-cTnI）含量，記錄圍術(shù)期不良心血管事件（perioperative?adverse?cardiovascular?events，PACE）及術(shù)中血管活性藥物的使用情況。結(jié)果?與對照組比較，冠心病組患者T0及T1時刻N/OFQ及hs-cTnI含量顯著升高（P<0.05），冠心病組和對照組患者T1及T2時刻N/OFQ與hs-cTnI含量呈正相關(guān)（P<0.05），冠心病組患者PACE及術(shù)中血管活性藥物使用均多于對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論?老年冠心病患者術(shù)后N/OFQ含量升高與PMI存在正相關(guān)性，可能成為PMI的早期預(yù)測指標。

[關(guān)鍵詞]?孤啡肽；冠心病；圍術(shù)期心肌損傷；非心臟手術(shù)

[中圖分類號]?R541.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.002

Correlation?between?nociceptin/orphanin?FQ?（N/OFQ）?and?perioperative?myocardial?injury?in?elderly?patients?with?coronary?heart?disease

ZHU?Danyan，?XIONG?Chang，?PENG?Wenyong，?XU?Duojia，?LAN?Zhijian

Department?of?Anesthesiology，?Affiliated?Jinhua?Hospital，?Zhejiang?University?School?of?Medicine，?Jinghua?321000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?relationship?between?perioperative?myocardial?injury?（PMI）?and?serum?N/OFQ?levels?in?elderly?patients?with?coronary?heart?disease.?Methods?Totally?120?elderly?patients?who?underwent?hip?fracture?surgery?under?general?anesthesia?from?January?2022?to?May?2023?were?included，?including?60?patients?with?coronary?heart?disease?（CHD?group）?and?60?patients?without?coronary?heart?disease?（control?group）.?The?venous?blood?of?patients?was?collected?10?minutes?before?anesthesia?induction?（T0），?12?hours?after?surgery?（T1）?and?24?hours?after?surgery?（T2）?to?detect?the?content?of?N/OFQ?and?high-sensitivity?myocardial?troponin?I?（hs-cTnI）?in?serum.?Record?perioperative?adverse?cardiovascular?events?（PACE）?and?the?use?of?vasoactive?drugs?during?surgery.?Results?Compared?with?the?control?group，?the?N/OFQ?and?hs?cTnI?levels?at?T0?and?T1?in?the?CHD?group?were?significantly?increased?（P<0.05）.?There?was?a?positive?correlation?between?N/OFQ?and?hs-cTnI?levels?at?T1?and?T2?in?CHD?and?control?group?（P<0.05）.?The?use?of?PACE?and?intraoperative?vasoactive?drugs?in?the?CHD?group?was?higher?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?There?is?a?correlation?between?the?increased?N/OFQ?content?and?PMI?in?elderly?patients?with?coronary?heart?disease?after?surgery，?which?may?become?an?early?predictive?indicator?of?PMI.

[Key?words]?Nociceptin/orphanin?FQ?（N/OFQ）;?Elderly;?Coronary?heart?disease;?Perioperative?myocardial?injury;?Non-cardiac?surgery

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）在老年人群中發(fā)病率很高，約占冠心患者群總數(shù)的64%～87%[1]。隨著麻醉醫(yī)學(xué)及外科手術(shù)技術(shù)的進步和發(fā)展，冠心病患者行非心臟手術(shù)的臨床適應(yīng)證越來越寬，但相伴隨的圍術(shù)期心肌損傷（perioperative?myocardial?injury，PMI）風(fēng)險亦明顯升高，且PMI與患者住院時間延長、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[2]。因此，針對PMI的早期識別及干預(yù)顯得尤為重要。孤啡肽（nociceptin/orphanin?FQ，N/OFQ）是一種神經(jīng)肽，直接或間接調(diào)控眾多生物學(xué)功能包括疼痛傳遞、焦慮和記憶等[3-4]。近年來有研究指出N/OFQ參與調(diào)節(jié)心臟的病理生理過程，心肌缺血可能促進其表達增多并加重缺血性心肌損傷[5-6]。但N/OFQ與老年冠心病患者PMI的關(guān)系尚不明確，本研究擬進行初步探索，為改善老年冠心病患者預(yù)后提供潛在的識別或干預(yù)手段。

1??資料與方法

1.1??研究對象

納入2022年1月至2023年5月在筆者醫(yī)院行全身麻醉下髖部骨折手術(shù)的老年患者120例，已納入的患者中，冠心病組1例患者因術(shù)中出血量較多術(shù)畢送ICU被剔除，最終納入患者119例（對照組60例，冠心病組59例）。納入標準：①不限性別，年齡65～80歲；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American?Society?of?Anesthesiologist，ASA）分級Ⅱ/Ⅲ級；③體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）19～27?kg/m2。排除標準：①6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，先天性心臟病史；②有心臟手術(shù)病史，頻發(fā)室性或房性期前收縮、心房纖顫、心臟傳導(dǎo)疾病等嚴重心律失常；③嚴重肝、腎疾病；④近1周服用抗心律失常藥物；⑤臨時或永久起搏器植入。冠心病診斷標準[7]：①有心肌梗死病史（診斷明確且時間>6個月）；②冠狀動脈造影或CT顯示：至少1根冠脈血管直徑狹窄>50%；③確診為冠心病且屬于慢性冠心病范疇：穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀性心肌缺血和缺血性心肌病。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書（倫理審批號：2021-203-001）。

1.2??麻醉方法

患者入室后監(jiān)測無創(chuàng)平均動脈壓、心率?（heart?rate，HR）?、心電圖ST段、脈搏血氧飽和度，并行中心靜脈及橈動脈穿刺連續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓（central?venous?pressure，CVP）及動脈血壓（arterial?blood?pressure，ABP），術(shù)中根據(jù)腦電雙頻指數(shù)（bispectral?index，BIS）調(diào)節(jié)麻醉深度。所有患者在超聲引導(dǎo)下予0.375%羅哌卡因40ml行髂筋膜阻滯，而后全憑靜脈麻醉誘導(dǎo)后插入氣管導(dǎo)管行機械通氣。呼吸參數(shù)設(shè)置為：潮氣量6～8ml/kg，呼吸頻率10～12次/分，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓于35～45?mmHg（1mmHg=0.133kPa）。術(shù)中采用靜吸復(fù)合麻醉方案，維持BIS值于45～60。術(shù)中嚴密監(jiān)測生命體征，維持ABP在基礎(chǔ)血壓的±20%、HR為45～90次/分，排除鎮(zhèn)痛及麻醉深度不足等情況后對于超過上述范圍的ABP及HR予以烏拉地爾、麻黃堿、去氧腎上腺素、阿托品、艾司洛爾等血管活性藥物進行干預(yù)。

1.3??觀察指標

分別于麻醉誘導(dǎo)前10min（T0）、術(shù)后12h（T1）以及術(shù)后24h（T2）采集患者靜脈血2～3ml，離心分離血清采用酶聯(lián)免疫吸附法（N/OFQ試劑盒購自上海江萊酶免實業(yè)有限公司，JL19427-48T；）分別檢測血清中N/OFQ以及高敏心肌肌鈣蛋白I（high-sensitivity?cardiac?troponin?I，hs-cTnI）含量（N/OFQ試劑盒購自上海江萊酶免實業(yè)有限公司，JL19427-96T/48T，hs-cTnI試劑盒購自江蘇酶免實業(yè)有限公司，MM-60103H1）。

記錄圍術(shù)期不良心血管事件（perioperative?adverse?cardiovascular?events，PACE）的發(fā)生情況，主要包括異常血流動力波動（HR、ABP波動超過基礎(chǔ)值的20%）、心肌缺血（心電圖ST段壓低>0.1mV或抬高0.15mV以上、T波倒置等）、心律失常（Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、房顫、陣發(fā)性室上性心動過速、室速、室顫）、心肌梗死、心力衰竭以及心跳驟停等[8]。記錄患者術(shù)中血管活性藥物使用情況。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?26.0?統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)率[n（%）]表示。計數(shù)資料比較采用c2檢驗或Fisher確切概率法；兩連續(xù)變量之間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P?

2??結(jié)果

2.1??一般資料比較

兩組患者年齡、性別、ASA分級、BMI、血紅蛋白、合并癥、手術(shù)時間和出血量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P?>0.05），見表1。

2.2??不同時間點N/OFQ和hs-cTnI含量的比較

T0時刻，兩組患者N/OFQ及hs-cTnI含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；T2和T3時刻，冠心病組N/OFQ及hs-cTnI含量均高于同時點對照組（P<0.05）；與T0時刻比較，對照組T2時刻N/OFQ含量、T1及T2時刻hs-cTnI含量顯著升高（P?

2.3??不同時間點N/OFQ和hs-cTnI含量相關(guān)性

T0時刻，實驗組及冠心病組N/OFQ與hs-cTnI均無相關(guān)性（P?>0.05）；T1及T2時刻，實驗組及冠心病病組N/OFQ與hs-cTnI存在正相關(guān)性，其中冠心病組中N/OFQ與hs-cTnI相關(guān)性強于對照組，見圖1。

2.4??PACE發(fā)生情況比較

兩組患者中多發(fā)的PACE類型均是異常血流動力學(xué)波動。與對照組比較，冠心病組異常血流動力學(xué)波動發(fā)生例數(shù)顯著多于對照組（P?

2.5??術(shù)中血管活性藥物使用情況的比較

兩組患者術(shù)中最常用使用的血管活性藥物為去氧腎上腺素。與對照組比較，冠心病組患者術(shù)中麻黃堿及去氧腎上腺素的使用人數(shù)較多（P?

3??討論

PMI是非心臟手術(shù)患者術(shù)后常見并發(fā)癥，與術(shù)后30d的病死率密切相關(guān)。一般患者行非心臟手術(shù)PMI的發(fā)生率<1%，而老年冠心病等心血管異常患者則可達到3%～19%[9]。然而，發(fā)生PMI的患者中約80%無明顯臨床癥狀，因此目前主要通過實驗室檢查明確診斷[10]。心肌肌鈣蛋白I（cardiac?troponin?I，cTnI）是診斷心肌損傷敏感性及特異性較高的指標，研究指出術(shù)后3d其臨界值超過0.06ng/ml則考慮出現(xiàn)PMI[11]。近年來，越多越多的研究建議將hs-cTnI作為篩選心肌損傷的標志物，hs-cTnI利用了新的超敏感試劑來檢測肌鈣蛋白，敏感度較傳統(tǒng)cTnI更高。Apple等[12]發(fā)現(xiàn)心肌損傷發(fā)生后的3?h內(nèi)，血清hs-cTnI水平即可上升。但為了進一步提高早期診斷的靈敏度，眾多學(xué)者仍在尋找新的生物標志物試圖早期準確識別PMI，目前報道較多的血清學(xué)指標包括和肽素、缺血修飾蛋白、N端B型腦鈉肽前體等[13-15]。

N/OFQ在抑郁、疼痛以及膿毒癥等患者及模型中的作用得到較多報道，但對于其在缺血性心臟病患者中的作用仍缺乏認知。此前在自發(fā)性心絞痛以及心衰患者血清中檢測出N/OFQ水平明顯升高并且與疾病的嚴重程度有一定關(guān)聯(lián)[5]。動物實驗亦表明急性心肌缺血后大鼠內(nèi)源性N/OFQ表達顯著增多且可能通過誘發(fā)心肌細胞膜β1受體的外化加重缺血性心肌損傷[6]。但目前尚無相關(guān)文獻就N/OFQ與PMI的關(guān)系進行報道。本研究則揭示了N/OFQ與hs-cTnI存在正相關(guān)關(guān)系，且這種相關(guān)性在冠心病患者中更為明顯，表明N/OFQ也能反映術(shù)后心肌損傷，可能成為潛在的心肌損傷標志物。值得注意的是，無論是在冠心病組還是對照組人群中，術(shù)前均未發(fā)現(xiàn)N/OFQ與hs-cTnI存在相關(guān)性，這可能是術(shù)前兩組患者無明顯心肌缺血表現(xiàn)，故N/OFQ與hs-cTnI均處于較低濃度，而術(shù)后由于心肌損傷的發(fā)生致使二者濃度快速升高，尤其在冠心病患者中表現(xiàn)出更強的相關(guān)性。

另外，本研究表明冠心病患者術(shù)前hs-cTnI雖高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而術(shù)后12h及24h的hs-cTnI含量均顯著高于對照組，且冠心病患者PACE及術(shù)中需要血管活性藥物干預(yù)的情況明顯多于對照組，提示冠心病患者更易發(fā)生PMI。PACE及需要血管活性藥物的干預(yù)可能是心肌受損的結(jié)果，也可能因此加重心肌損傷，但冠心病患者無疑更加脆弱，強調(diào)該類患者的圍術(shù)期管理顯得尤為重要。

本研究中存在的不足與展望：①本研究納入的患者類型為髖部骨折手術(shù)患者（因該類手術(shù)患者多為老年且常合并冠心病等多種疾病），在其他非心臟手術(shù)中仍需進一步證實N/OFQ與PMI的關(guān)系；②本研究在冠心病和對照組（非冠心病）人群進行了研究，但并未根據(jù)冠心病的嚴重程度進一步分組，給出N/OFQ與不同程度冠心病患者PMI的關(guān)系；③本研究指出術(shù)后N/OFQ與hs-cTnI存在線性相關(guān)，未來將建立邏輯回歸模型進一步明確N/OFQ在診斷PMI中的價值，并盡可能實現(xiàn)多指標聯(lián)合診斷，以提高診斷效能。

綜上所述，本研究初步揭示了N/OFQ與老年冠心病患者PMI的關(guān)系，未來仍需進一步明確N/OFQ在診斷或聯(lián)合診斷PMI方面是否存在優(yōu)勢，為臨床早期識別及干預(yù)PMI提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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