艾曲泊帕治療原發免疫性血小板減少癥患者的回顧性研究

金珍琳 金婷 莊強

[摘要]?目的?探究艾曲泊帕治療原發免疫性血小板減少癥（primary?immune?thrombocytopenia，ITP）患者的回顧性研究。方法?回顧性分析2018年10月至2022年2月于筆者醫院接受治療的90例ITP患者的病歷資料，根據不同治療方式，分為地塞米松組和艾曲泊帕組，地塞米松組采用地塞米松治療，艾曲泊帕組在地塞米松組基礎上聯合艾曲泊帕治療（均n=45）。比較免疫功能、治療效果及不良反應。結果?治療后4周，白細胞介素[（interleukin）-2，IL-2]、干擾素-γ（interferon-gamma，INF-γ）水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05）。治療后4周，艾曲泊帕組及地塞米松組血小板（platelet，PLT）計數≥30×109/L比例分別為68.89%、40.00%，PLT≥50×109/L比例分別為55.55%、20.00%，艾曲泊帕組各比例均高于地塞米松組（P<0.05），治療4周內，艾曲泊帕組及地塞米松組1/2時間PLT≥50×109/L比例分別為66.67%、33.33%，至少1次PLT≥50×109/L比例分別為93.33%、44.44%，治療9個月至少1次PLT≥50×109/L比例分別為60.00%、26.67%，艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05）。艾曲泊帕組及地塞米松組不良反應率比較（P>0.05）。結論?艾曲泊帕可明顯降低ITP患者出血風險，改善免疫功能，提升治療效果，同時治療安全性較高。

[關鍵詞]?艾曲泊帕；原發免疫性血小板減少癥；免疫功能；不良反應

[中圖分類號]?R552??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.016

Retrospective?study?on?the?treatment?of?patients?with?primary?immune?thrombocytopenia?with?atrepopa

JIN?Zhenlin，?JIN?Ting，?ZHUANG?Qiang

Operating?Room?of?Hematology?Department，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?retrospective?study?of?the?treatment?of?primary?immune?thrombocytopenia?（ITP）?with?Aitracopol.?Methods?Medical?records?of?90?patients?with?ITP?who?received?treatment?in?our?hospital?from?October?2018?to?February?2022?were?retrospectively?analyzed?and?grouped?according?to?different?treatment?methods，?with?an?average?n=45.?Dexamethasone?group?was?treated?with?dexamethasone?group，?and?itrepopopa?group?was?treated?with?dexamethasone?group?and?itrepopopa?group?combined?with?dexamethasone?group，?all?n=45.?The?immune?function，?therapeutic?effect?and?adverse?reactions?were?compared.?Results?At?4?weeks?after?treatment，?the?levels?of?interleukin?（IL）-2?and?interferon?（INF）-γ?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group?were?lower?than?before?treatment，?and?the?levels?of?IL-4?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group?were?higher?than?before?treatment.?Aitripopal?group?was?higher?than?dexamethasone?group?（P<0.05）;?At?4?weeks?after?treatment，?the?proportions?of?platelet?（PLT）≥30×109/L?were?68.89%?and?40.00%?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group，?and?the?proportions?of?PLT≥50×109/L?were?55.55%?and?20.00%，?respectively.?The?proportions?in?the?Altropopar?group?were?higher?than?those?in?the?dexamethasone?group?（P<0.05）.?The?proportions?of?PLT≥50×109/L?in?the?half?time?and?dexamethasone?groups?were?66.67%?and?33.33%，?respectively，?and?the?proportions?of?PLT≥50×109/L?for?at?least?one?time?were?93.33%?and?44.44%，?respectively.?The?proportions?of?PLT≥50×109/L?at?least?once?after?9?months?of?treatment?were?60.00%?and?26.67%，?respectively，?and?the?attripopal?group?was?higher?than?dexamethasone?group?（P<0.05）.?A?comparison?of?the?adverse?reaction?rate?between?aitopopal?group?and?dexamethasone?group?（P>0.05）.?Conclusion?Aitracopal?can?significantly?reduce?the?risk?of?bleeding?in?patients?with?ITP，?improve?immune?function，?improve?therapeutic?effect，?and?high?safety.

[Key?words]?Eltrombopag;?Thrombocytopenia;?Immune?function;?Adverse?reactions

原發免疫性血小板減少癥（primary?immune?thrombocytopenia，ITP）是一種免疫性疾病，多由巨核細胞分化成熟功能性障礙以及血小板受到抗體損傷而產生，以黏膜、臟器、皮膚等位置出血為伴隨性癥狀，以ITP為主要表現，嚴重時，可造成致命性出血，危害患者健康[1-2]。臨床對于ITP患者，多通過促血小板生成素、糖皮質激素、脾臟切除術等一線及其他治療方式予以干預，以改善臨床癥狀，調節凝血功能指標，提升血小板（platelet，PLT）計數水平，預防出血風險[3-4]。糖皮質激素是目前治療ITP的首選方式，而地塞米松為長效糖皮質激素，主要利用改善免疫反應，通過對單核及T細胞等細胞介導的免疫反應產生抑制作用，進而保護血小板，降低其損傷程度，以此提高血小板數量，短期效果顯著，可改善臨床癥狀，但在長期的維持性治療過程中，其作用效果不顯著，因此治療效果不佳[5]。艾曲泊帕乙醇胺片為新型的非肽小分子化合物，通過激動血小板受體，結合非肽血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體跨膜結構域，對骨髓祖細胞的分化及增殖產生催化效果，同時增加巨核系細胞的數量，提升血小板的生成量，改善血小板水平，同時，可通過對效應T細胞活性的降低，減少Th淋巴細胞的分泌，調節T細胞活性，從而增加白細胞介素（interleukin）-2，IL-4水平，改善免疫功能，緩解臨床癥狀[6]。目前，艾曲泊帕對ITP對免疫功能的提升，治療有效率的增加，但目前國內報道較少。研究回顧性分析了艾曲波帕治療ITP的療效及安全性等，現報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2018年10月至2022年2月于筆者醫院接受治療的ITP患者的病歷資料，診斷符合《成人原發免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（修訂版）》[7]。共納入90例ITP患者為研究對象，依據不同治療方式分為兩組，艾曲泊帕組及地塞米松組，每組45例。艾曲泊帕組男、女患者分別為22例、23例；年齡18～71歲，平均（45.78±3.21）歲；病程2～7個月，平均（3.35±0.31）個月；出血評分2～6分，平均（4.25±0.52）分。地塞米松組男、女患者分別為20例、25例；年齡20～73歲，平均（47.01±3.05）歲；病程2.0～6.5個月，平均（3.32±0.30）個月；出血評分2.0～5.5分，平均（4.22±0.50）分。艾曲泊帕組及地塞米松組一般資料比較，差異有統計學意義（P>0.05）。本研究已通過醫院醫學倫理審查委員會批準（倫理審批號：2023-R090）。

1.2??治療方法

兩組患者治療之前均接受過基礎治療，在利用激素藥物進行治療期間。地塞米松組采用單純的地塞米松（成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H51020513，規格：0.5ml∶2.5mg）口服治療，20mg/次，2次/d，首次治療4d，并停藥1周后，再次治療4d，治療過程中，若出現PLT≤20×109/L且伴隨出血，或其水平PLT≤10×109/L時，予以血小板輸注干預。

艾曲泊帕組在地塞米松組用藥基礎上聯合艾曲泊帕進行治療，方案為：艾曲泊帕乙醇胺片[英國Glaxo?Operations?UK公司，25mg（按C25H22N4O4計算）：H20170387，規格：25mg]?輔助治療，以2片/次，1次/d的劑量及頻率空腹口服治療。治療期間，當PLT水平升高至100×109/L時，予調整治療劑量，使其降低至1片/次，1次/d；待PLT水平>150×109/L后，暫停治療。治療后，連續兩周PLT<50×109/L的患者，艾曲泊帕乙醇胺片加量至3片/次，1次/d的劑量及頻率，并密切關注血小板回升情況。兩組患者均開展連續4周治療。

1.3??觀察指標

利用多重微球流式免疫熒光發光法（試劑盒廠家：青島瑞斯凱爾生物科技有限公司）檢測兩組患者IL-2、INF-γ、IL-4水平，檢驗過程嚴格按照試劑盒說明書進行。通過治療后4周，兩組PLT≥30×109/L及≥50×109/L比例、治療4周內，兩組1/2時間及至少1次PLT≥50×109/L比例評估治療的有效性。主要不良反應包括惡心、頭暈、低血鉀、肝功能不全，通過不良反應評估治療的安全性。

1.4??統計學方法

采用SPSS20.統計學軟件對數據進行處理分析，計量數據以均數±標準差（）表示，組間及組內免疫功能用獨立樣本及配對資料t檢驗；計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??免疫功能分析

治療前，IL-2、INF-γ、IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組差異無統計學意義（P>0.05）。治療后4周，IL-2、INF-γ水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??治療效果分析

治療后4周，艾曲泊帕組及地塞米松組PLT≥30×109/L比例分別為68.89%、40.00%，PLT≥50×109/L比例分別為55.55%、20.00%，艾曲泊帕組各比例均高于地塞米松組（P<0.05），治療4周內，艾曲泊帕組及地塞米松組1/2時間PLT≥50×109/L比例分別為66.67%、33.33%，至少1次PLT≥50×109/L比例分別為93.33%、44.44%，治療9個月至少1次PLT≥50×109/L比例分別為60.00%、26.67%，艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05），見表2。

2.3??不良反應分析

艾曲泊帕組不良反應總發生率為15.56%，地塞米松組不良反應總發生率為17.78%，組間比較差異無統計學意義（χ2=0.080，P=0.777）。

3??討論

ITP主要由于血小板生成障礙以及損傷性較強而出現的一種自身免疫性疾病，伴隨不同程度的出血風險，糖皮質激素及血小板生成素均在治療中呈現明顯效果。地塞米松利用其對單核及T細胞介導的免疫反應產生抑制效果，減輕血小板損傷程度，以此延長血小板壽命。艾曲泊帕乙醇胺可通過激動巨噬細胞的TPO-R受體，促使骨髓祖細胞的增殖及分化，提升巨核細胞水平，加速血小板生成，以此提升PLT水平，改善機體凝血功能指標水平，預防出血風險。

本研究治療后4周，IL-2、INF-γ水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組。提示艾曲泊帕可明顯提高ITP患者的免疫功能。分析原因在于，ITP患者主要由于體液中B、T細胞活性降低，進而增加T細胞毒性，損傷血小板，加之巨噬細胞的成熟障礙也進一步導致血小板生長不足，患者呈現ITP，增加出血風險。艾曲泊帕乙醇胺是臨床常見的TPO受體激動劑，可針對巨核細胞的分化及增殖反應產生較強的誘導作用，從而生成血小板，促進PLT水平顯著提升，而血小板是在人體中起到有效的凝血作用，可有效避免大出血風險，調節凝血功能障礙，兩種藥物進行結合治療，在減少對血小板損傷的基礎上，能夠促進血小板生成，提升PLT水平，以此調節凝血功能指標水平，提升凝血功能，降低出血風險[8-9]。

艾曲泊帕乙醇胺片可對巨噬細胞的TPO-R受體產生激動效果，對巨噬細胞的增殖及PLT水平的提升產生促進作用，還可對效應T細胞的活性產生抑制效果，降低活性的基礎上，對IL-2、INF-γ的分泌產生阻礙作用，上調T細胞活性，促進IL-4水平的增高，提升體液免疫及細胞免疫[10-11]。

本研究發現，艾曲泊帕組療效優于地塞米松組，提示艾曲泊帕可明顯改善ITP患者的血小板水平，提升治療效果。分析原因如下：艾曲泊帕乙醇胺片可激動受體，使TPO-R跨膜區結合c-Mpl，避免與TPO出現競爭的基礎上，對絡氨酸激酶及JAK1產生活化效果，促進PLT水平的進一步提高，同時，艾曲泊帕乙醇胺還可阻礙TPO導致的細胞凋亡，進而延長血小板壽命，提升ITP的治療效果，而較治療4周患者而言，治療9個月后，其有效率明顯降低，原因可能與治療期間患者逐漸停藥相關，因此，提示ITP患者可能需要長期用藥治療，遠期治療的方法需依據患者實際情況進一步研究[12-13]。本研究中艾曲泊帕組不良反應總發生率為15.56%，地塞米松組不良反應總發生率為17.78%。提示艾曲泊帕未對患者產生嚴重不良影響，且不良反應幾乎均在停藥后自行消失。因此地塞米松及艾曲泊帕乙醇胺在改善ITP的過程中，具有治療便捷性強、有效性高、起效快等顯著優點，患者具有較強的耐受性。雖然藥物會產生輕微的不良反應，但在停藥后，多數患者未經干預，不良反應消失，且未對預后產生嚴重不良反應，藥用安全性較高[14-15]。艾曲泊帕乙醇胺片可明顯降低ITP患者出血風險，改善免疫功能，提升治療效果，同時治療安全性較高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2022–11–29）

（修回日期：2024–02–26）