鐵死亡在腰椎間盤退變中的作用研究進(jìn)展

[摘要]"腰椎間盤退變是腰痛的主要病因和重要病理基礎(chǔ)，髓核細(xì)胞的死亡和丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因。鐵死亡是新近發(fā)現(xiàn)并提出的一種細(xì)胞死亡機(jī)制。研究表明，腰椎間盤退變與鐵死亡存在密切聯(lián)系。本文對(duì)鐵死亡在腰椎間盤退變中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討研究鐵死亡與腰椎間盤退變的關(guān)系，為腰椎間盤退變所致腰痛等疾病的診療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"鐵死亡；腰椎間盤退變；死亡機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R681""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.026

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展和工作習(xí)慣的改變，腰痛逐漸成為患者的常見就診原因之一。相關(guān)資料顯示，腰痛是因殘疾而造成健康壽命損失的首要原因[1]。根據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，超過90%的腰痛患者伴隨腰椎間盤退變[2]。臨床上治療腰椎間盤退變的技術(shù)方法有限。無論是牽引、理療、消炎鎮(zhèn)痛等保守療法，還是外科手術(shù)均以緩解疼痛與當(dāng)前癥狀為主，目前臨床無法完全阻斷腰椎間盤退變發(fā)生進(jìn)展的病理過程[3]。腰椎間盤退變引起的腰痛給全球患者帶來極大疾病負(fù)擔(dān)。因此，探究腰椎間盤退變的機(jī)制、探索更為有效的治療方式具有重要意義。

髓核細(xì)胞的死亡和丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因，而針對(duì)細(xì)胞的死亡機(jī)制進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控是減緩腰椎間盤退變的關(guān)鍵研究方向之一。早期的細(xì)胞死亡理論將細(xì)胞死亡定義為兩大類：程序性細(xì)胞死亡和意外性細(xì)胞死亡。2018年，相關(guān)機(jī)構(gòu)將程序性細(xì)胞死亡重新定義為調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，并在傳統(tǒng)細(xì)胞死亡模式（如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和細(xì)胞壞死）基礎(chǔ)上增加銅死亡和鐵死亡概念[4]。鐵死亡和銅死亡均由金屬離子過載觸發(fā)，其分別有各自的調(diào)節(jié)機(jī)制[5-6]。細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡及細(xì)胞壞死在腰椎間盤退變中介導(dǎo)的機(jī)制研究均有報(bào)道。銅死亡概念尚不成熟，相較而言，鐵死亡在腰椎間盤退變機(jī)制中具有一定的研究?jī)r(jià)值。本文對(duì)鐵死亡在腰椎間盤退變中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討研究鐵死亡與腰椎間盤退變的關(guān)系，為腰椎間盤退變所致腰痛等疾病的診療提供新的思路。

1""腰椎間盤退變概述

腰椎間盤主要由3個(gè)部分構(gòu)成：纖維環(huán)、髓核和軟骨終板。年齡是引起腰椎間盤退變的重要因素。正常腰椎間盤組織的各部分結(jié)構(gòu)邊界清晰，年齡增長(zhǎng)可導(dǎo)致髓核內(nèi)部的蛋白多糖和水份減少，膠原沉積增多，質(zhì)地變硬，并與內(nèi)層纖維環(huán)緊密相連，內(nèi)層纖維環(huán)部分進(jìn)入髓核，導(dǎo)致髓核出現(xiàn)裂隙，結(jié)構(gòu)邊界模糊，腰椎間盤發(fā)生退變[7]。髓核組織作為機(jī)體中最大的無血管性組織，主要依賴軟骨終板的滲透作用進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給與代謝物質(zhì)的排出，因此軟骨終板退變可引發(fā)髓核退變[8]。此外，髓核退變還受許多其他生理病理因素的影響，如外傷、緊急制動(dòng)、過度鍛煉、吸煙、糖尿病及血管性疾病等[9]。Thompson等[10]研究認(rèn)為，可根據(jù)髓核和纖維環(huán)的完整性將腰椎間盤退變的病理分級(jí)分為5級(jí)，其中髓核出現(xiàn)腫脹但纖維環(huán)尚顯完整為1級(jí)，而5級(jí)則為髓核和纖維環(huán)整體都出現(xiàn)裂隙。分級(jí)等級(jí)越高，腰椎間盤退變的程度越嚴(yán)重。因此，纖維環(huán)破壞也是造成腰椎間盤退變的原因之一。根據(jù)既往報(bào)道，過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及纖維化損傷是腰椎間盤退變的關(guān)鍵病理特征[11-13]。綜上，髓核細(xì)胞、終板軟骨細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞的衰老和死亡都會(huì)導(dǎo)致腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展，髓核內(nèi)蛋白多糖成分的流失和纖維化結(jié)構(gòu)的異常增生是腰椎間盤退變的關(guān)鍵，兩者都會(huì)導(dǎo)致功能性細(xì)胞死亡。

2""鐵死亡機(jī)制概述

熊治林等[14]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的細(xì)胞程序性死亡過程包括鐵離子異常積蓄、多不飽和脂肪酸過氧化、氨基酸異常代謝、線粒體功能失調(diào)和鐵蛋白自噬等。鐵死亡最早于2012年提出，其是一種由機(jī)體內(nèi)小分子化合物Erastin引發(fā)的細(xì)胞死亡。抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致谷胱甘肽消耗及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione"peroxidase，GPX）4失活，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物大量堆積，最終誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[15]。在病理形態(tài)學(xué)方面，鐵死亡兼具壞死和凋亡的特點(diǎn)。細(xì)胞外部方面表現(xiàn)為形態(tài)變小、變圓且相互分離；細(xì)胞內(nèi)部方面則表現(xiàn)為細(xì)胞膜聚縮，但細(xì)胞膜相對(duì)完整、細(xì)胞核核固縮過程缺失、質(zhì)膜起泡、線粒體皺縮、線粒體外膜破裂、線粒體膜密度增加及線粒體嵴減少或消失等。

3""鐵死亡與腰椎間盤退變

3.1""脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)

退變腰椎間盤髓核中伴隨大量活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）的產(chǎn)生，ROS進(jìn)一步引起自由基集聚，從而直接損傷細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器、脂質(zhì)、蛋白及DNA等，同時(shí)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。Zhang等[16]在大鼠髓核細(xì)胞體外研究中發(fā)現(xiàn)，高半胱氨酸可誘發(fā)過氧化應(yīng)激反應(yīng)，并進(jìn)一步激活鐵死亡，從而造成髓核細(xì)胞丟失。Zhang等[16]分析退變腰椎間盤和正常腰椎間盤的髓核組織，發(fā)現(xiàn)7個(gè)主要軟骨細(xì)胞亞群，經(jīng)基因富集分析最終發(fā)現(xiàn)鐵代謝途徑在這些軟骨細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。Yang等[17]利用大鼠來源纖維環(huán)細(xì)胞和髓核細(xì)胞開展體外實(shí)驗(yàn)，隨著過氧化氫叔丁醇濃度的增加，大鼠纖維環(huán)細(xì)胞中GPX4、鐵蛋白重鏈多肽的表達(dá)水平降低，環(huán)加氧酶2和長(zhǎng)鏈酯酰輔酶A合成酶4表達(dá)水平上調(diào)，表明過氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)纖維環(huán)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，過氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的鐵死亡在腰椎間盤退變中發(fā)揮作用。Bin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使鐵穩(wěn)態(tài)中斷，從而導(dǎo)致鐵死亡。表明在腰椎間盤退變中，過氧化應(yīng)激反應(yīng)可加速誘導(dǎo)鐵死亡，其在髓核相關(guān)的腰椎間盤退變機(jī)制中可能扮演重要角色。熊治林等[14]研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸、過氧化氫叔丁醇等各種刺激因素通過抑制GPX4的活性，誘發(fā)髓核細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞和終板軟骨細(xì)胞等鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤退變發(fā)生進(jìn)展。腰椎間盤突出髓核組織周邊血管易發(fā)生破裂，紅細(xì)胞外滲，血紅素水平升高，分解代謝導(dǎo)致組織環(huán)境活性氧增多，GPX4減少，誘導(dǎo)髓核細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展[19]。Wang等[20]在高鐵攝入小鼠終板軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，GPX4及溶質(zhì)載體家族7成員11蛋白表達(dá)水平下調(diào)，ROS生成增加，4-羥基壬烯酸含量上升，細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇，鐵過載介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)終板軟骨細(xì)胞鐵死亡。綜上，過氧化應(yīng)激反應(yīng)通過誘導(dǎo)腰椎間盤內(nèi)各細(xì)胞和組織，尤其是髓核細(xì)胞的鐵死亡，導(dǎo)致腰椎間盤細(xì)胞內(nèi)缺失。過氧化應(yīng)激反應(yīng)是鐵死亡在腰椎間盤退變中發(fā)生發(fā)展的重要誘導(dǎo)因素，有效阻斷過氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生可緩解鐵死亡所致腰椎間盤退變過程。

3.2""炎癥反應(yīng)

臨床上，IL-1β等炎癥因子相關(guān)生化標(biāo)志物在腰椎間盤退變病情評(píng)估方面具有一定價(jià)值。在軟骨終板病理觀察中發(fā)現(xiàn)，退變終板同時(shí)伴有纖維化增生和炎癥細(xì)胞侵入，局部NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和IL-1β表達(dá)水平上調(diào)[21]。研究表明，磷酸二酯酶4B與核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear"factor-erythroid"2-related"factor"2，Nrf2）存在正反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，與胞核Nrf2存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，該作用是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及血紅素氧合酶-1介導(dǎo)的過氧化應(yīng)激反應(yīng)得以激活的關(guān)鍵[22-23]。Xu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)發(fā)生炎癥性腰椎間盤退變大鼠模型中，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱Akt）信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促使髓核細(xì)胞丟失，而抗炎藥物地塞米松可靶向調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，有效緩解髓核細(xì)胞損傷，進(jìn)一步驗(yàn)證炎癥調(diào)節(jié)的作用。綜上，炎癥因子通過在腰椎間盤組織內(nèi)誘發(fā)過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致髓核細(xì)胞鐵死亡等，從而誘發(fā)腰椎間盤退變過程。

3.3""微RNA的調(diào)控作用

在腰椎間盤退變過程中，鐵死亡受到微RNA（microRNA，miRNA）的調(diào)控。Bin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在IL-6的作用下，miR-10a-5p水平降低，從而抑制其受體表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)干擾細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，引發(fā)鐵死亡。Li等[24]研究表明，miR-874-3p過表達(dá)可實(shí)現(xiàn)激活因子3的負(fù)向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，從而起到抑制髓核細(xì)胞鐵死亡過程的作用，延緩腰椎間盤退變進(jìn)展。相關(guān)研究證實(shí)，GPX4是導(dǎo)致鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因素之一，而GPX4的失活導(dǎo)致髓核細(xì)胞內(nèi)堆積過氧化物，從而引致鐵死亡[25-26]。在髓核細(xì)胞中，miR-1224負(fù)調(diào)控GPX4的表達(dá)，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致髓核組織發(fā)生退變，加速腰椎間盤退變進(jìn)展[27]。Zhu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silence"information"regulator"3，SIRT3）表達(dá)水平越低，腰椎間盤的退變程度越嚴(yán)重；將SIRT3敲除后，髓核細(xì)胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇導(dǎo)致鐵死亡。綜上，miRNA表達(dá)水平的變化導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平發(fā)生變化，從而引發(fā)髓核細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，二者與鐵死亡的誘發(fā)緊密相關(guān)。

3.4""鐵離子累積

Lu等[29]研究表明，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可在過氧化氫叔丁醇的調(diào)控作用下減少，導(dǎo)致髓核細(xì)胞中鐵離子累積，致使鐵死亡的發(fā)生。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與正常髓核相比，腰椎間盤退變大鼠髓核組織中的鐵離子水平顯著增加。檜木醇可調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平，降低髓核細(xì)胞內(nèi)的鐵離子水平，抑制鐵死亡的發(fā)生，延緩腰椎間盤退變進(jìn)程[14]。因此，鐵離子的累積可能是導(dǎo)致髓核細(xì)胞鐵死亡誘導(dǎo)腰椎間盤退變的相關(guān)因素之一，但目前相關(guān)研究較少，具體機(jī)制尚不明朗。

4""潛在治療手段

在動(dòng)物模型研究中，有學(xué)者指出，阻斷髓核細(xì)胞鐵死亡可有限緩解腰椎間盤退化[14]。血紅素誘導(dǎo)的髓核細(xì)胞鐵死亡研究表明，去鐵胺、鐵死亡抑制劑等針對(duì)鐵死亡的藥物對(duì)腰椎間盤退變具有一定的治療效果，但僅限于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，未在臨床上應(yīng)用，臨床效果目前尚未可知[19]。Cui等[30]研究發(fā)現(xiàn)，藥物VO-OHpic可抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物誘導(dǎo)的終板骨退變，通過降低細(xì)胞內(nèi)過量ROS的產(chǎn)生，激活Nrf2/血紅素氧合酶-1信號(hào)通路，抑制過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的終板軟骨細(xì)胞鐵死亡。研究表明，使用聚多巴胺納米顆粒可使腰椎間盤退變大鼠模型的腰椎間盤區(qū)泛素的表達(dá)水平降低，GPX4蛋白的表達(dá)水平上升，顯著抑制鐵死亡的發(fā)生[31]。

5""小結(jié)與展望

總結(jié)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物積累是鐵死亡發(fā)生的核心過程，ROS和炎癥反應(yīng)均是鐵死亡的觸發(fā)因素與促進(jìn)條件。部分研究證實(shí)，鐵死亡參與腰椎間盤退變過程中椎間盤細(xì)胞的丟失，但研究多為單純的體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，尚無系統(tǒng)的分析研究報(bào)道。椎間盤細(xì)胞丟失是導(dǎo)致腰椎間盤退變的重要原因。鐵死亡機(jī)制發(fā)現(xiàn)較晚，是近年來發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡機(jī)制研究熱點(diǎn)之一。腫瘤、腦卒中和衰老等多種疾病的發(fā)生均與鐵死亡有密切關(guān)系。最新研究表明，鐵死亡參與腰椎間盤退變的發(fā)生發(fā)展過程。通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，鐵死亡主要通過脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、miRNA、鐵離子蓄積等方式參與誘導(dǎo)腰椎間盤退變的發(fā)生進(jìn)展。鐵死亡是可誘導(dǎo)的，亦是可調(diào)控的，尋找合適的鐵死亡調(diào)節(jié)劑可緩解腰椎間盤退變進(jìn)展，其將成為潛在的治療手段。但目前，鐵死亡與腰椎間盤退變的相關(guān)性研究多針對(duì)髓核細(xì)胞和軟骨終板細(xì)胞，關(guān)于纖維環(huán)細(xì)胞的研究較少，因此纖維環(huán)細(xì)胞與鐵死亡的相關(guān)性研究可能是未來研究的方向之一。

總之，深入了解鐵死亡在腰椎間盤中的病理機(jī)制，尋找合適的物質(zhì)阻斷或減緩鐵死亡的發(fā)生，是延緩腰椎間盤退變的重要方向之一，也是將來解決患者生存和生活質(zhì)量的重要方法。盡管鐵死亡在腰椎間盤中的作用機(jī)制研究取得一定的進(jìn)展，但研究仍相對(duì)較少，人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全了解清楚。相信隨著研究的不斷深入，其作用機(jī)制將逐漸清晰，這有益于臨床制訂更加有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案，從而為廣大患者減輕負(fù)擔(dān)和痛苦。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] CIEZA"A，"CAUSEY"K，"KAMENOV"K，"et"al."Global"estimates"of"the"need"for"rehabilitation"based"on"the"global"burden"of"disease"study"2019："A"systematic"analysis"for"the"global"burden"of"disease"study"2019[J]."Lancet，"2021，"396（10267）："2006–2017.

[2] CHEN"S，"CHEN"M，"WU"X，"et"al."Global，"regional"and"national"burden"of"low"back"pain"1990-2019："A"systematic"analysis"of"the"global"burden"of"disease"study"2019[J]."J"Orthop"Translat，"2021，"32："49–58.

[3] XIN"J，"WANG"Y，"ZHENG"Z，"et"al."Treatment"of"intervertebral"disc"degeneration[J]."Orthop"Surg，"2022，"14（7）："1271–1280.

[4] DEL"RE"D"P，"AMGALAN"D，"LINKERMANN"A，"et"al."Fundamental"mechanisms"of"regulated"cell"death"and"implications"for"heart"disease[J]."Physiol"Rev，"2019，"99（4）："1765–1817.

[5] LE"Y，"ZHANG"Z，"WANG"C，"et"al."Ferroptotic"cell"death："New"regulatory"mechanisms"for"metabolic"diseases[J]."Endocr"Metab"Immune"Disord"Drug"Targets，"2021，"21（5）："785–800.

[6] KAHLSON"M"A，"DIXON"S"J."Copper-induced"cell"death[J]."Science，"2022，"375（6586）："1231–1232.

[7] DORAISAMYnbsp;R，"RAMASWAMI"K，"SHANMUGAM"J，"et"al."Genetic"risk"factors"for"lumbar"disc"disease[J]."Clin"Anat，"2021，"34（1）："51–56.

[8] WANG"F，"CAI"F，"SHI"R，"et"al."Aging"and"age"related"stresses："A"senescence"mechanism"of"intervertebral"disc"degeneration[J]."Osteoarthritis"Cartilage，"2016，"24（3）："398–408.

[9] SHIMONY"N，"LOUIE"C，"BARROW"D，"et"al."Adolescent"disc"disease："Risk"factors"and"treatment"success-related"factors[J]."World"Neurosurg，"2021，"148（4）："e314–e320.

[10] THOMPSON"R"E，"PEARCY"M"J，"DOWNING"K"J，"et"al."Disc"lesions"and"the"mechanics"of"the"intervertebral"joint"complex[J]."Spine"（Phila"Pa"1976），"2000，"25（23）："3026–3035.

[11] NAVONE"S"E，"MARFIA"G，"GIANNONI"A，"et"al."Inflammatory"mediators"and"signalling"pathways"controlling"intervertebral"disc"degeneration[J]."Histol"Histopathol，"2017，"32（6）："523–542.

[12] RISBUD"M"V，"SHAPIRO"I"M."Role"of"cytokines"in"intervertebral"disc"degeneration："pain"and"disc"content[J]."Nat"Rev"Rheumatol，"2014，"10（1）："44–56.

[13] KANG"L，"LIU"S，"LI"J，"et"al."The"mitochondria-targeted"anti-oxidant"MitoQ"protects"against"intervertebral"disc"degeneration"by"ameliorating"mitochondrial"dysfunction"and"redox"imbalance[J]."Cell"Prolif，"2020，"53（3）："e12779.

[14] 熊治林，"孫紅，"劉淼，"等."鐵死亡在椎間盤退變和骨關(guān)節(jié)炎中的作用[J]."中國(guó)組織工程研究，"2023，"27（36）："5884–5890.

[15] WEI"X，"YI"X，"ZHU"XH，"et"al."Posttranslational"modificationsnbsp;in"ferroptosis[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2020，"2020："8832043.

[16] ZHANG"Y，"HAN"S，"KONG"M，"et"al."Single-cell"RNA-"seq"analysis"identifies"unique"chondrocyte"subsets"and"reveals"involvement"of"ferroptosis"in"human"intervertebral"disc"degeneration[J]."Osteoarthritis"Cartilage，"2021，"29（9）："1324–1334.

[17] YANG"R"Z，"XU"W"N，"ZHENG"H"L，"et"al."Involvement"of"oxidative"stress-induced"annulus"fibrosus"cell"and"nucleus"pulposus"cell"ferroptosis"in"intervertebral"disc"degeneration"pathogenesis[J]."J"Cell"Physiol，"2021，"236（4）："2725–2739.

[18] BIN"S，"XIN"L，"LIN"Z，"et"al."Targeting"miR-10a-5p/IL-6R"axis"for"reducing"IL-6-induced"cartilage"cell"ferroptosis[J]."Exp"Mol"Pathol，"2021，"118（2）："104570.

[19] SHAN"L，"XU"X，"ZHANG"J，"et"al."Increased"hemoglobin"and"heme"in"MALDI-TOF"MS"analysis"induce"ferroptosis"and"promote"degeneration"of"herniated"human"nucleus"pulposus[J]."Mol"Med，"2021，"27（1）："103.

[20] WANG"W，"JING"X，"DU"T，"et"al."Iron"overload"promotes"intervertebral"disc"degeneration"via"inducing"oxidative"stress"and"ferroptosis"in"endplate"chondrocytes[J]."Free"Radic"Biol"Med，"2022，"190（9）："234–246.

[21] XU"W，"DING"W，"SHENG"H，"et"al."Dexamethasone"suppresses"radicular"pain"through"targeting"the"L-PGDS/"PI3K/Akt"pathway"in"rats"with"lumbar"disc"herniation[J]."Pain"Pract，"2021，"21（1）："64–74.

[22] DHAR"R，"RANA"M"N，"ZHANG"L，"et"al."Phosphodiesterase"4B"is"required"for"NLRP3"inflammasome"activation"by"positive"feedback"with"Nrf2"in"the"early"phase"of"LPS-"induced"acute"lung"injury[J]."Free"Radic"Biol"Med，"2021，"176："378–391.

[23] XU"B，"QIN"Y，"LI"D，"et"al."Inhibition"of"PDE4"protects"neurons"against"oxygen-glucose"deprivation-induced"endoplasmic"reticulum"stress"through"activation"of"the"Nrf-2/HO-1"pathway[J]."Redox"Biol，"2020，"28（1）："101342.

[24] LI"Y，"PAN"D，"WANG"X，"et"al."Silencing"ATF3"might"delay"TBHP-induced"intervertebral"disc"degeneration"by"repressing"NPC"ferroptosis，"apoptosis，"and"ECM"degradation[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2022，"2022："4235126.

[25] WU"X，"LI"Y，"ZHANG"S，"et"al."Ferroptosis"as"a"novel"therapeutic"target"for"cardiovascular"disease[J]."Theranostics，"2021，"11（7）："3052–3059.

[26] CHEN"X，"LI"J，"KANG"R，"et"al."Ferroptosis："Machinery"and"regulation[J]."Autophagy，"2021，"17（9）："2054–2081.

[27] 毛建鑫，"高楚，"尚啟良，"等."鐵死亡在壓力誘導(dǎo)的椎間盤退變中的作用及機(jī)制研究[J]."骨科，"2022，"13（6）："527–534.

[28] ZHU"J，"SUN"R，"SUN"K，"et"al."The"deubiquitinase"USP11"ameliorates"intervertebral"disc"degeneration"by"regulating"oxidative"stress-induced"ferroptosis"via"deubiquitinating"and"stabilizing"Sirt3[J]."Redox"Biol，"2023，"62："102707.

[29] LU"S，"SONG"Y，"LUO"R，"et"al."Ferroportin-dependent"iron"homeostasis"protects"against"oxidative"stress-induced"nucleus"pulposus"cell"ferroptosis"and"ameliorates"intervertebral"disc"degeneration"in"vivo[J]."Oxid"Med"Cell"Longev，"2021，"2021："6670497.

[30] CUI"X，"LIU"X，"KONG"P，"et"al."PTEN"inhibitor"VO-"OHpic"protects"endplate"chondrocytes"against"apoptosis"and"calcification"via"activating"Nrf-2"signaling"pathway[J]."Aging"（Albany"NY），"2023，"15（6）："2275–2292.

[31] YANG"X，"CHEN"Y，"GUO"J，"et"al."Polydopamine"nanoparticles"targeting"ferroptosis"mitigate"intervertebral"disc"degeneration"via"reactive"oxygen"species"depletion，"iron"ions"chelation，"and"GPX4"ubiquitination"suppression[J]."Adv"Sci"（Weinh），"2023，"10（13）："e2207216.

（收稿日期：2023–11–14）

（修回日期：2024–03–05）