急性缺血性腦卒中患者睡眠-覺醒生物節律變化與預后的關系研究

基金項目：河北省醫學科學研究課題計劃項目（20201289，20231854）；河北省重點研發計劃項目（203777116D）

作者單位：1華北理工大學附屬開灤總醫院神經內科（郵編063000）；2河北省神經生物機能重點實驗室；3華北理工大學附屬開灤總醫院心內科

作者簡介：薛晶（1992），女，碩士在讀，主要從事睡眠與腦血管疾病關系方面研究。E-mail：1015079846@qq.com

△通信作者 E-mail：1977nana@sina.com

摘要：目的 探討大腦中動脈急性缺血性腦卒中患者晝夜睡眠-覺醒生物節律變化與預后的關系。方法 選取大腦中動脈急性缺血性腦卒中患者71例為病例組，根據患者出院時改良Rankin評分，將其分為預后良好組（53例）和預后不良組（18例）。另納入同期無急性缺血性腦卒中且無腦血管狹窄者67例作為對照組。收集患者一般資料，比較2組晝夜生物節律、日間睡眠-覺醒節律、夜間睡眠-覺醒節律、晝夜睡眠-覺醒節律指標的差異。多因素Logistic逐步回歸分析大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析相關變量的預測價值。結果 病例組年齡、男性、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及飲酒史比例均高于對照組。病例組日間穩定性低于對照組（P＜0.05）。日間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、深睡眠期、非快速眼動（NREM）睡眠期、快速眼動（REM）睡眠期及深睡眠期占比、REM睡眠期占比均高于對照組，而REM睡眠潛伏期、淺睡眠期占比低于對照組（P＜0.05）。夜間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、NREM睡眠期、REM睡眠期高于對照組，而入睡潛伏期、REM睡眠期占比低于對照組（P＜0.05）。晝夜睡眠增多、日間睡眠增多、夜間睡眠效率低下比例高于對照組（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示日間REM睡眠潛伏期是大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后的影響因素。日間REM睡眠期ROC曲線下面積（AUC）為0.705，敏感度為0.811，特異度為0.611。結論 大腦中動脈急性缺血性腦卒中后晝夜睡眠-覺醒節律呈失平衡狀態，表現為日間穩定性差，日間睡眠增多，晝夜睡眠增多，夜間睡眠效率低下，日間REM睡眠期對大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后有預測價值。

關鍵詞：大腦中動脈；卒中；睡眠障礙，晝夜節律性；生物節律；預后

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231431

Relationship between sleep-wake biorhythm and prognosis in patients with

acute ischemic stroke

XUE Jing1， YUAN Xiaodong2， XING Aijun3， WANG Lianhui1， MA Qian1， FU Yongshan1， ZHANG Pingshu1△

1 Department of Neurology， Kailuan General Hospital Affiliated to North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China; 2 Hebei Key Laboratory of Neurobiology; 3 Department of Cardiology， Kailuan General

Hospital Affiliated to North China University of Science and Technology

△Corresponding Author E-mail： 1977nana@sina.com

Abstract： Objective To investigate the relationship between circadian sleep-wake biorhythm and prognosis in patients with middle cerebral artery acute ischemic stroke. Methods A total of 71 patients with acute ischemic stroke of middle cerebral artery were selected as the case group，and 67 patients without acute ischemic stroke and cerebrovascular stenosis were selected as the control group. According to the modified Rankin score at discharge， patients with acute ischemic stroke were subdivided into the good prognosis group （53 cases） and the poor prognosis group （18 cases）. General clinical data of patients were collected， and differences of circadian rhythm， daytime sleep-wake rhythm， nighttime sleep-wake rhythm and circadian sleep-wake rhythm indexes were analyzed and compared between the two groups. Multivariate Logistic stepwise regression analysis was used to analyze prognostic factors of acute ischemic stroke in middle cerebral artery. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of relevant variables. Results Age， male ratio， hypertension， diabetes， hyperlipidemia， smoking and drinking history were significantly higher in the case group than those in the control group. Daytime stability （IS） in the case group was lower than that in the control group （P＜0.05）. Daytime total sleep time， wake time after falling asleep， light sleep period， deep sleep period， non-rapid eye movement （NREM） sleep period， rapid eye movement （REM） sleep period and the proportion of deep sleep period， the proportion of REM sleep period were higher in the case group than those of the control group， while the REM sleep latency and the proportion of light sleep period were lower than those of the control group （P＜0.05）. The total sleep time， wake time， light sleep period， NREM sleep period and REM sleep period were higher in the case group than those of control group， while the proportion of sleep latency and REM sleep period were lower than those of the control group （P＜0.05）. The proportion of increased circadian sleep， increased daytime sleep and low sleep efficiency at night were higher in the case group than those of the control group （P＜0.05）. Logistic stepwise regression analysis showed that daytime REM sleep was a prognistic factor in middle cerebral artery acute ischemic stroke. During daytime REM sleep， the area under ROC curve （AUC） was 0.705， the sensitivity was 0.811 and the specificity was 0.611. Conclusion After acute ischemic stroke of middle cerebral artery， the circadian sleep-wake rhythm is unbalanced， which is manifested as poor daytime stability， increased daytime sleep， increased circadian sleep and low sleep efficiency at night. Daytime REM sleep has predictive value for prognosis of acute ischemic stroke of middle cerebral artery.

Key words： middle cerebral artery; stroke; sleep disorders， circadian rhythm; biorhythm; prognosis

急性缺血性腦卒中70%～80%為頸內動脈或大腦中動脈進行性狹窄、閉塞而發生的局限性循環障礙導致，具有高致殘、致死率［1-2］。其中，大腦中動脈也是亞洲人群急性缺血性腦卒中最常見的好發部位［3］。研究表明，腦卒中后出現以總睡眠和深睡眠時間減少以及睡眠效率減低為主的睡眠生物節律紊亂［4］。目前對急性缺血性腦卒中患者日間、夜間睡眠生物節律變化特征，尤其是日間睡眠-覺醒節律變化的研究較少，同時睡眠生物節律改變可否作為缺血性腦卒中的影響因素尚無明確定論。本文對大腦中動脈急性缺血性腦卒中患者睡眠晝夜節律穩定性和變異性，日、夜間睡眠-覺醒節律的變化及其影響因素進行分析，以期為急性缺血性腦卒中患者的診療提供客觀依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月—2023年6月華北理工大學附屬開灤總醫院經神經內科診治的急性缺血性腦卒中患者71例作為病例組，年齡48～84歲，其中大腦中動脈輕度狹窄23例，中度狹窄7例，重度狹窄41例。入選標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］診斷標準，經頭顱磁共振成像（MRI）檢查證實，病灶分布在半卵圓中心、基底節區、島葉、海馬等大腦中動脈供血區。（2）頭部磁共振動脈成像（MRA）顯示大腦中動脈狹窄或閉塞，或彩色經顱多普勒超聲檢測大腦中動脈收縮峰值（peak systolic velocity，PSV）≥140 cm/s，輕度狹窄140 cm/s≤PSV＜180 cm/s，中度狹窄180 cm/s≤PSV＜220 cm/s，重度狹窄PSV≥220 cm/s［6］。（3）無意識障礙。（4）晝夜總睡眠監測時間≥5 d且1日總記錄時間不少于8 h者。排除標準：（1）既往患精神疾病及認知功能障礙。（2）心、肺、肝、腎等重要臟器嚴重功能損傷。（3）服用鎮靜助眠類藥物。另外，選取同期無急性缺血性腦卒中且無腦血管狹窄者67例為對照組，年齡49～80歲。本項研究已獲得華北理工大學附屬開灤總醫院課題醫學倫理委員會批準（批準文號2023005）。

1.2 一般資料收集 包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史。

1.3 睡眠監測 應用SC-500型睡眠儀（南京博創海云電子科技有限公司）對患者進行6：00—18：00和18：00—6：00的連續狀態監測。分別記錄日間和夜間的總記錄時間、總睡眠時間、入睡潛伏期、快速眼動（REM）睡眠潛伏期、入睡后清醒時間、淺睡眠期、深睡眠期、非快速眼動（NREM）睡眠期、REM睡眠期，利用上述指標可分別計算日間和夜間淺睡眠期占比（淺睡眠期/總睡眠時間）、深睡眠期占比（深睡眠期/總睡眠時間）、REM睡眠期占比（REM睡眠期/總睡眠時間）、睡眠效率（總睡眠時間/總記錄時間）等睡眠評價指標。各睡眠評價指標均為5日數據平均值。

1.4 晝夜睡眠-覺醒生物節律判定標準

1.4.1 機體生物節律指標 采用日間穩定性（inter-daily stability，IS）和晝夜變異性（intra-daily variability，IV）評估機體晝夜生物節律的變化［7-8］。IS用于評估24 h晝夜活動變異的穩定性及靜息-活動節律與晝夜周期性變化的平衡程度，其數值為0～1，越接近1，晝夜生物節律越穩定。IV用于評估晝夜活動變異的破碎性，根據單位時間內活動的頻率和程度，計算一定時間內靜息-活動之間的轉換，其數值為0～1，數值越大，晝夜生物節律越破碎。利用睡眠監測時間的心率指標進行計算，具體公式如下：

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n：監測心率的總時間（單位h）；p：24 h；[x] h：每天監測時間第h小時的平均心率；[x] ：監測時間內平均每小時心率；[x]i：監測時間內第i小時的平均心率。

1.4.2 晝夜睡眠-覺醒節律判定標準 根據睡眠監測獲得的各項睡眠期指標進行日間、夜間晝夜節律結果判讀［8-9］。（1）腦卒中后晝夜睡眠增多。晝夜總睡眠時間＞10 h/d。（2）腦卒中后睡眠周期顛倒。日間總睡眠時間＞夜間總睡眠時間。（3）腦卒中后日間睡眠增多。日間總睡眠時間＞6 h/d。（4）夜間睡眠維持性障礙。夜間總睡眠＜5 h/d。（5）入睡困難。夜間睡眠潛伏期＞30 min。（6）睡眠效率低下。夜間睡眠效率＜75%。

1.5 神經功能預后評估 根據改良Rankin評分（MRS評分）評估病例組患者預后。MRS評分：0分，完全無癥狀；1分，輕微癥狀但不影響正常生活；2分，輕度殘疾但仍可自理日常生活；3分，中度殘疾，需要部分幫助才能完成日常生活；4分，重度殘疾，需要幫助才能完成日常生活；5分，嚴重殘疾，日常生活完全依靠幫助。預后良好組：MRS評分≤2分；預后不良組：MRS評分＞2分。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。預后的影響因素分析采用多因素Logistic逐步回歸。受試者工作特征（ROC）曲線分析其預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 病例組在年齡、男性、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及飲酒史比例均高于對照組（P＜0.05），2組BMI差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組晝夜生物節律比較 病例組IS低于對照組（P＜0.01），2組IV比較差異無統計學意義，見表2。

2.3 2組日間睡眠-覺醒節律比較 病例組日間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、深睡眠期、NREM睡眠期、REM睡眠期及深睡眠期占比、REM睡眠期占比高于對照組；REM睡眠潛伏期、淺睡眠期占比低于對照組（P＜0.05），2組入睡潛伏期、睡眠效率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 2組夜間睡眠-覺醒節律比較 病例組夜間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、NREM睡眠期、REM睡眠期高于對照組，入睡潛伏期、REM睡眠期占比低于對照組（P＜0.05）；2組REM睡眠潛伏期、深睡眠期、淺睡眠期占比、深睡眠期占比、睡眠效率差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.5 2組晝夜睡眠-覺醒生物節律比較 病例組晝夜睡眠增多、日間睡眠增多、夜間睡眠效率低下比例高于對照組（P＜0.05）；2組睡眠周期顛倒、夜間睡眠維持性障礙、入睡困難比例差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

2.6 急性缺血性腦卒中預后的影響因素分析 病例組患者按照出院時MRS評分，分為預后良好組53例和預后不良組18例。將是否為大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后不良為因變量（預后良好=0，預后不良=1），列入單因素分析有統計學差異且無交互作用的睡眠評價指標IS、日間REM睡眠潛伏期、入睡后清醒時間、NREM睡眠期、REM睡眠期，夜間入睡潛伏期、入睡后清醒時間、NREM睡眠期、REM睡眠期為自變量，進行Logistic逐步回歸分析。結果顯示，日間REM睡眠期是大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后的影響因素（P＜0.05），見表6。

2.7 日間REM睡眠期對急性缺血性腦卒中預后的預測價值 ROC曲線結果顯示，日間REM睡眠期對急性缺血性腦卒中的預測價值相對較高，曲線下面積（AUC）為0.705［95%CI（0.555～0.856）］，最佳截斷值為98.3 min，此時敏感度為0.811，特異度為0.611，見圖1。

3 討論

3.1 監測急性缺血性腦卒中患者生物節律的必要性 頸內動脈狹窄是急性缺血性腦卒中發病的常見原因之一，其中大腦中動脈狹窄在我國發生率最高［10］，大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后較差，可引起肢體、語言以及情緒（如抑郁、焦慮等）等功能障礙，患者家庭及社會負擔加重［11-12］。研究表明，大腦中動脈急性缺血性腦卒中的影響因素可能與晝夜睡眠生物節律及睡眠-覺醒節律異常相關［13］。目前，國內關于睡眠與大腦中動脈急性缺血性腦卒中相關性研究較少，本文就大腦中動脈急性缺血性腦卒中后晝夜睡眠生物節律，日、夜間睡眠-覺醒節律改變，探索其與卒中預后的相關性。

3.2 急性缺血性腦卒中患者晝夜睡眠-覺醒生物節律分析 機體晝夜節律系統的中央起搏器在下丘腦視交叉上核，攜帶控制晝夜節律基因，通過光線明暗刺激、內源性代謝以及激素水平等因素的調節，維持晝夜生理、行為節律的同步性［14］。IS、IV分別反映24 h晝夜活動的穩定性和變異的破碎性，生理情況下兩者保持相對平衡的狀態，以保證機體晝夜節律運行。本研究結果顯示，急性缺血性腦卒中后IS發生改變，日間穩定性明顯低于對照組，說明此類患者日間協調性較差，導致晝夜節律失衡狀態。大腦中動脈供血區以基底節區、半卵圓中心為主，其中基底節區與睡眠生理相關，發生卒中后解剖結構不同程度受損，缺血、缺氧而誘發炎癥反應，進而導致睡眠晝夜生物節律紊亂［15-16］。對患者日間睡眠-覺醒節律的進一步研究發現，日間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、深睡眠期、NREM睡眠期、REM睡眠期增多，REM睡眠期占比、深睡眠期占比增大；REM睡眠潛伏期縮短，NREM睡眠期占比、淺睡眠期占比減小。有研究發現睡眠-覺醒周期是最明顯的晝夜節律，晝夜睡眠-覺醒節律通過多個神經元系統的不同神經遞質來維持睡眠和清醒，包括視前核腹外側簇中的γ-氨基丁酸能神經元、清醒系統結節乳頭核中的組胺能神經元、穹窿周核中的食欲素能神經元、下丘腦外側核中的γ-氨基丁酸能和食欲能神經元、藍斑核中的去甲腎上腺素能神經元［17］。在夜間睡眠-覺醒節律中，筆者發現急性缺血性腦卒中患者的夜間總睡眠時間、入睡后清醒時間、淺睡眠期、NREM睡眠期、REM睡眠期增多；入睡潛伏期縮短，REM睡眠期占比減小等改變。通過晝夜睡眠-覺醒節律結果顯示此類患者晝夜睡眠增多、日間睡眠增多、夜間睡眠效率低下，表明大腦中動脈急性缺血性腦卒中患者的日、夜間睡眠-覺醒節律明顯改變，尤其是日間睡眠-覺醒的研究結果，既往報道涉及較少。腦卒中后，病灶附近缺血缺氧性損害導致神經遞質調節異常，致使晝夜睡眠-覺醒節律改變。同時，可因腦細胞重度損害影響乙酰膽堿釋放，抑制上行網狀激活系統，干擾睡眠-覺醒的生理機制，晝夜睡眠-覺醒節律發生異常［18］。

3.3 晝夜睡眠-覺醒生物節律對腦卒中患者預后的影響 本研究多因素分析發現日間REM睡眠期是大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后的影響因素。晝夜睡眠-覺醒節律的穩態與全腦神經元活動變化、皮質功能可塑性的調節密切相關，如細胞維持、突觸縮放、放電速率穩態以及記憶鞏固均是由睡眠狀態實現的［19-20］。穩定的晝夜睡眠生物節律可增強卒中后運動學習技能的恢復，在神經可塑性和功能恢復方面有著重要地位［21］。ROC曲線顯示，日間REM睡眠期對急性缺血性腦卒中預后的預測價值相對較高，AUC尚可，但仍需結合患者大腦中動脈血管狹窄的嚴重程度以及伴隨的腦卒中高危因素進行綜合評估。有研究顯示，REM睡眠期在整個睡眠周期中與大腦功能恢復密切相關，其減少時，有效快速眼動不能形成，將會增加腦卒中的發病風險［22］。急性缺血性腦卒中患者的REM睡眠期減少，REM睡眠潛伏期延長，預后較差［23-24］。

綜上所述，大腦中動脈急性缺血性腦卒中后晝夜睡眠-覺醒節律呈失平衡狀態，表現為日間穩定性差、日間睡眠增多、晝夜睡眠增多、夜間睡眠效率低下。日間REM睡眠期是大腦中動脈急性缺血性腦卒中預后的影響因素，日間REM睡眠期對該病預后具有一定的預測價值。對該類患者早期進行晝夜睡眠-覺醒節律觀察并給予干預，同時進行神經調控治療，對患者的病情發展及預后評估可提供精準診療依據。然而，本研究尚存在入組樣本量較少等局限性，缺乏對大腦中動脈狹窄程度等級的多層次分析，在今后的研究中將深入探討。

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（2023-10-10收稿 2023-12-11修回）

（本文編輯 李鵬）