系統免疫炎癥指數對根治性放療Ⅲ期肺鱗癌患者長期生存的預測價值

基金項目：河北省自然科學基金項目（H2023206301）

作者單位：1河北醫科大學第四醫院放療科（郵編050000）；2衡水市第六人民醫院普外科

作者簡介：霍晶辰（1996），女，碩士研究生，主要從事胸部惡性腫瘤放射治療研究。E-mail：huojc123@163.com

△通信作者 E-mail：doctoryangj@hebmu.edu.cn

摘要：目的 探討系統免疫炎癥指數（SII）對接受根治性放療的Ⅲ期肺鱗癌患者長期生存的預測價值。方法 回顧性收集接受根治性放療的Ⅲ期肺鱗癌患者的臨床資料。計算患者放療前1周內的SII及相關炎癥指標，同時應用X-Tile軟件確定最佳截斷值。分析患者的生存情況以及SII對患者總生存（OS）及無進展生存（PFS）的影響。結果 共納入了453例患者，低SII組336例（＜1 277.3），高SII組117例（≥1 277.3）。高SII組的中位OS和中位PFS均較低SII組縮短（OS：20.8個月vs. 31.0個月，Log-rank χ2=18.015，P＜0.01；PFS：13.0個月vs. 21.0個月，Log-rank χ2=15.062，P＜0.01）。多因素Cox回歸分析顯示，高SII是患者OS（HR=1.628，95%CI：1.294～2.047，P＜0.001）和PFS（HR=1.559，95%CI：1.240～1.961，P＜0.001）的獨立危險因素，其他的影響因素包括較晚的TNM分期、放療療效欠佳，HALP評分下降。結論 SII可作為接受根治性放療Ⅲ期肺鱗癌患者長期生存的評價指標，SII升高提示預后較差。

關鍵詞：肺腫瘤；癌，非小細胞肺；存活率；無進展生存期；Ⅲ期肺鱗癌；放療；系統免疫炎癥指數

中圖分類號：R734.2 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231898

Predictive value of systemic immune inflammation index （SII） on long-term survival of

patients with stage III squamous lung cancer treated with radical radiotherapy

HUO Jingchen1， WANG Yue1， LI Hua2， QIU Rong1， SU Jingwei1， WANG Zhuofan1， YANG Jie1△

1 Department of Radiotherapy， the Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China;

2 Department of Surgery， Hengshui Sixth People's Hospital

△Corresponding Author E-mail： doctoryangj@hebmu.edu.cn

Abstract： Objective To investigate the predictive value of systemic immune inflammation index （SII） scores in long-term survival of patients with stage III squamous lung cancer treated with radical radiotherapy. Methods Clinical data of stage Ⅲ squamous lung cancer patients who underwent radical radiotherapy at the Radiotherapy Department of the Fourth Hospital of Hebei Medical University from January 2010 to December 2018 were retrospectively analyzed. The peripheral hematological indexes one week before radiotherapy were collected and recorded. X-Tile software was applied to determine the best cut-off values for continuous variables. Kaplan-Meier method was used to analyze overall survival （OS） and progression-free survival （PFS）. Results A total of 453 patients were included in this study. There were 336 patients in the low SII group （＜1 277.3）， and other 117 patients were in the high SII group （≥1 277.3）. The median OS and median PFS in the high SII group were shorter than those in the low SII group （OS： 20.8 months vs. 31.0 months， Log-rank χ2=18.015， P＜0.01; PFS： 13.0 months vs. 21.0 months， Log-rank χ2=15.062， P＜0.01）.Multivariate Cox regression analysis showed that high SII was associated with OS （HR=1.628， 95%CI： 1.294-2.047， P lt; 0.001） and PFS （HR=1.559， 95%CI： 1.240-1.961， P lt; 0.001）. Other influencing factors included late TNM stage， poor radiotherapy efficacy and decreased HALP score. Conclusion SII can be used to evaluate the long-term survival of patients with stage III lung squamous cell carcinoma receiving radical radiotherapy， and the increase of SII indicates a poor prognosis.

Key words： lung neoplasms; carcinoma， non-small-cell lung; survival rate; progression-free survival; stage Ⅲ lung squamous cell cancer; radiotherapy; systemic immune-inflammation index

最新國際癌癥研究機構報告顯示肺癌發病率居全球第2位，死亡率居全球首位［1］。非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型之一，其中約30%的NSCLC為肺鱗狀細胞癌［2］。由于其發病隱匿且腫瘤異質性高，大部分患者就診時已處于局晚期，在臨床特征及治療策略等方面仍存在諸多爭議。因此，尋找簡單精準的生物標志物預測療效并以此為依據進行個體化治療，對改善患者預后、提高生存率至關重要。研究表明，全身炎癥狀態［3］和營養狀態［4］與腫瘤患者的生存緊密相關，許多相關血液指標，如中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）［5］、血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞和血小板評分（hemoglobin，albumin，lymphocyte and platelet score，HALP）［6］等被用于預測患者預后。系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）結合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數，可綜合反映機體的炎癥狀態，已被應用于頭頸部［7］、泌尿系［8］等多種腫瘤患者的預后預測，但其與Ⅲ期肺鱗癌患者放療后生存狀況的關系尚少見報道。本研究回顧性分析接受根治性放化療的Ⅲ期肺鱗癌患者放療前SII與預后的關系，探討SII對肺鱗癌放療后生存的預測價值，旨在更簡潔、高效地預測Ⅲ期肺鱗癌患者的預后，同時為臨床方案的制定提供更合理依據，以提高療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月—2018年12月于河北醫科大學第四醫院放療科行根治性放療的Ⅲ期肺鱗癌患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡＞18歲。（2）依據AJCC肺癌第8版TNM分期，臨床分期為Ⅲ期。（3）經組織病理學或細胞學證實為肺鱗狀細胞癌。（4）均接受根治性放療或根治性放化療。排除標準：（1）放療前血液學檢查結果缺失。（2）放療前后接受過手術、粒子植入等其他抗腫瘤治療。（3）有其他部位的惡性腫瘤。（4）因自身原因或病情進展未完成胸部放療（DT＜50 Gy）。本研究通過醫院倫理委員會批準（編號：2020KS024），患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方案

1.2.1 放療靶區及劑量 參考定位CT、超聲診斷或PET/CT等影像學資料，于治療計劃系統上進行腫瘤靶區和臨近正常組織器官如脊髓、心臟、肺等勾畫。大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）包括原發腫瘤和轉移淋巴結，分別在肺窗和縱隔窗勾畫，臨床靶區（clinical target volume，CTV）由GTV外擴獲得，原發灶外擴0.6 cm，同時包括陽性淋巴結所在的淋巴引流區，不進行選擇性預防照射，同時根據解剖屏障適當修改。計劃靶區（planning target volume，PTV）為CTV均勻外擴0.5 cm。要求95%PTV處方劑量為50～70 Gy，1.8～2.2 Gy/次，中位劑量60 Gy，均采用6 MV X線直線加速器放療。

1.2.2 化療方案 化療采用同步化療和序貫化療?；煼桨敢糟K類為基礎的單藥或聯合化療，鉑類藥物有順鉑、卡鉑、奈達鉑和洛鉑，聯合藥物包括紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等；全組接受化療者共344例，其中179例患者為同步化療，另165例因無法耐受同步放化療而選擇序貫化療，化療1～6個周期，中位4個周期。

1.3 觀察指標 收集患者放療前的血常規（包括中性粒細胞計數、血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞計數和血小板計數），計算SII、HALP評分和NLR。SII=中性粒細胞計數（109/L）×血小板計數（109/L）/淋巴細胞計數（109/L）。HALP評分=血紅蛋白（g/L）×白蛋白（g/L）×淋巴細胞計數（109/L）/血小板計數（109/L）。NLR=中性粒細胞計數（109/L）/淋巴細胞計數（109/L）。

1.4 近期療效及隨訪 放療結束1個月內復查胸部CT及相關影像學檢查進行近期療效評價，依照實體瘤療效評價標準1.1版［9］（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST Version1.1）分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。所有患者均進行規律門診復查或電話隨訪，放療后2年內每3個月復查1次，2年后每6個月復查1次。所有病例隨訪截至2022年11月30日?？偵鏁r間（overall survival，OS）為放療開始至患者死亡或末次隨訪。無進展生存期（progression-free survival，PFS）為放療開始至疾病首次進展（包括腫瘤復發、進展和遠處轉移）或因任何原因死亡或末次隨訪時間。

1.5 統計學方法 通過X-Tile 3.6.1獲取連續變量的最佳截斷值，使用SPSS 25.0軟件進行數據分析。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較生存率差異；在多因素分析中，采用Cox比例風險回歸模型對OS和PFS的獨立影響因素進行評估。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 全組患者基線特征 本研究共納入453例患者，其中男417例（92.1%），女36例（7.9%），359例（79.2%）有吸煙史，117例（25.8%）有飲酒史。處于ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期的患者分別為193例（42.6%）、146例（32.2%）和114例（25.2%）。全組患者放療后CR 53例（11.7%），PR 257例（56.8%），SD 136例（30.0%），PD 7例（1.5%）。全組客觀緩解率為68.4%（310/453），疾病控制率為98.4%（446/453）。

通過X-tile軟件確定SII、HALP及NLR的最佳截斷值，結果示SII在OS和PFS中的最佳截斷值均為1 277.3，HALP在OS和PFS中的最佳截斷值均為44.1，NLR在OS和PFS中的最佳截斷值均為4.40。根據SII最佳截斷值，分為低SII組（＜1 277.3，336例）和高SII組（≥1 277.3，117例）。與高SII組相比，低SII組患者HALP評分升高，NLR降低，更多患者接受聯合化療且放療療效更佳（P＜0.05），見表1。[組別 n 性別

（男/女） 年齡（≤60

歲/＞60歲） 吸煙史 飲酒史 低SII組 336 313/23 122/214 269（80.1） 73（21.7） 高SII組 117 104/36 48/69 90（76.9） 44（37.6） χ2 2.159 0.823 0.605 0.103 ][組別 聯合

化療 HALP評分

（≤44.1/＞44.1） NLR（≤4.40/＞4.40） 處方劑量

（≤60 Gy/＞60 Gy） 低SII組 265（78.9） 238/98 304/32 223/113 高SII組 79（67.5） 107/10 24/93 86/144 χ2 6.116＊ 20.321＊＊ 212.609＊＊ 2.038 ][組別 T分期 T1 T2 T3 T4 低SII組 25（7.4） 83（24.7） 102（30.6） 126（37.5） 高SII組 4（3.3） 25（21.4） 32（27.4） 56（47.9） χ2 5.182 ][組別 N分期 N1 N2 N3 低SII組 41（12.2） 182（54.2） 113（33.6） 高SII組 11（9.4） 67（57.3） 39（33.3） χ2 1.036 ][組別 TNM分期 放療療效 ⅢA ⅢB ⅢC CR+PR SD PD 低SII組 117（34.8） 134（39.9） 85（25.3） 230（68.5） 104（31.0） 2（0.5） 高SII組 29（24.8） 59（50.4） 29（24.8） 80（68.4） 32（27.4） 5（4.2） χ2 4.986 7.973＊ ] [Tab.1 Comparison of baseline clinical characteristics of patients based on SII score stratification between the

two groups

表1 患者按SII分層的基本臨床特征比較][＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；表中數據以例或例（%）表示。][組別 n 累積OS率 累積PFS率 1年 3年 5年 7年 1年 3年 5年 7年 全組 453 73.7 27.9 18.2 13.1 56.3 21.6 15.3 11.8 低SII組 336 79.8 30.8 20.7 16.1 60.7 24.1 17.8 15.0 高SII組 117 56.4 19.7 10.9 4.8 43.8 14.3 6.9 2.3 ][Tab.2 Survival status of patients with stage Ⅲ lung squamous cell carcinoma in 3 groups

表2 3組Ⅲ期肺鱗癌患者生存狀況" " ][（%） ]

2.2 全組患者生存情況 所有患者失訪15例（低、高SII組分別為11例、4例），隨訪完成率為96.7%，中位隨訪時間21.9（2.0～140.0）個月，死亡364例。全組中位OS為22.9個月，中位PFS為15.0個月。患者生存狀況見表2。

2.3 不同SII分組下患者的預后分析 高SII組的中位OS和中位PFS均較低SII組縮短（OS：20.8個月vs. 31.0個月，Log-rank χ2=18.015，P＜0.01；PFS：13.0個月vs. 21.0個月，Log-rank χ2=15.062，P＜0.01）。不同SII分組患者OS和PFS曲線見圖1、2。[20][100][80][60][40][0]lt;C：＼Users＼Lenovo＼Desktop＼修改備用＼責編＼2024年-6期＼Image＼image1_3.jpeggt;[0][24][48][72][96][144][120][時間/月][OS率/%][a

][b

][a：低SII組

b：高SII組

][Fig.1 OS survival curves of patients with different SII subgroups

圖1 不同SII分組患者的OS生存曲線]lt;C：＼Users＼Lenovo＼Desktop＼修改備用＼責編＼2024年-6期＼Image＼image2_3.jpeggt;[20][100][80][60][40][0][0][24][48][72][96][144][120][時間/月][PFS率/%][a

][b

][a：低SII組

b：高SII組

][Fig.2 PFS survival curves of patients with different SII subgroups

圖2 不同SII分組患者的PFS生存曲線]

2.4 全組患者的預后分析 單因素分析結果顯示，T分期（χ2=20.863）、N分期（χ2=8.005）、TNM分期（χ2=24.657）、是否聯合化療（χ2=13.134）、放療療效（χ2=26.010）、SII評分（χ2=18.018）、HALP評分（χ2=18.708）、NLR（χ2=11.510）均為OS的影響因素（均P＜0.01）。T分期（χ2=21.346）、N分期（χ2=10.741）、TNM分期（χ2=27.725）、是否聯合化療（χ2=6.082）、放療療效（χ2=31.864）、SII評分（χ2=15.062）、HALP評分（χ2=17.866）、NLR（χ2=9.358）為PFS的影響因素（均P＜0.05）。將以上有統計學意義的因素納入多因素Cox比例風險模型，結果顯示，較高的SII、較晚的TNM分期、放療療效欠佳、較低的HALP評分均為OS和PFS的獨立危險因素，除此之外，未聯合化療也是OS的獨立危險因素，見表3、4。[因素 β SE Wald χ2 P HR（95%CI） TNM分期 23.163 ＜0.001 " ⅢB期vs. ⅢA期 0.192 0.124 2.394 0.122 1.212（0.960～1.545） " ⅢC期vs. ⅢA期 0.658 0.139 22.521 ＜0.001 1.931（1.472～2.534） 聯合化療 0.428 0.120 12.718 ＜0.001 1.534（1.213～1.941） 放療療效 23.197 ＜0.001 " SD vs. CR+PR 0.373 0.113 10.852 0.001 1.452（1.163～1.813） " PD vs. CR+PR 1.504 0.390 14.869 ＜0.001 4.499（2.095～9.662） SII 0.478 0.117 17.363 ＜0.001 1.628（1.294～2.047） HALP評分 0.549 0.130 17.966 ＜0.001 1.732（1.343～2.232） ][Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of OS in all patients

表3 全組患者OS的多因素Cox回歸分析][賦值變量：生存狀態（存活=0，死亡=1），TNM分期（ⅢA期=1，ⅢB期=2，ⅢC期=3），聯合化療（聯合化療=1，單純放療=2），放療療效（CR+PR =1，SD=2，PD =3），SII（＜1 277.3=1，≥1 277.3=2），HALP評分（≥44.1=1，＜44.1=2）；表4同。][因素 β SE Wald χ2 P HR （95%CI） TNM分期 26.241 ＜0.001 " ⅢB期vs. ⅢA期 0.142 0.124 1.318 0.251 1.153（0.904～1.470） " ⅢC期vs. ⅢA期 0.678 0.139 23.761 ＜0.001 1.971（1.500～2.589） 放療療效 27.222 ＜0.001 " SD vs. CR+PR 0.386 0.144 11.509 0.001 1.471（1.177～1.838） " PD vs. CR+PR 1.682 0.389 18.687 ＜0.001 5.376（2.508～11.526） SII 0.444 0.117 14.444 ＜0.001 1.559（1.240～1.961） HALP評分 0.536 0.130 17.055 ＜0.001 1.709（1.325～2.204） ][Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of

PFS in all patients

表4 全組患者PFS的多因素Cox回歸分析]

3 討論

由于局部晚期肺鱗癌患者異質性高，在臨床特征及治療策略等方面仍存在諸多爭議。因此，尋找簡單精準的生物標志物預測療效并以此為依據進行個體化治療，對改善這部分患者預后、提高生存率至關重要。炎癥反應是腫瘤的第7大生物學特征，其與惡性腫瘤的發生發展關系密切，SII結合了血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數，可以較為全面地反映機體的炎癥狀態，Hu等［10］發現SII水平與肝癌患者復發風險顯著相關。隨后在胃腸道腫瘤［11］、泌尿系腫瘤［12］等多種實體瘤中均證實SII與患者預后相關，但在Ⅲ期肺鱗癌中尚少見相關報道。本研究使用X-Tile軟件確定SII截斷值后發現，SII高的患者OS和PFS相對較差。Cox多因素分析顯示，基線SII可作為預測采用根治性放療的Ⅲ期肺鱗癌患者生存的指標。

有研究表明炎癥反應通路可被癌基因的產物激活［13–15］，而環境中逐步累積的DNA損傷也會進一步加重腫瘤炎癥反應，使機體免疫細胞的分化發育遭到破壞，造成腫瘤相關性巨噬細胞、樹突狀細胞等大量免疫細胞生成障礙，促進腫瘤的發生發展和轉移［3，16］。中性粒細胞通過分泌細胞因子和趨化因子促進血管內皮生長，構建有助于循環腫瘤轉移的微環境，中性粒細胞的升高還會釋放大量的活性氧和一氧化碳，抑制T細胞及NK細胞的活性，增強腫瘤的侵襲能力。血小板不僅可以通過釋放血管生成因子調控腫瘤血管的生成、生長和轉移［17］，還能通過分泌促炎因子介導腫瘤的發展［18］，參與腫瘤細胞免疫逃逸。相關研究表明，血小板計數升高與卵巢癌［19］、結直腸癌［20］等多種腫瘤預后不良有關。淋巴細胞則通過細胞毒作用和分泌效應因子［21］來重塑腫瘤免疫狀態，發揮抗腫瘤作用，淋巴細胞減少是一種免疫抑制的表現。綜上，這3項指標與腫瘤患者的免疫炎性狀態密切相關，將其聯合分析評估患者的生存是科學合理的。

Xu等［11］回顧性分析了771例接受根治性切除術的胃癌患者的臨床資料，該研究中SII的截斷值為489.5，結果示高水平的SII是胃癌根治術后生存期縮短的獨立危險因素。Huang等［22］在一項關于宮頸癌患者預后的研究中定義SII的截斷值為475，且術前SII可作為宮頸癌根治性手術后患者預后的判斷指標，高SII者預后較差。另一項關于乳腺癌患者的研究表明，術前高SII是乳腺癌患者OS和無遠處轉移生存期（DMFS）縮短的獨立危險因素［23］。而本研究是對453例接受根治性放療的Ⅲ期肺鱗癌患者進行回顧性分析，SII的截斷值為1 277.3，結果示低SII組患者放療前OS和PFS明顯高于高SII組，放療前SII是OS和PFS的獨立危險因素，與上述研究結果一致。

綜上所述，SII是Ⅲ期肺鱗癌患者OS、PFS的獨立危險因素，可以作為臨床實踐中一個簡單有效的預后指標。然而本研究也有一定局限性。首先，各項炎性指標的截斷值是通過X-tile軟件計算的，現階段暫無統一的標準。其次，本研究為回顧性研究，無法避免選擇偏倚及隨訪依從性等造成的偏倚。相關結論未來需要多中心、大樣本、前瞻性研究來驗證。

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（2023-12-06收稿 2024-02-05修回）

（本文編輯 胡小寧）