孕早期血清脂肪因子CTRP6與妊娠糖尿病的關(guān)系

[摘要]"目的"研究孕早期婦女血清補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白6（C1q/tumor"necrosis"factor-related"protein"6，CTRP6）的表達(dá)水平，探討其與妊娠糖尿病（gestational"diabetes"mellitus，GDM）的關(guān)系。方法"前瞻性連續(xù)選取2021年3月至2022年3月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院門(mén)診產(chǎn)檢的孕10～13周孕婦，收集孕婦的年齡、身高、體質(zhì)量、末次月經(jīng)時(shí)間，檢測(cè)孕早期總膽固醇（total"cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high"density"lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low"density"lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting"plasma"glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting"insulin，F(xiàn)INS）、CTRP6水平，計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、基線BMI、產(chǎn)前BMI和胰島素抵抗指數(shù)（亦稱(chēng)胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估，homeostatic"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）。所有孕婦均于孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果分為GDM組和糖耐量正常（normal"glucose"tolerance，NGT）組。比較兩組孕婦孕早期的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析孕早期血清CTRP6與各指標(biāo)的相關(guān)性及其與GDM的關(guān)系。結(jié)果"共納入孕婦213例，完整隨訪203例，其中52例孕婦被診斷為GDM，GDM發(fā)病率25.62%。GDM組孕婦的孕早期血清CTRP6、年齡、孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均較NGT組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。孕早期CTRP6與年齡、孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI、TG、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR"呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05）。校正年齡、BMI、糖脂代謝指標(biāo)及HOMA-IR后，孕早期CTRP6為GDM發(fā)病的獨(dú)立影響因素。結(jié)論"孕早期血清CTRP6升高與GDM相關(guān)，是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]"妊娠糖尿病；C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白6；胰島素抵抗；糖脂代謝；肥胖

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R714.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.006

Association"of"serum"adipokine"CTRP6"in"early"pregnancy"with"gestational"diabetes"mellitus

XIN"Yaping，"ZHANG"Qi，"ZHU"Yihan，"RUAN"Mengmeng，"MA"Xiaojing

Department"of"Endocrinology，"the"Secondnbsp;Affiliated"Hospital"of"Zhengzhou"University，"Zhengzhou"450000，"Henan，"China

[Abstract]"Objective"To"study"the"expression"levels"of"serum"complement"C1q/tumor"necrosis"factor-related"protein"6"（CTRP6）"in"women"in"early"pregnancy"and"to"explore"its"relationship"with"gestational"diabetes"mellitus"（GDM）."Methods"Women"at"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Zhengzhou"University"from"March"2021"to"March"2022"were"prospectively"and"consecutively"selected"from"10"to"13"weeks"gestation"for"outpatient"obstetric"check-ups."The"age，"height，"weight，"and"time"of"last"menstruation"of"pregnant"women"were"collected，"and"the"levels"of"total"cholesterol"（TC），"triglyceride"（TG），"high"density"lipoprotein"（HDL），"low"density"lipoprotein"（LDL），"fasting"plasma"glucose"（FPG），"glycosylated"hemoglobin"（HbA1c），"fasting"insulin"（FINS）"and"CTRP6"were"measured"in"early"pregnancy，"and"the"pre-pregnancy"body"mass"index"（BMI），"baseline"BMI，"prenatal"BMI，"and"homeostatic"model"assessment"of"insulin"resistance"（HOMA-IR）"were"calculated."All"pregnant"women"underwent"a"75g"oral"glucose"tolerance"test"at"24-28"weeks"of"gestation"and"were"divided"into"GDM"group"and"normal"glucose"tolerance"（NGT）"group"according"to"the"test"results."The"clinical"data"and"laboratory"indexes"of"the"two"groups"in"early"pregnancy"were"compared，"and"the"correlation"between"serum"CTRP6"and"various"indexes"in"early"pregnancy"and"its"relationship"with"GDM"were"analyzed."Results"A"total"of"213"maternal"cases"were"enrolled，"and"203"cases"were"completed"for"follow-up."Among"them，"52"mothers"were"diagnosed"with"GDM，"with"a"GDM"prevalence"rate"of"25.62%."Serum"CTRP6，"age，"pre-pregnancy"BMI，"baseline"BMI，"antenatal"BMI，"TC，"LDL，"FPG，"HbA1c，"FINS，"and"HOMA-IR"were"higher"in"GDM"group"compared"to"NGT"group，"with"a"statistically"significant"difference"（Plt;0.05）."CTRP6"in"early"pregnancy"was"positively"correlated"with"age，"pre-pregnancy"BMI，"baseline"BMI，"prenatal"BMI，"TG，"LDL，"FPG，"HbA1c，"FINS，"HOMA-IR，"and"negatively"correlated"with"HDL"（Plt;0.05）."After"correcting"for"age，"BMI，"glycolipid"metabolism"index"and"HOMA-IR，"CTRP6"in"early"pregnancy"remained"an"independent"factor"in"the"development"of"GDM."Conclusion"Elevated"serum"CTRP6"in"early"pregnancy"is"associated"with"GDM"and"is"an"independent"risk"factor"for"GDM.

[Key"words]"Gestational"diabetes"mellitus;"C1q/tumor"necrosis"factor-related"protein"6;"Insulin"resistance;"Glucose"and"lipid"metabolism;"Obesity

妊娠糖尿病（gestational"diabetes"mellitus，GDM）是指妊娠期間發(fā)生的不同程度的糖代謝紊亂。胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）及胰島β細(xì)胞功能缺陷可能是其重要發(fā)病機(jī)制之一[1]。GDM可導(dǎo)致圍生期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，如妊娠高血壓、子癇、早產(chǎn)、新生兒低血糖等，且對(duì)母體及其后代健康造成遠(yuǎn)期影響[2-3]。一項(xiàng)Meta分析表明GDM孕婦未來(lái)患2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）的風(fēng)險(xiǎn)比妊娠期血糖正常者高近10倍[4]；其后代未來(lái)患肥胖、糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[5-6]。近幾十年來(lái)，中國(guó)GDM發(fā)病率逐漸上升，給家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)[7]。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白6（C1q/tumor"necrosis"factor-related"protein"6，CTRP6）存在于人體多種組織中，參與脂肪組織炎癥、糖脂代謝紊亂、腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展[8-10]。CTRP6和脂聯(lián)素均為CTRP家族成員，二者分子結(jié)構(gòu)高度相似[11]。既往研究表明，脂聯(lián)素具有胰島素增敏和降低血糖的作用，是糖尿病的保護(hù)因子，而CTRP6被認(rèn)為是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12-13]。此外，研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦孕早期血清脂聯(lián)素較健康妊娠婦女下降[14]。但孕早期血清CTRP6水平如何，目前尚無(wú)臨床研究報(bào)道。本研究旨在探討妊娠婦女孕早期血清CTRP6水平變化及其與GDM的相關(guān)性，為GDM早期診斷提供新的研究思路。

1""對(duì)象與方法

1.1""研究對(duì)象

前瞻性連續(xù)選取2021年3月至2022年3月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科門(mén)診產(chǎn)檢的孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡24～40歲，孕齡10～13周；②既往體健；③自然懷孕；④單胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期前糖尿病及妊娠顯性糖尿病；②患有高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等合并癥；③患有自身免疫疾病；④患有慢性或活動(dòng)性疾病；⑤有吸煙史或飲酒史。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2022209），所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2""GDM診斷與分組

采用國(guó)際糖尿病與妊娠研究組（International"Association"of"Diabetes"and"Pregnancy"Study"Group，IADPSG）診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有孕婦均于孕24～28周進(jìn)行口服75g糖耐量試驗(yàn)（75g"oral"glucose"tolerance"test，75g"OGTT），空腹血糖（fasting"plasma"glucose，F(xiàn)PG）、糖耐量1h血糖、糖耐量2h血糖閾值分別為5.1、10.0、8.5mmol/L，其中任一值達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即納入GDM組，剩余糖耐量正常孕婦為糖耐量正常（normal"glucose"tolerance，NGT）組[15]。

1.3""基本信息收集

收集孕婦孕早期的臨床資料，包含年齡、身高、孕前及入組時(shí)體質(zhì)量、末次月經(jīng)時(shí)間、既往史、家族史，追蹤收集產(chǎn)前體質(zhì)量，分別計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）、入組時(shí)BMI及產(chǎn)前BMI。

1.4""標(biāo)本收集與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定

所有研究對(duì)象均于孕10～13周采集空腹肘前靜脈血雙份，一份用于檢測(cè)總膽固醇（total"cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high"density"lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low"density"lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting"plasma"glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting"insulin，F(xiàn)INS）。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（亦稱(chēng)胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估，homeostatic"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）；另一份血樣于4℃下3000轉(zhuǎn)/min離心15min，取2～3ml血清，–80℃冷凍保存?zhèn)溆茫糜跈z測(cè)血清CTRP6水平。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析法和二元Logistic回歸進(jìn)行相關(guān)性分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組孕婦的GDM發(fā)病情況

本研究共納入孕早期孕婦213例，其中5例因胎停或胎兒發(fā)育異常終止妊娠者未納入分析；失訪5例，失訪率2.40%。剩余203例孕婦完成隨訪，根據(jù)孕中期OGTT結(jié)果，52例孕婦被診斷為GDM，GDM發(fā)病率25.62%。

2.2""兩組孕婦的臨床及孕早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

GDM組孕婦的年齡、孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI、孕早期TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、CTRP6水平均高于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.3""孕早期血清CTRP6與臨床、糖脂代謝及胰島素抵抗的相關(guān)性

相關(guān)分析顯示孕早期CTRP6與年齡、孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI、TG、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.4""孕早期血清CTRP6與妊娠糖尿病的相關(guān)性

以是否發(fā)生GDM為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果表明校正年齡、孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR后，孕早期CTRP6為GDM發(fā)病的獨(dú)立影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3""討論

妊娠期間為滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育需要，母體代謝可發(fā)生一系列改變，其中包括生理性胰島素抵抗和胰島素分泌增多，這不僅與母體激素及胎盤(pán)激素分泌相關(guān)，還受脂肪細(xì)胞因子影響，當(dāng)母體逐漸不能適應(yīng)胰島素抵抗維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)時(shí)，便發(fā)展為GDM[16-18]。本研究顯示與NGT組相比，GDM組孕婦的孕早期血清CTRP6、HOMA-IR均較高，提示GDM孕婦的孕早期胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)較健康孕婦顯著，可能與血清脂肪因子CTRP6水平變化相關(guān)。

CTRP6與肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)[19]。本研究顯示孕早期血清CTRP6水平與孕前BMI、基線BMI、產(chǎn)前BMI呈正相關(guān)，這與既往研究相符。Lei等[8]報(bào)道，CTRP6在人體網(wǎng)膜和皮下脂肪中的表達(dá)與BMI呈正相關(guān)。相關(guān)證據(jù)表明肥胖影響GDM的發(fā)生，孕前BMI與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系[20]。肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生的炎性因子導(dǎo)致胰島素抵抗及葡萄糖清除障礙，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[21]。本次研究GDM的發(fā)病率為25.62%，與其他研究結(jié)果相比較高，這可能與納入對(duì)象孕前超重的比例較高相關(guān)（孕前BMI≥24占比35.5%）[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)孕早期血清CTRP6與FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)。有證據(jù)表明，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻可造成胰島素抵抗和糖代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致GDM發(fā)生[23]。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，Akt）是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的主要下游通路之一，該通路激活后使Akt磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4對(duì)葡萄糖的攝取和吸收[24-25]。動(dòng)物研究表明，CTRP6過(guò)表達(dá)小鼠的脂肪組織及脂肪細(xì)胞Akt磷酸化減少，對(duì)葡萄糖的攝取顯著降低，提示CTRP6可阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)影響糖代謝[8]。Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM和糖耐量減低（impaired"glucose"tolerance，IGT）患者血清CTRP6水平升高，與HOMA-IR呈正相關(guān)。此外，與健康孕婦相比，GDM孕婦孕晚期血清CTRP6顯著上升，與胰島素抵抗有正相關(guān)性[27]。綜上，孕早期血清CTRP6升高可通過(guò)影響糖代謝及胰島素抵抗導(dǎo)致GDM的發(fā)生。

本研究顯示孕早期血清CTRP6升高與GDM獨(dú)立相關(guān)。既往報(bào)道孕晚期GDM孕婦血清CTRP6升高，與GDM發(fā)病、糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗有關(guān)[28]。綜上，孕早期血清CTRP6與糖脂代謝及胰島素抵抗相關(guān)，是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而孕早期血清CTRP6對(duì)GDM的早期診斷價(jià)值有待進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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