中醫藥治療腎性貧血的理論與實踐

竇方旭

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腎病內科，上海 200473）

慢性腎衰竭（Chronic renal failure，CRF）是各種慢性腎臟病（Chronic kidney diseases，CKD）發展到后期引起的腎部分功能或全部功能喪失的一種病理狀態。其中，貧血是腎臟疾病患者常見的臨床表現，既是腎臟疾病重要的并發癥，也是常見的合并疾病。貧血能加快CKD 腎功能的進展，影響腎臟疾病患者的生活質量，增加腎臟疾病進展、終末期腎臟病、心血管事件及死亡的風險［1］。調查［2］顯示，腎性貧血（Renal anemia，RA）的發病率隨著腎功能的逐漸減退而明顯升高，1～3 期的CKD 患者RA 患病率分別為22.1%、30.7%、49.5%，4 期為79.5%，5 期非透析患者則高達95.5%。促紅細胞生成素（EPO）是目前臨床上治療RA 的一線用藥，但長期使用可能會導致純紅細胞再生障礙性貧血、高血壓病、神經系統不良反應等［3］。中醫及中西醫結合在治療RA，改善患者臨床癥狀、減輕不良反應方面有顯著效果。文章綜述近年中醫藥治療RA 的進展，以期為臨床治療提供參考。

1 中醫藥治療RA的理論

1.1 腎主藏精生髓化血腎為先天之本，藏先天稟受于父母的生殖之精和后天水谷精微化生的臟腑之精。《侶山堂類辯》曰：“腎為水臟，主藏精而化血”。《張氏醫通》更明確指出：“血之源頭在乎腎”。盧祖禮等［4］認為，腎藏精，精血同源；腎病日久，遷延不愈，腎中之精虧耗，使精不能生髓，髓不能生血，則精、血、髓俱虛；血源不足，則致血虛。尹玥等［5］認為，腎病日久，腎中元陰元陽受損，累及人體各臟腑陰陽，最終五臟陰陽氣血虛損，不能鼓舞氣血生長。在RA 中起關鍵作用的EPO 由腎臟產生，為腎精的物質基礎之一［6］，益腎填精類中藥可能通過活化EPO信號通路發揮作用［7］。

1.2 脾主運化 為氣血生化之源脾主統血。“五臟六腑之血，全賴脾氣統攝”。脾強胃健，水谷充盈，則氣血充盛，血液化生有源［8］；若脾氣虛弱，則營氣化生不足，影響統攝血液的功能，易引起各種出血性疾病，加重貧血。生成氣血的主要物質基礎是水谷精微。一方面，通過脾的化生功能，完成食物的受納、腐熟，將水谷之氣轉化為精微物質，為造血提供原料；另一方面，通過脾的轉運功能，完成水谷精微的升清、轉輸、布散，將造血原料散布于造血器官，完成造血［9］。鐵的吸收、分布、利用就是在此過程中完成。

1.3 肝藏血 主疏泄 調暢全身氣機葉天士《本草經解》言：“肝者敢也，生氣生血之臟也”。肝藏血指肝臟具有貯藏血液、調節血量和防止出血的功能。《黃帝內經》提出“肝生血”，指肝可以通過應生發之機，調節各臟腑，從而協助完成血的生成［10］。另外，“肝腎同源”為臨床從肝治腎提供了重要的理論依據。腎精化生肝血，肝血充足又可滋養腎精；腎精藏泄有度，則肝血化生有源，二者相互為用、相互培補［11］。在現代醫學的認識中，鐵調素也在肝臟中合成，在機體內鐵的平衡調節中發揮負向調節作用［12］。

2 中醫藥治療RA的實踐

2.1 促進內源性EPO產生EPO主要在腎臟中合成，其促進紅細胞生成的原理為：阻止紅細胞集落形成單位凋亡，促進其增殖分化為原始紅細胞，并縮短原始紅細胞和幼細胞分化期，加速網織紅細胞發育［13］。許多方劑和中藥可促進內源EPO 產生，改善患者癥狀。當歸是一味補血要藥，適用于血虛諸證；當歸多糖是從當歸飲片中提取得到的大分子多糖，可通過抑制缺氧誘導因子（HIF）-2 蛋白降解，抑制NF-κB 和GATA2 的激活，激活HIF 信號通路，促進EPO 基因轉錄，增加EPO 表達［14］。范軍等［15］研究補腎生血方對RA 大鼠EPO 及EPOR mRNA 水平的影響發現，該方可提高骨髓有核細胞EPOR mRNA 表達量，減輕毒素對EPOR 的抑制，加強內源性EPO 反應性。Chen 等［16］探究健脾益腎（JPYS）湯對5∕6 腎切除大鼠EPO 的影響機制，選取大鼠12 只，手術破壞5∕6 腎組織，并分為未用藥組和JPYS組，各6 只；JPYS 組給予健脾益腎湯提取物灌胃，未用藥組給予等量蒸餾水，治療6周后，取所有大鼠腎組織，行組織學分析和Western 印跡分析；結果表明，健脾益腎湯能明顯改善CKD 大鼠的腎功能和病理損傷，恢復血液學參數，逆轉EPO 的降低。此外，健脾益腎湯還能誘導HIF-α 蛋白表達的積累，其機制可能與通過HIF 信號通路調節EPO的產生有關。

2.2 改善鐵代謝鐵缺乏及代謝障礙是CKD患者缺血的重要因素。姜一陵等［17］認為，“受氣取汁，變化而赤”是脾臟調節鐵代謝的過程，而脾胃虛弱導致的血虛恰是“中焦受氣取汁”這一過程的受損，臨床應給予運脾法以恢復鐵的正常分布。在選用小鼠巨噬細胞系RAW264.7 細胞進行體外實驗驗證后發現，一定濃度的異功散可通過降低抗炎癥蛋白STAT3 磷酸化水平，抑制HAMP mRNA 過表達，上調FPN mRNA 表達水平，從而促進細胞內鐵的外流，改善鐵缺乏狀態。Zhang等［18］探究清腎顆粒對RA 患者炎癥∕鐵調素軸及鐵代謝的干預機制發現，清腎顆粒口服可抑制白細胞介素-6（IL-6），超敏C 反應蛋白（hs-CRP）等炎癥因子，下調鐵調素濃度，改善鐵代謝。張紫嫣［19］觀察溫腎益髓生血方對RA大鼠的藥效學及應激水平的影響發現，溫腎益髓生血方可改善RA 大鼠的一般狀態，提高其紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）及血清Fe3+水平，有效改善貧血；同時可下調肝組織BMP∕Smad 信號通路相關基因和蛋白的表達，發揮對鐵調素的抑制作用，促使血清鐵升高，改善貧血。

2.3 抑制炎癥反應及氧化應激感染、氧化應激、尿毒癥毒素等因素，使CKD 患者長期處于炎癥狀態，炎癥因子通過抑制骨髓紅系增殖、減少EPO 生成及活性、升高鐵調素等，抑制紅細胞生成［20］。氧化應激是機體內氧化和抗氧化紊亂的一種狀態，通過抑制EPO 基因的表達，減輕EPOR 酪氨酸激酶磷酸化，導致EPO 抵抗；通過NF-κB 通路上調鐵調素水平，導致鐵的吸收和利用障礙，從而導致RA［21-23］。中藥和方劑可通過抑制炎癥反應和氧化應激治療RA。研究［24-26］表明，中藥川芎的提取物川芎嗪，能夠通過抑制JAK∕STAT 磷酸化，減少鐵調素在小鼠肝組織中的表達，從而減輕肝臟損傷及全身炎性損傷；中藥何首烏提取物可通過阻斷NF-κB 信號活化來抑制炎癥因子，亦可通過抑制IκBα 磷酸化下調TLR4∕NF-κB 信號通路，從而抑制炎性因子IL-1β、IL-6及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的生成。郭亞平等［27］研究發現，自擬中藥聯合百令膠囊可抑制促炎因子分泌，恢復CKD 大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性的下降和丙二醛（MDA）水平的增加，抑制CKD 大鼠的炎癥反應和氧化應激。

2.4 改善營養狀態CKD 患者由于飲食受限、胃腸黏膜水腫和胃腸蠕動減慢等，導致營養吸收障礙，引起貧血。中藥可改善RA 患者的營養狀態，糾正貧血。補血要方歸脾湯在調節貧血患者血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵、鐵蛋白等方面效果顯著［28］。百令膠囊是一種中成藥，主要成分為發酵冬蟲夏草菌粉，具有補肺益腎、益精填髓的功效。研究［29］表明，百令膠囊可提高血透患者總蛋白（TP）、Hb、白蛋白（Alb）水平，降低血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平，改善患者營養狀況和腎功能。生血寶合劑為中成藥制劑，具有益氣生血、補益肝腎的功效，聯合蔗糖鐵治療RA，可提高患者轉鐵蛋白飽和度（TSAT）、血清鐵蛋白（SF）、RBC 和Hb 水平，有效改善鐵代謝和營養狀態［30］。

3 小結

RA 是CKD 患者最常見的并發癥，能加重CKD 的進展，增加患者病死率，傳統EPO 治療效果并不樂觀。中醫藥治療RA 主要從促進內源性EPO 產生、改善鐵代謝、抑制炎癥反應及氧化應激以及改善營養狀態等方面入手，具有較好的效果，同時也能減少并發癥和不良作用的發生，值得深入探討，為臨床治療RA 提供更多的用藥依據。