精準醫學領域肺纖維化的新興治療策略

夏冬 楊慧齡

【摘要】肺纖維化（PF）是一種嚴重危害人體健康的慢性進行性肺部疾病。其主要特征是肺組織異常纖維化和瘢痕化，導致肺泡逐漸被纖維組織替代，最終引發呼吸衰竭，給人體健康帶來嚴重威脅。迄今為止，PF的治療一直是一項艱巨的挑戰。然而，近年來隨著精準醫學理念和新興療法的興起，對PF的認識和治療策略也在不斷進步。該文從分子生物學和遺傳學的角度全面回顧PF在精準醫學領域內新興治療策略的最新研究進展，揭示了利用高通量生物信息技術與分析等分子生物學手段挖掘新興治療策略的潛在可能性。深入了解這些進展有助于臨床醫師更好地理解PF的病理生理過程，并為未來的臨床實踐提供新的思路和策略，以改善患者的預后和生活質量。

【關鍵詞】肺纖維化；精準醫學；新興治療策略；分子生物學；遺傳學

Emerging treatment strategies for pulmonary fibrosis in precision medicine

XIA Dong， YANG Huiling

（School of Pharmacy， Guangdong Medical University， Dongguan 523808， China）

Corresponding author： YANG Huiling， E-mail： 112699355@qq.com

【Abstract】Pulmonary fibrosis （PF） is a chronic progressive lung disease that poses a serious health risk. It is mainly characterized by abnormal fibrosis and scarring of lung tissues， resulting in the gradual replacement of alveoli with fibrous tissues and ultimately respiratory failure， posing a serious threat to human health. To date， the treatment of PF has been a formidable challenge. However， in recent years， with the rise of precision medicine concepts and emerging therapies， the understanding and treatment strategies of PF have been ever advanced. This article provides a comprehensive review of recent research advances in PF within the field of precision medicine， from the perspectives of both molecular biology and genetics， as well as emerging therapeutic strategies， aiming to reveal the potential for tapping into emerging therapeutic strategies using molecular biological tools such as high-throughput bioinformatics technology and analysis. In-depth understanding of these advances can help to better elucidate the pathophysiological processes of PF and provide novel ideas and strategies for future clinical practice， thereby improving patients clinical prognosis and quality of life.

【Key words】Pulmonary fibrosis； Precision medicine； Emerging therapeutic strategy； Molecular biology； Genetics

肺纖維化（PF）是一種慢性進行性且較難治愈的肺部疾病，主要特征是細胞外基質（ECM）的過度沉積和肺結構重塑［1］。其病理學特征包括慢性炎癥、肌成纖維細胞的活化和ECM的過度沉積，最終導致肺組織的纖維化和瘢痕形成，對呼吸功能造成嚴重影響［2］。常見癥狀包括干咳、乏力、胸部不適和體質量減輕，隨著病情的不斷進展，部分患者還可見呼吸困難，甚至導致呼吸衰竭和死亡。研究表明，隨著年齡的增長，PF主要多發于65歲以上的患者，其發病率和患病率顯著升高［3］。PF患者的預后通常較差，未經治療時，其中位生存期僅為2～5年［4］。迄今為止，被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準的抗PF藥物如吡非尼酮和尼達尼布，僅能作為PF的緩解治療，并伴有嚴重的不良反應［5］。近年來，隨著精準醫學和新興治療方法的出現，對PF的認識和治療策略也在不斷進步［6］。精準醫學通過運用高通量生物技術和生物信息學分析手段，在分子生物學與遺傳學的領域內深度探究PF的分子機制和個體間的差異，能夠根據個體的具體差異，提供個性化且精確的治療策略。

因此，本文深入探討了PF的先進研究與治療策略，展示精準醫學在這一復雜疾病的治療方法上的創新與進步。首先，我們探討了基因組學和轉錄組學的最新進展，特別是單細胞轉錄組測序技術以及遺傳變異與PF進展之間的密切聯系。隨后，本文呈現了新興治療策略的研究成果，尤其強調精準醫學和創新治療方法在PF治療領域的最新進展，旨在深化對PF病理生理機制的理解，并引入創新的治療理念與策略。此外，本文還著重討論了基于分子研究成果的應用，包括針對特定分子靶點的藥物研發和個性化治療策略的突破。這些研究與治療上的創新進展，不僅標志著PF治療領域的科學突破，也實質性地提高了PF患者的預后和生活質量，對于推動PF治療的創新與進步做出了重要貢獻。

1 分子生物學和遺傳學視角

分子生物學和遺傳學除了深入探究生物體內如基因、DNA、RNA等分子的結構與功能及之間的相互作用外，還探討了上述分子在遺傳信息的傳播、基因表達調控以及疾病發展中的作用［7］。PF的分子生物學和遺傳學研究分析了PF患者與健康個體在基因組學、轉錄組學、單細胞轉錄組學以及遺傳學研究方面的差異?；蚪M學和轉錄組學主要用于研究生物體的基因組和基因表達水平的變化，以揭示與特定生物學過程或疾病的發生和發展相關的分子機制［8］。單細胞轉錄組學則用于分析不同細胞類型之間以及同種細胞類型內的差異，揭示細胞間的異質性［9］。遺傳學的研究則有助于識別與PF的發生和發展密切相關的遺傳變異，為PF的早期診斷和個體化治療提供了科學依據［10］。表1涵蓋了基因組學和轉錄組學、單細胞轉錄組測序技術、遺傳變異的多個領域，總結了其關鍵的發現和指導意義。

1.1 基因組學和轉錄組學的研究

PF的基因組學和轉錄組學研究通常能夠識別與疾病進展相關的關鍵基因、信號通路和調節網絡，并揭示之間的相互作用及關聯性。例如，Noth等［11］通過三階段全基因組關聯研究（GWAS）收集PF患者肺部基因表達譜數據，從而揭示了Toll樣受體相互作用蛋白（TOLLIP）基因在PF中的重要性。他們觀察到攜帶特定單核苷酸多態性（SNP）基因型的PF患者表現出TOLLIP基因表達下調，凸顯了該基因在PF進展中的潛在作用。這項研究為開發針對PF的新治療策略和改善PF患者的臨床治療效果提供了重要的科學依據，未來的研究還需進一步探討TOLLIP基因及其他相關基因在PF中的具體作用機制，涉及到該基因如何參與PF的發展過程、如何影響疾病表型等。此外，Gong等［12］通過研究纖維化患者鼻上皮轉錄組學，發現影響溶質載體家族6成員A14（SLC6A14）基因表達的特定位點變異，該變異具有組織特異性。他們強調了這些調控位點和相關基因作為替代治療靶點的重要性，為開發針對SLC6A14的個體化治療方案提供了理論支持。從臨床應用角度出發，Gong等［12］的研究提供了新的視角，即通過精確調控SLC6A14基因的表達來治療PF。這種策略為傳統治療手段效果不顯著的患者帶來了新希望。同時，Hobbs等［13］進行了涉及1 699例間質性肺病患者和10 274例對照受試者的GWAS研究，結果顯示二肽基肽酶9（DPP9）、橋粒蛋白（DSP）、家族蛋白13A （FAM13A）、異戊酰輔酶A脫氫酶（IVD）和黏蛋白5B（MUC5B）等基因座在早期和晚期PF的發展中起重要作用。該研究提供了重要的見解，表明通過對這些特定基因變異進行干預，可能成為治療PF的新途徑。梁小喬等［14］的研究利用轉錄組學技術深入探索GTP酶免疫相關蛋白8（GIMAP8）和SEC14樣脂質結合蛋白5（SEC14L5）在PF進程中的表達變化，從而為理解PF的發病機制和進展提供了全新的理論依據。這項研究表明，其可以作為PF發展的潛在生物標志物，未來的研究可以進一步探索針對GIMAP8和SEC14L5的小分子抑制劑、單克隆抗體或基因治療策略。這些研究結果為進一步研究PF的遺傳風險因素和藥物靶點提供了重要線索。因此，通過基因組學和轉錄組學的研究，能夠識別關鍵基因和調控網絡，發現新的治療靶點，為開發新的治療策略提供重要線索。

1.2 單細胞轉錄組測序技術的應用

單細胞轉錄組測序指獲取正常及特定環境下單個細胞的異質性，并分析其基因表達的差異，從而更詳細地描述細胞的生物學特性。這一技術已廣泛用于PF的研究，用于探索肺部組織中細胞的異質性，并鑒別出罕見的細胞亞群［15］。此外，通過比較病變肺組織和正常肺組織中的細胞和分子變化，實現了對細胞譜系和分化過程的追蹤。單細胞轉錄組測序技術增強了對細胞狀態表征的鑒別能力，為揭示肺組織器官的發育和疾病發生的機制開辟了新的視野［16］。

迄今為止，對于PF發病機制中不同細胞群的研究主要集中于應用單細胞分析揭示細胞異質性、發現新的亞群和功能亞群，以及研究細胞亞型的表觀遺傳學變化［17］。單細胞轉錄組測序技術被認為是分析PF疾病過程中針對單個細胞群體變化的關鍵方法。例如，Valenzi等［18］通過對肺組織樣本進行單細胞RNA測序，對4例健康對照者和4例間質性肺病患者的肺組織樣本進行了基于液滴的單細胞RNA測序和綜合典型相關性分析，證實了肌成纖維細胞分化和增殖在驅動PF病理機制中的關鍵作用。該項研究從臨床角度強調，針對肌成纖維細胞的干預和探究其相關信號通路，為PF治療開辟了新的途徑。通過識別導致肌成纖維細胞異常激活與分化的關鍵信號通路，可能有助開發出能夠有效抑制肺組織纖維化進展的新型治療藥物。此外，Adams等［19］通過分析來自32例PF患者、28例吸煙者與非吸煙者對照組，以及18例COPD患者肺組織中的312 928個細胞，證實了先前關于PF患者肺部中纖維化巨噬細胞群的結果，并揭示了PF過程中細胞群體的復雜性和多樣性。研究結果表明，上皮和間質細胞的多樣性是導致病理性PF的原因。該研究揭示了一個更為復雜和多維的疾病理論模型，促進了對更為精準治療方法的探索。同時，這項研究的成果對于新型疾病生物標志物的識別具有重要意義，對PF的早期診斷和疾病監控至關重要。從而為實施個性化治療策略提供了堅實的基礎，未來的研究將需要進一步深化，以充分挖掘其在臨床實踐中的應用潛力。Habermann等［20］對10例非PF對照組和20例PF患者的肺部單細胞懸液進行RNA測序，發現PF患者的外周肺上皮細胞表型發生了顯著的變化，特別是PF肺中存在KRT5-/KRT17+上皮細胞群，這些細胞產生大量的ECM。此外，研究者觀察到多種成纖維細胞亞型通過在空間上分散的方式促進ECM的擴張，從而表明上皮和間質細胞的多樣性導致了病理性PF的發展。該項研究通過識別KRT5-/KRT17+上皮細胞群，不僅加深了對PF病理機制的理解，還有望為PF的早期診斷提供關鍵的生物標志物。該研究通過運用單細胞RNA測序技術揭示了在疾病微環境中細胞多樣性上的巨大潛力，為開發面向PF的創新治療策略提供了重要的生物科學基礎。楊少奇等［21］通過單細胞轉錄組測序技術，針對PF模型中的Ⅱ型肺泡上皮細胞特異性表達進行了深入探索。研究者發現，在PF的病灶區域，肺泡上皮細胞中脂肪酸結合蛋白5（FABP5）的表達水平顯著上調，提示FABP5可能參與上皮細胞在PF病理進程。未來進一步研究FABP5在不同患者群體中的表達模式和功能，可能有助針對具有高FABP5表達的患者群體設計更為精準的治療方案。這些結果證明了單細胞轉錄組測序技術在識別已知或新型細胞群中的應用潛力，并提供用于比較健康和疾病狀態下，個體肺細胞群的基因表達異質性，從而使研究者深入理解PF的復雜機制。

1.3 遺傳變異和疾病發展的關系

PF作為一種復雜的肺部疾病，其發病機制受包括遺傳因素在內的多種因素影響。遺傳因素在PF的病理生理過程中扮演著重要角色。通過深入研究和理解遺傳變異，特別是分析在PF過程中發揮關鍵作用的調控基因的遺傳改變，有助于研究者更加深入地解析PF的發病機制，并為預防、診斷和治療提供新的途徑［22］。

先前Allen等［23］報道，SNP rs62025270與PF易感性的全基因組顯著關聯，研究表明該SNP可能通過調控其附近的A激酶錨定蛋白13 （AKAP13）基因的表達發揮作用，為PF的抗纖維化治療提供新的靶點。將AKAP13作為治療靶點，開拓新的治療策略。通過精準靶向影響PF易感性的遺傳變異，有望推動更個性化和有效治療方法的發展。此外，這項發現同樣為臨床上更早識別PF高風險患者群體提供了可能，通過對遺傳標志物的篩查，實現潛在PF患者的早期診斷和干預，以改善PF患者的預后和生活質量。由Allen等［24］進行的另一項研究探究了PF發病過程中的遺傳因素，其在兩項獨立研究中（包括1 456例PF患者和

11 874例對照組），驗證了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路上的DEP結構域蛋白表達減少與PF易感性增加相關。此外，研究者發現與肌動蛋白微管運動蛋白家族15號（KIF15）和有絲分裂停滯缺陷1樣1（MAD1L1）的新關聯信號，表明有絲分裂紡錘體組裝相關基因在PF易感性中可能發揮作用。該項研究不僅強調了遺傳因素在PF病理進程中的核心作用，而且通過揭示新的遺傳變異與PF易感性之間的關系，為開發針對性更強、效果更好的治療策略提供了可能。

近年研究表明，特定遺傳變異與PF的易感性密切相關，通過調控關鍵基因的表達可能在疾病的發展中起到作用［25］。隨著對遺傳變異與疾病進程相互關系的理解不斷深化，有望識別出更多潛在的治療靶點。

2 肺纖維化治療的新方向

PF作為一種復雜的疾病，其治療一直是臨床醫學的挑戰。傳統治療方法主要涉及免疫抑制劑、支持性治療和抗纖維化藥物等手段［26］。盡管這些治療方法在一定程度上能夠減輕患者的癥狀和延緩疾病的進展，但其局限性也日益顯現。比如，雖然抗PF藥物尼達尼布和吡非尼酮被證實能夠減緩肺功能衰退的速度，但對PF的逆轉效果有限［27］。此外，由于PF的發病機制尚未完全清楚，因此難以確定有效的治療靶點。針對傳統治療的局限性，探索和發展新的治療策略至關重要，其中干細胞治療、基因療法以及免疫調節治療等新興方向備受關注。表2介紹了PF治療的新方向，分析了相關研究的重要意義。

2.1 干細胞治療

干細胞治療作為近年來備受關注的一種治療方式，其中間充質干細胞（MSC）因其獨特的治療潛力而成為干細胞治療中的重要組成部分。MSC是一種具有廣泛應用前景的細胞類型，不僅能夠修復受損組織、促進組織再生，還能夠有效抑制炎癥反應，為多種疾病狀態提供潛在的治療途徑［28］。研究表明，MSC在緩解PF等疾病的病理過程中顯示出顯著效果［29］。胎盤間充質干細胞（PL-MSC）作為MSC的一個亞群，來源于胎盤，表現出增強的抗炎和免疫調節能力［30-31］?？偠灾?，干細胞治療尤其是MSC及其亞群PL-MSC的應用，為PF等難治疾病的治療提供了新的希望和可能性。

Cargnoni等［32］使用胎盤源細胞對小鼠進行治療，結果顯示治療后中性粒細胞的浸潤明顯減少，同時，博來霉素（BLM）誘導引起的PF嚴重程度降低，進一步證實了胎盤來源細胞在臨床治療中的應用潛力和可行性。這項研究為PF治療提供了一種全新的治療策略，即利用胎盤源細胞的再生與修復特質來緩解疾病的嚴重程度，展現了其在治療PF和相似疾病中的應用前景。Zhang等［33］利用MSC治療方法，在大鼠體內過表達紅細胞生成素2（Nrf2）基因，并激活其下游抗炎因子血紅素加氧酶-1（HO-1）。傳統治療急性肺損傷的方法主要側重于緩解癥狀和支持治療，而缺乏針對性的治療手段。通過基因治療方法，特別是利用Nrf2基因的激活，有效抑制肺組織的氧化應激、細胞凋亡和炎癥反應，從而改善百草枯誘導的大鼠急性肺損傷。Fishman等［34］對未接受抗纖維化藥物且病情迅速惡化的PF患者進行高累積劑量的干細胞輸注治療，結果顯示其具有優異的安全性、耐受性以及療效方面的優勢。更高劑量的MSC輸注與患者的PF進展緩慢和肺功能下降幅度較小有關，這說明在MSC治療PF時，劑量可能是一個關鍵因素，需要在未來的研究中進一步探索其最優劑量。而Mansouri等［35］的研究揭示治療后肺部膠原蛋白沉積的明顯減少以及支氣管肺泡灌洗液中炎癥標志物水平的下降。雖然這項研究可能處于早期階段，但其對于肺部疾病治療方法的影響不容忽視。未來需要在更大規模的臨床試驗中驗證干細胞治療的安全性和有效性，以及確定最佳的治療劑量和時間窗口。黃坤等［36］通過探討甘草酸二銨（DG）對MSC移植治療BLM所致大鼠PF急性加重的干預作用，提供了關于PF急性加重階段的新治療思路。這些研究均顯示出MSC和PL-MSC在治療PF方面的巨大潛力，為未來的臨床研究提供新的思路和方向。

2.2 基因治療

近年來，基因治療作為一種新興的治療策略，逐漸受到廣泛關注，并展現良好的治療前景。該治療方法旨在通過調節、修復或替換患者中的異?；?，阻斷疾病的發生和發展。基因治療利用基因工程技術，將特定的治療性基因序列直接傳遞到患者體內的目標細胞中，修復受損的細胞功能、調節異常的基因表達或增強機體免疫力，最終達到治療目的［37］。其中一種常見的基因治療策略是通過基因轉導技術，將具有抗纖維化作用的基因傳遞至患者肺組織，以阻斷或逆轉PF的疾病進程［38］。

根據近年的研究，基因治療在PF治療領域展現了巨大的潛力和應用前景。Zhen等［39］針對放射性肺損傷提出新的見解，并采用成簇規律間隔的短回文重復序列/CRISPR相關蛋白9（CRISPR/Cas9）基因編輯技術，發現Ad-CRISPR-T TGF-β1能夠改善肺損傷的組織病理學特征和生化標志物，還能減少炎癥細胞因子的表達和分泌，有效抑制纖維化進程。CRISPR/Cas9技術的應用展示了基因編輯在疾病治療中的潛力，尤其是在通過精準調控特定基因表達來改善病理狀態方面。這不僅為放射性肺損傷提供了解決方案，也為其他多種疾病的基因治療提供了可能。另外，Huang等［40］重點介紹 CRISPR/Cas9系統介導的體內基因組編輯的治療應用。Wang等［41］成功構建用于高效遞送CRISPR/Cas9質粒的多功能非病毒載體，并通過靶向遞送到細胞核中發揮基因組編輯作用，展現優異的安全性、高載荷能力和低免疫原性，這標志著精確基因編輯技術的遞送領域取得重要進展。Bisserier等［42］采用靶向基因療法恢復肌漿/內質網鈣腺苷三磷酸（ATP）酶2a亞型（SERCA2a）表達來抑制PF。研究證明，通過增強SERCA2a的活性，可以有效地減緩或逆轉PF的發展，從而提出了SERCA2a基因療法作為對抗PF的一種創新策略。通過靶向恢復SERCA2a表達來治療PF，為這種難以治療的疾病提供了新的治療目標。然而，目前PF的基因治療仍處于研究和開發的階段，尚未成為臨床中常規的治療方法。雖然初步研究在治療PF等疾病方面取得一些積極成果，但其在臨床中的廣泛應用仍有待實現。因此，迫切地需要進一步的研究和臨床試驗，以驗證基因治療在PF疾病中的安全性和有效性，從而為PF患者帶來更多益處。

2.3 免疫調節治療

免疫調節在PF疾病的發展過程中扮演著重要的角色［43-44］。盡管傳統治療方法如免疫抑制劑在一定程度上緩解疾病的進展，但仍然存在著許多患者對治療不響應以及出現嚴重不良反應的問題［45］。因此，尋找更加安全、有效的治療策略已成為當前PF研究的重要方向之一。免疫調節治療作為一種新興的治療策略備受關注。該治療方法通過調節機體免疫系統的異常反應，抑制炎癥的發生，并阻止纖維化的進展，為PF的治療提供了新的思路和方法［46］。

近年來，研究人員致力于尋找新型的治療方法，以便改善PF患者的生活質量。體外研究發現，PF患者肺組織中的支氣管肺泡灌洗液和呼出的冷凝物中，溶血磷脂酸水平升高，這為GLPG1690的研究提供了堅實的基礎［47-48］。GLPG1690是一種經口給藥的小分子藥物，具有良好的口服生物利用度，其作為治療PF的創新療法的潛力，得到了進一步研究的有力支持。這些研究成果強調了GLPG1690作為一種新興治療策略的潛在價值，為其后續的開發和應用提供了重要依據。Shenderov等［49］重點探討了免疫系統在PF中的關鍵作用，并基于此提出開發能夠成功阻斷甚至可能逆轉PF的免疫調節療法的可能性。目前PF的治療選項有限，且現有藥物無法逆轉肺部損傷或延長生命?；诿庖哒{節的治療策略為PF患者提供了新的治療希望。Van Den Bosch等［46］指出免疫調節療法仍然是PF的核心治療策略，包括應用糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺和利妥昔單抗等治療藥物。在臨床應用方面由于PF的病理過程與免疫反應密切相關，免疫調節療法可作為廣泛適用的治療手段，為多種類型的PF患者提供治療選擇。這些研究結果綜合展示了免疫調節治療在科學研究和臨床實踐領域已取得的進展，同時也強調面臨的挑戰。仍需更多的研究來完善治療方案、評估治療的安全性和有效性，并深入探究治療的機制，為PF患者提供更有效的治療選擇。

3 結 語

PF作為一種由多種因素引起的復雜疾病，其治療一直以來都是醫學界的挑戰。近年來，隨著精準醫學理念的興起和生物技術的不斷發展，PF治療正處于一個創新的轉折點。深入探索分子生物學與遺傳學，尤其是基因組學和轉錄組學的前沿研究，不僅揭示了PF發病機制中的關鍵基因和調控網絡，還為識別新的治療靶點提供了重要線索。此外，單細胞轉錄組測序技術的應用極大地增強了研究者對PF患者肺部組織內不同細胞類型異質性的認識，為個體化治療提供更精準的方向。同時，遺傳變異與疾病進展之間關系的研究也為個體化治療提供了重要依據。

在新興的治療策略方面，干細胞治療、基因治療和免疫調節治療成為當前的研究熱點。干細胞治療能夠修復受損組織、促進組織再生和抑制炎癥反應，為PF的治療提供了新的思路和方法。這種治療方法通過引入能夠促進肺部健康重建的干細胞，為受損的肺組織提供了一種創新的修復機制?；蛑委熥鳛橐环N前沿治療策略，通過直接調節、修復或替換異?；?，針對性地解決疾病的根本原因，展現廣闊的應用前景。免疫調節治療則通過調整機體免疫系統的功能，抑制異常的免疫反應、炎癥和纖維化進展，為治療提供了一個全新的視角。

面對PF這一復雜疾病的挑戰，未來的研究需深入挖掘其病理生理機制，揭示更多潛在的治療靶點。另外，高昂的治療成本和臨床應用的復雜性也是當前需要解決的問題。因此，加強涉及生物醫學、遺傳學、免疫學以及藥學等多領域的合作將為新治療方法的研發與臨床轉化提供強大動力，為患者提供更加全面和個性化的治療方案。

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（責任編輯：林燕薇）