子癇前期患者循環PLGF水平對預測病情及評估母嬰結局的價值初探

基金項目：天津市衛生健康科技項目（ZC20057）

作者單位：天津醫科大學第二醫院產科（郵編300211）

作者簡介：盛紅娜（1984），女，主治醫師，主要從事妊娠期高血壓疾病的研究。E-mail：jiayoushn@163.com

△通信作者 E-mail：zjnzqg@126.com

摘要：目的 探討循環胎盤生長因子（PLGF）水平與子癇前期（PE）病情程度及母嬰結局、胎盤病理學改變的相關性。方法 選取PE患者159例為研究對象，根據終止妊娠孕周分為：PE1組（62例，＜34周終止妊娠的PE患者）和PE2組（97例，≥34周終止妊娠的PE患者）；選取同期分娩的107例非PE患者作為對照，根據終止妊娠孕周分為：非PE1組（41例，＜34周終止妊娠的非PE患者），非PE2組（66例，≥34周終止妊娠的非PE患者）。收集各組孕婦一般資料：年齡、體質量指數（BMI）、入院收縮壓、舒張壓，24 h尿蛋白定量、孕產次、是否存在胎兒生長受限（FGR）、胎兒宮內窘迫。新生兒一般資料：術中記錄是否有羊水糞染、新生兒窒息，新生兒入住新生兒重癥監護病房（NICU）天數；檢測分娩當日孕婦靜脈血PIGF；將患者胎盤行病理檢測并評分；胎兒娩出后行臍動脈血氣分析并記錄酸堿度（pH）、堿剩余（BE）、乳酸（LAC）。結果 PE1組和PE2組與相應孕周非PE1和非PE2組年齡、孕次、產次差異無統計學意義；PE1組與PE2組BMI分別高于非PE1、非PE2組，PLGF分別低于非PE1、非PE2組，且PE1組PLGF低于PE2組（P＜0.05）。PE1組患者24 h尿蛋白定量、收縮壓、舒張壓、胎盤異常病理改變評分高于PE2組（P＜0.05）。PE1組與PE2組產時羊水糞染、胎兒宮內窘迫情況、臍動脈血pH值差異無統計學意義，與PE2組比較，PE1組新生兒窒息及FGR比例、臍動脈血LAC升高，BE值降低，入住NICU時間延長（P＜0.05）。結論 PE患者循環PLGF水平降低，PLGF水平在PE病情評估、預測不良妊娠結局方面有一定價值。

關鍵詞：胎盤生長因子；妊娠結局；胎盤；先兆子癇

中圖分類號：R714.244 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231257

Preliminary study on the value of circulating PLGF level in predicting the severity of preeclampsia and evaluating pregnancy outcome

SHENG Hongna， FAN Zhuoran， HUA Shaofang， ZHANG Junnong△

Department of Obstetrics， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China

△Corresponding Author E-mail： zjnzqg@126.com

Abstract： Objective To investigate the correlation between the level of circulating placental growth factor （PLGF） and the severity of preeclampsia （PE）， maternal and infant outcomes and placental pathology. Methods A total of 159 PE patients were selected as the study subjects and divided into the PE1 group （62 PE patients with termination of pregnancy lt; 34 weeks） and the PE2 group （97 PE patients with termination of pregnancy ≥ 34 weeks） according to the gestational age of pregnancy termination. A total of 107 non-PE patients who gave birth during the same period were selected as the control group. Patients were divided into two groups according to the gestational age of termination： the non-PE1 group （41 non-PE patients with termination of pregnancy at lt; 34 weeks） and the non-PE2 group （66 non-PE patients with termination of pregnancy at ≥34 weeks）. General data were collected in each group of pregnant women， including age， body mass index （BMI）， admission systolic blood pressure， diastolic blood pressure， 24 h urinary protein quantity， gestational times， presence of FGR and fetal embarrassment. General information of newborns during the operation were collected， for example， whether there was fecal contamination of amniotic fluid， neonatal asphyxia， and days of newborn stayed in NICU. PLGF in venous blood of pregnant women was detected on the day of delivery. The placenta was pathologically detected and scored. After delivery， blood gas of umbilical artery was analyzed， and PH （pH）， base surplus （BE）， lactic acid （LAC） were recorded. Results There were no significant differences in age， gestational times and delivery times between the PE1 group and the PE2 group and the corresponding the non-PE1 group and the non-PE2 group. BMI was higher in the PE1 group and the PE2 group than that in the non-PE1 group and the non-PE2 group. PLGF was lower in the PE1 group and the PE2 group than that in the non-PE1 group and the non-PE2 group， respectively， and PLGF was lower in the PE1 group" than that in the PE2 group （P＜0.05）. The 24 h urinary protein quantity， systolic blood pressure， diastolic blood pressure and pathological changes of placenta were higher in the PE1 group than those in the PE2 group （P＜0.05）. There were no significant differences in fecal staining of amniotic fluid， fetal embarrassed condition and pH value of umbilical artery blood gas during delivery between the PE1 group and the PE2 group. Compared with the PE2 group， the proportion of neonatal asphyxia and FGR， the umbilical artery blood gas LAC were increased， the BE value was decreased， and the time of staying in NICU was prolonged in the PE1 group （P＜0.05）. Conclusion The level of circulating PLGF is decreased in patients with preeclampsia. PLGF has certain value in evaluating PE and predicting adverse pregnancy outcome.

Key words： placenta growth factor; pregnancy outcome; placenta; pre-eclampsia

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期的一種常見的特發疾病，發病率2%～8%，可導致孕婦重要臟器受累，也可導致胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）、胎兒宮內窘迫、早產等不良圍產兒結局，嚴重危害母嬰健康［1］。而早產兒尤其是小于胎齡兒各臟器發育不良、遠期腦癱以及心血管疾病患病率增加，加重了家庭的精神及經濟負擔，因此婦產科醫師對于PE患者應充分評估終止妊娠的時機以降低對于母胎帶來的近遠期不良影響。目前關于PE的發病機制多數學者認為是因多種因素造成的子宮螺旋小動脈重塑障礙，導致胎盤缺血、缺氧，胎盤分泌多種因子進入母體血液循環，促進母體系統炎癥反應、進一步加重內皮損傷，從而造成不良妊娠結局［2］。妊娠期循環中胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）主要來自胎盤組織中的合體滋養細胞和細胞滋養細胞，具有調節滋養細胞功能及促進胎盤血管發育和成熟的作用，其表達異常可能參與PE的發生發展［3］。既往研究多將PLGF用于預測PE的發生，但PLGF與PE患者病情程度、胎盤病理改變的嚴重程度及預測新生兒結局等研究較少。本研究嘗試對不同孕周終止妊娠的PE患者的PLGF水平與病情程度、母嬰結局以及胎盤病理改變的相關性進行探究，為評估PE患者病情進展、治療效果及終止妊娠時機提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月—2023年1月于天津醫科大學第二醫院產科分娩的單胎、PE患者159例為研究對象。根據終止妊娠孕周分為：PE1組（62例，＜34周終止妊娠的PE患者），PE2組（97例，≥34周終止妊娠的PE患者）；選取同期分娩的107例非PE患者作為對照，根據終止妊娠孕周分為：非PE1組（41例，＜34周終止妊娠的非PE患者），非PE2組（66例，≥34周終止妊娠的非PE患者）。PE患者納入標準：妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白（+），或雖無尿蛋白，但合并下列任何一項者：（1）血小板減少（血小板計數＜100×109/L）。（2）肝功能損害（血清轉氨酶水平為正常值2倍以上）。（3）腎功能損害（血肌酐＞97.24 μmol/L或為正常值2倍以上）。（4）肺水腫。（5）新發生的中樞神經系統異?；蛞曈X障礙。排除標準：妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發PE、糖尿病、急慢性腎臟疾病、宮內感染、甲狀腺功能異常、新生兒先天性發育異常等。2組PE患者孕期均未接受阿司匹林或肝素治療，入院后給予解痙、降壓、利尿治療，終止妊娠指征均為治療效果不佳，PE病情加重，出現母嬰并發癥，包括應用降壓藥仍反復發作的嚴重高血壓、進行性血小板減少、進行性加重的肝功能異常、肺水腫、異常神經系統體征等而不宜繼續妊娠。終止妊娠方式包括剖宮產及陰道分娩。非PE患者納入標準：既往體健、無妊娠相關并發癥，排除標準同PE組，終止妊娠方式包括剖宮產及陰道分娩，剖宮產指征包括瘢痕子宮、胎位異常、產道畸形等。本研究經天津醫科大學第二醫院倫理委員會審查及批準，且研究對象知情同意（倫理編號：KY2020K137）。

1.2 資料收集 孕婦一般資料：年齡、體質量指數（BMI）、入院收縮壓、舒張壓，24 h尿蛋白定量、孕產次、是否存在FGR、胎兒宮內窘迫。新生兒一般資料：術中記錄是否有羊水糞染、新生兒窒息，新生兒入住新生兒重癥監護病房（NICU）天數。

1.3 PLGF檢測 分娩當日采集孕婦空腹靜脈血，按照Alere Triage?PLGF Test試劑盒（寧波奧丞生物科技有限公司）操作說明書，采用熒光標記單克隆抗PLGF抗體進行血漿PLGF定量檢測，可檢測范圍為12～3 000 ng/L，其批間和批內變異系數分別為12.1%和12.8%。

1.4 胎盤組織病理檢測 胎盤娩出后15 min內立即在母面胎盤中央帶隨機切取3塊約1 cm×1 cm×1 cm大小組織，用生理鹽水沖洗3次后，置于4%甲醛溶液中固定。將胎盤組織蠟塊進行包埋、切片、展片、脫臘、蘇木素-伊紅染色、脫水、透明、封片，每張HE切片由2名高年資病理專家在400倍視野下進行觀察，記錄胎盤組織相關病理改變，任一張切片出現相關胎盤病理表現即為該樣本有陽性表現，每出現一項異常病理改變賦1分，記錄總分。

1.5 臍動脈血血氣分析 胎兒娩出后立即采集臍動脈血，用GEM Premier 3000血氣分析儀（雷度米特醫療設備有限公司）進行臍動脈血血氣測定，血氣指標包括：酸堿度（pH）、堿剩余（BE）、乳酸（LAC）。

1.6 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較采用Bonferroni法；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般資料及PLGF比較 PE1組和PE2組與相應孕周非PE1和非PE2組年齡、孕次、產次差異無統計學意義；PE1組與PE2組BMI分別高于非PE1、非PE2組，PLGF分別低于非PE1、非PE2組，且PE1組PLGF低于PE2組（P＜0.05）。見表1。

2.2 PE1組與PE2組24 h尿蛋白定量、血壓及胎盤病理評分比較 PE1組患者24 h尿蛋白定量、收縮壓、舒張壓、胎盤異常病理改變評分高于PE2組（P＜0.05），見表2。

2.3 PE1組與PE2組圍產兒結局比較 PE1組與PE2組產時羊水糞染、胎兒宮內窘迫情況差異無統計學意義，與PE2組比較，PE1組新生兒窒息及FGR比例升高，入住NICU時間延長（P＜0.05），見表3。

2.4 PE1組與PE2組臍動脈血氣分析比較 PE1組與PE2組臍動脈血pH值差異無統計學意義，PE1組臍動脈血LAC高于PE2組、BE值低于PE2組（P＜0.05），見表4。

3 討論

PE是妊娠期高血壓疾病的一種類型，是妊娠期特有的、可導致孕產婦嚴重并發癥以及圍產兒不良結局的主要原因之一，嚴重威脅母嬰健康，目前比較公認的亞型分類主要包括早發型（＜34周終止妊娠）和晚發型（≥34周終止妊娠）［4］，早發型PE可造成更加嚴重的不良母嬰結局，如嚴重的高血壓、重要臟器受損、胎兒生長受限、母胎死亡等。關于PE發病機制的學說有胎盤因素、免疫紊亂、氧化應激、遺傳因素、代謝調控等，目前，胎盤因素被眾多學者廣泛認可，解除妊娠后臨床癥狀才會消失或痊愈［5］。

PLGF是血管內皮因子家族成員之一，能夠促進胎盤滋養細胞的增殖及侵襲。研究表明血漿PLGF水平與PE密切相關［6］。本研究發現PE1組與PE2組PLGF低于相應孕周非PE1、非PE2組，提示PE患者具有較低的PLGF水平。PE1組與PE2組BMI高于相應孕周非PE1、非PE2組。有學者指出肥胖是誘發子癇前期的高危因素［7］。其原因為肥胖人群處于慢性炎癥反應狀態，脂肪細胞增多，對氧耗需求量增加，其妊娠早期就已經存在血管功能異常，血流阻力增高，使得血管對異常表達的代謝因子以及炎癥因子等具有更高的敏感性，從而容易導致母體嚴重的內皮功能障礙和高血壓［8-9］。

本研究發現PE1組與PE2組孕婦的年齡、孕次、產次、BMI無顯著差異，PE1組收縮壓、舒張壓及24 h尿蛋白定量高于PE2組，說明PE1組患者病情更重、臟器受損更重。研究表明，在妊娠期PLGF的表達水平會隨著孕周的增加而逐漸增高，在孕28～30周其表達水平達到峰值，之后逐漸下降，一旦PLGF表達下調，低水平PLGF可使胎盤血管生成障礙和抑制滋養細胞有絲分裂，進而會導致胎盤功能不良，增加不良圍產結局的發生風險［10-12］，PE1組比PE2組具有更低的PLGF水平，說明PE1組具有更嚴重胎盤功能不良，同時發現PE1組胎盤異常病理評分高于PE2組，由此也證實低PLGF水平孕婦具有更嚴重的胎盤功能障礙。本團隊在早期研究中亦發現低水平PLGF患者血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平升高及白蛋白（ALB）水平下降較為明顯，且胎盤功能不良易出現FGR、胎兒宮內窘迫等不良結局［13］。因此，在臨床中可通過PLGF水平、血壓、肝腎功能等情況綜合評估PE患者病情進展程度，提前進行干預，并通過動態監測以上指標判斷治療效果。

臨床中＜34周出生的早產兒往往具有更嚴重的近遠期并發癥，如重度新生兒窒息甚至死亡、缺血缺氧性腦?。℉IE）、壞死性腸炎、腦癱等，那么低循環PLGF水平能否預示PE孕婦短期內可能會出現圍產兒不良結局？本研究對比了PE1組及PE2組圍生兒的預后情況，發現PE1組新生兒更容易出現FGR、新生兒窒息，且新生兒入住NICU的時間明顯延長。近年來，臍動脈血氣分析被國際圍產醫學界公認為評價胎兒酸堿狀況最可靠的指標，2016年中華醫學會圍產醫學分會新生兒復蘇學組提出的Apgar評分及臍動脈血氣pH診斷新生兒窒息的標準為：（1）輕度窒息。Apgar評分1 min≤7分，或者5 min≤7分，伴臍動脈血pH＜7.2。（2）重度窒息。Apgar評分1 min≤3分，或者5 min≤5分，伴臍動脈血pH＜7.0［14］?？梢娔殑用}血氣分析對評價是否存在新生兒窒息十分重要，而導致新生兒窒息的直接原因為胎盤功能障礙所致宮內缺氧。通過臍動脈血氣分析可以判斷有無宮內缺氧，間接提示有無胎盤功能障礙。臍動脈血氣分析中筆者常監測的指標有pH值、BE值、LAC，pH直接反映是否存在酸中毒，BE能反映體內堿儲備功能，LAC是胎兒無氧代謝的產物。有研究表明，胎兒在宮內缺氧時，與pH值相比，LAC增高出現的時間更早［15］。因為胎兒存在自我代償能力，當發生嚴重缺氧時，胎兒調節發生失代償，無氧代謝增加，乳酸水平升高，進而pH值明顯降低，因此LAC降低可能在缺氧早期即可表現出來，而pH值不能反映早期缺氧的嚴重程度，只有在胎兒發生失代償時pH值才出現顯著降低。本研究亦發現，PE1組與PE2組患者的臍動脈血pH值差異無統計學意義，但PE1組患者臍動脈血LAC及BE值降低，提示低循環PLGF患者易出現胎兒宮內缺氧及酸堿失衡。

綜上，孕期循環PLGF降低不僅可以提示發生PE的風險增加，其水平降低可能預示著PE孕婦病情加重及存在潛在的胎盤功能不良。此類孕婦可能較早出現臟器受累、胎盤功能不良、胎兒宮內缺氧、FGR等并發癥，因此在臨床中應引起重視，需要加強母兒監測，動態復查，盡早進行治療，以改善PE患者的不良母兒結局。

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（2023-08-17收稿 2023-11-15修回）

（本文編輯 李志蕓）