中醫藥和腸內營養治療結直腸癌5-氟尿嘧啶化療所致腸黏膜損傷的研究進展

張佳麗 張磊 宣子奇 徐超 姚慶華

[摘要]?5-氟尿嘧啶化療藥物可導致結直腸癌患者腸道黏液分泌減少，腸道菌群紊亂，腸屏障受損，進而引發一系列胃腸道毒副反應，嚴重影響患者生活質量，甚至導致抗腫瘤治療終止。研究表明，中醫藥可在較大程度上改善機體的免疫功能，調整體質狀態，對結直腸癌化療所致腸黏膜損傷具有一定的保護作用。腸內營養對機體的組織、器官和細胞功能起增強作用，可提高機體代謝率，防止多器官功能衰退；同時，腸內營養還具有保護腸黏膜、恢復腸道正常功能等作用。本文對中醫藥和腸內營養治療結直腸癌5-氟尿嘧啶化療所致腸黏膜損傷的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]?5-氟尿嘧啶；中醫藥；腸內營養；腸屏障

[中圖分類號]?R273??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.031

結直腸癌（colorectal?cancer，CRC）是全球第3大惡性腫瘤。2020年，全球新增CRC患者193萬例，死亡94萬例[1]。CRC的發病率僅次于乳腺癌和肺癌，而其病死率卻位居第2位。臨床統計數據顯示，2015年我國新增大腸癌病例38.76萬例，占全部惡性腫瘤的9.87%；新增大腸癌死亡病例18.71萬例，占全部惡性腫瘤的8.01%[2]。目前，CRC的臨床治療方法主要包括外科手術、放療、化療、生物靶向治療及免疫治療等。輔助化療是CRC最主要的治療手段，強調“個體化治療”和“精準治療”[3]。然而，輔助化療在發揮抗腫瘤作用的同時，不可避免地會給患者帶來嚴重的毒性不良反應，極大降低患者的生活質量。

1??5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）對腸屏障功能的影響

1.1??5-FU輔助化療胃腸道惡性腫瘤

美國國立綜合癌癥網絡明確，5-FU是規范胃腸道惡性腫瘤治療的基礎[4]。因此，無論是聯合化療還是單藥維持，5-FU是CRC輔助化療中的重要藥物。5-FU可顯著改善CRC患者預后，但其腸黏膜屏障損傷所致不良反應尤為突出，甚至導致抗腫瘤治療終止。

1.2??5-FU破壞腸屏障功能

化療會使腸道的免疫功能受損，腸道中的共生細菌減少、致病菌增多，腸黏膜屏障受損，導致消化道黏膜炎的發生。一般情況下，腸黏膜屏障功能受損主要考慮腸道缺血、缺血再灌注損傷、腸道菌群紊亂、營養狀態、免疫功能等。多項研究表明，5-FU可致細菌定植、誘發炎癥和潰瘍等，腸道黏膜損傷，腸屏障功能紊亂，出現腹瀉等消化道癥狀，甚至導致患者病情惡化，危及生命[5-7]。5-FU可促進炎癥因子的釋放，從而引起結腸炎等[8]。Soares等[9]研究證實，作為促炎性細胞因子，白細胞介素（interleukin，IL）-4參與5-FU誘導的腸損傷過程。5-FU可改變腸道菌群結構，從而造成腸黏膜屏障損傷。研究發現，患者在接受5-FU化療期間，腸道中的乳酸桿菌減少，患者的腹瀉程度顯著增加[10]。Hamouda等[11]研究發現，反復給予5-FU的小鼠腸道隱窩中腸道厚壁細菌數量顯著減少，擬桿菌數量增加，IL-1β等炎癥因子水平升高，腸道穩態失調，從而導致嚴重的腸黏膜炎。

2??腸內營養對腸屏障功能的修復

在我國，腫瘤患者的營養缺乏問題較為突出。晚期腫瘤患者的營養問題及營養缺乏的情況會進一步加重，特別是消化道惡性腫瘤患者[12]。因此，在消化道惡性腫瘤的治療中，全程營養管理作用舉足輕重。腸道內營養制劑可促進腸道細胞的修復和生長，對腸屏障具有一定的保護作用，有助于盡早恢復患者的腸屏障功能。Yu等[13]應用腸內營養早期干預老年食管癌、賁門癌患者，發現患者血漿中的D-乳酸和內毒素水平明顯降低，使腸黏膜屏障得到保護。谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和膳食纖維等免疫營養成分對小腸和腸黏膜營養有重要意義，其在腸黏膜損傷修復中發揮重要作用。給予5-FU處理的載脂蛋白E缺陷小鼠丙氨酰谷氨酰胺治療，發現小鼠腸壁出現絨毛鈍化現象，隱窩增生水平及絨毛/隱窩比值降低[14]。ω-3脂肪酸可顯著降低5-FU所致的細菌移位，保持回腸完整性，減少回腸黏膜中凋亡細胞數量，保護腸黏膜[15]。

3??中醫藥調節CRC化療患者的腸道功能

中醫對惡性腫瘤的描述最早可追溯至殷商時期甲骨文中的“瘤”字。《黃帝內經》《難經》《傷寒雜病論》《諸病源候論》等書中均有與腫瘤相關的詞語，如“腸覃”“積”“癥”“石癰”“石疽”等。濕邪與CRC的發生密切相關。化療藥物會對患者的脾、胃等器官造成損害，從而造成脾虛、消化系統失調、食物吸收受阻、過多水分滲透至大腸等，影響腸道的傳遞功能，最終導致腹瀉等癥狀的發生[16]。中醫藥治療化療所引起的腸黏膜功能損傷主要基于辨證論治的個體化治療思路。

中醫藥在維護腸道表皮細胞健康、調整腸道免疫細胞的激活程度及確保腸道微生物穩態等方面都能發揮功效。含有5-FU的化療藥物會破壞CRC患者腸道的防御機制，縮小腸黏膜的有效吸收面積，營養攝取發生障礙，從而可能誘發腹瀉、腹脹等臨床癥狀。中醫藥主要通過扶正祛邪、健脾祛濕、清熱解毒、活血化瘀、糾正偏差體質、調整陰陽平衡等手段，辨證施治，改善CRC患者多種臨床不適癥狀。“有胃氣則生，無胃氣則死”是重要的健脾益氣治法之一。大便稀薄、面色萎靡、脾胃虛弱、倦怠無力等是脾虛CRC患者的主要表現。強化脾臟的治療手段可有力地矯正脾虛癥狀。人參、茯苓、白術組合藥物不僅可增加抗氧化能力，還可增加脾虛濕阻斷型潰瘍性結腸炎患者表皮細胞生長因子的水平，促進腸黏膜的修復進程[17]。四君子湯加大黃能有效緩解腸道感染引起的腸黏膜炎癥，對感染皰疹大鼠的腸黏膜滲透力有顯著的減弱作用，保護腸道功能[18]。研究表明，健脾固腸方能有效改善化療患者的腸屏障功能，提高患者生活質量，減輕因化療所致的消化道毒性反應[19]。胃腸受到氣滯、痰濁、瘀血、熱毒等病理因素的作用，毒邪積聚，胃腸功能減退；腸道氣機可通過排濁法進行調理，從而達到清除積滯的目的。研究表明，大柴胡湯加味胃管灌注可極大改善急危重癥患者的腸道功能，減輕腸道炎癥反應，大幅降低感染的發生風險[20]。

4??中醫藥聯合腸內營養協同修復腸黏膜屏障

多項研究指出，單純依靠腸內營養無法在短期內提高胃腸吸收營養的能力。將早期腸內營養與后期中醫藥辨證施治相結合，臨床療效顯著。胡泓[21]自擬健脾祛瘀行氣方輔助腸內營養治療CRC患者，結果顯示患者的腸內營養狀況得到改善，生活質量得以提升。梁倩芳等[22]應用腸內營養聯合黃陳枳術湯調整胃腸道腫瘤手術患者的脾胃功能，結果顯示患者的營養狀況得到改善，住院時間縮短。給予消化道腫瘤術后患者香砂八珍湯聯合腸內營養，患者的身體病痛等各項指標得以顯著改善，營養水平和生活質量得以提高，機體免疫力增強[23]。因此，腸內營養輔以中醫藥辨證論治療可有效緩解CRC患者化療所引起的毒副作用，改善患者的營養不良狀況，提高患者生活質量，提高化療完成率。

5??小結

化療可有效控制CRC的復發與進展，但其不良反應較多。受腫瘤本身影響，患者的胃腸功能不佳，加之手術、化療之攻伐力，腸黏膜屏障功能受損尤其明顯。多項研究表明，中醫藥及腸內營養治療對防治化療所致的腸黏膜損傷具有一定的保護作用。中醫藥和腸內營養治療具有廣闊的應用前景，值得繼續深入研究。后續，還需要大樣本量、多指標臨床和基礎研究，以完善CRC的臨床治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–06）

（修回日期：2024–02–18）