基于五臟相關理論探討慢性阻塞性肺疾病及其合并癥的病機演變

徐運升， 黃楚栓

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱“慢阻肺”，是一種具有氣流受限特征的疾病，且其氣流受限不完全可逆，呈進行性發展[1]，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。慢阻肺為呼吸系統的常見病、多發病，因其反復發作，難以治愈，已成為導致人類死亡的主要病因之一[2]。近年來頒布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）指南中，已強調其并發癥的診治，如2013 年版GOLD 指南指出慢阻肺有六大合并癥，即心血管疾病、骨質疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病，2018 年版則增加了胃食管反流病、支氣管擴張、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等合并癥，更強調了慢阻肺已成為共患疾病的一部分。這些合并癥可加速慢阻肺的進展，影響患者的住院率和死亡率，其及時和適當的診治可改善慢阻肺患者的生活質量及預后。

慢阻肺可歸屬中醫學的“咳嗽”“肺脹”等范疇，病位首先在肺。根據國醫大師鄧鐵濤教授基于傳統五行臟腑學說而提出的中醫五臟相關理論[3]，可知一臟有病則累及他臟。慢阻肺患者反復外感后，可導致肺氣虧虛，痰濕內生，毒邪積聚則成肺癌；氣虛不能助心行血，心血瘀阻則易導致高血壓、心功能不全等心血管疾病；肺氣虧虛，子病犯母，脾胃運化失司，痰濕內生則易導致胃食管反流；肺氣郁滯，肝失疏泄則易導致焦慮、抑郁等情志病；肺虛及腎，腎精虧虛，骨軟無力則易導致骨質疏松；肺脾腎虛，呼吸不利，氣道肌肉失養則易致睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；肺脹病久，肺脾腎陰津虧損，燥熱內盛則為消渴。本文以五臟相關理論為指導，結合現代醫學研究成果，分析慢阻肺及其并發癥的病機演變規律，以期為臨床綜合治療慢阻肺提供思路。

1 痰留肺間致本臟傳變而出現慢阻肺合并支氣管擴張、肺癌

支氣管擴張和肺癌均為慢阻肺的合并癥，為肺臟本臟的病變。支氣管擴張（bronchiectasis，以下簡稱“支擴”）并非一種獨立的疾病，而是指解剖學上的病變，表現為受累氣道的炎癥破壞而導致的氣道不可逆性擴張，其關鍵環節為支氣管感染和支氣管阻塞，其診斷主要依賴CT 或高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）檢查。關于慢阻肺合并支擴的發病機制，目前尚無系統性的研究。相關研究[4]報道，慢阻肺患者容易因感染而致病情加重。當慢阻肺患者存在下呼吸道細菌感染時，患者的防御機制被破壞，容易產生結構上的異常，如上皮細胞喪失完整性，纖毛清除功能受損，黏液分泌過多，導致氣道黏膜損傷和炎癥，最終可誘發支擴。

肺癌（1ung cancer，LC）是主要發生于支氣管黏膜上皮及腺體的常見惡性腫瘤，其發生發展的獨立首位危險因素之一即為慢阻肺[5]。肺癌及慢阻肺的發病，均與香煙煙霧等有害氣體對肺部的損害或氣道慢性炎癥反應有關。研究[6]表明，慢阻肺吸煙者肺癌的發生率比非慢阻肺吸煙者增高2 ～5 倍，同時部分慢阻肺患者由于α1 抗胰蛋白酶缺乏或CCDC37、MAP1B 基因在支氣管上皮表達減少，肺癌的易感性可增加。香煙煙霧刺激下導致肺部產生慢性炎癥，釋放炎癥因子，刺激支氣管干細胞（BASCs）反復增殖甚則發生癌變，進而導致肺癌[7]。

中醫學認為，慢阻肺、支擴及肺癌均可歸屬于“咳嗽”，其病理因素均主要為痰濁。慢阻肺患者素體虛弱，反復外感，肺氣虧虛，或因調攝不慎，以致脾胃受損，痰濕內生；或因平素嗜煙，煙為火毒，灼傷肺陰，煉津成痰。痰濕內生，上犯于肺，肺失宣降，故見反復咳嗽咯痰。遷延失治，久病及腎，以至肺脾腎三臟虛損，氣道不暢，肺氣壅滯，氣還肺間，故見胸膺脹滿，表現為慢阻肺典型的“咳、痰、喘”癥狀。若煙毒外襲加之體內伏痰，日久化熱，容易傷及肺絡，血溢于外而咯血，這與支擴的慢性咳嗽、咳大量膿痰、反復咯血等癥狀相符合。若痰貯肺臟，肺失宣降，痰凝氣滯，致氣血瘀阻，毒聚邪留，郁結胸中，漸成腫塊則致肺癌。故從中醫角度來看，慢阻肺合并支擴、肺癌屬于肺臟本身傳變，緣于痰留肺間。

2 氣血不利，心肺上焦共患而致慢阻肺合并心血管疾病

慢阻肺患者由于長期的通氣及換氣功能障礙，可使全身炎癥反應增加，促進了動脈粥樣硬化的發生、發展，導致高血壓的發生[8-9]。通氣及換氣功能障礙可致慢性缺氧及二氧化碳潴留，而缺氧可引起局部毛細血管及肺小動脈痙攣收縮，致使肺循環壓力增高；加上慢阻肺患者的肺血管重構、血液高凝狀態、血栓的形成，導致慢阻肺后期常合并肺動脈高壓、右心室肥厚增大，進而出現心功能不全。呼吸道感染可使慢阻肺患者出現病情急性加重，炎癥反應加劇，炎癥介質釋放增加，重要臟器的耗氧量亦上升，心肌供氧量相對減少，進而誘發心律失常、缺血性心臟病或導致原有心律失常加重[10]。慢阻肺急性加重時，胸腔內負壓升高，靜脈回流減少，肺循環阻力增加，右心室后負荷加重，導致右心室舒張功能障礙。心肺間互相影響，形成惡性循環，最終可出現心力衰竭。

肺主一身之氣，心主一身之血，心脈通于肺，肺氣調節心血運行。肺脹（慢阻肺）患者，氣不化津，痰濁盤踞，胸陽失展，氣機痹阻，則見胸悶氣短。病久則肺氣不能輔心行血，同時心氣虧虛，無力推動血脈，故血行澀滯，出現口唇紫紺、心慌心悸。瘀阻血脈，“血不利則為水”，加之心陽不振，水飲內停而凌心則可見眩暈、胸痛、下肢浮腫等癥狀。這與心衰時患者出現頻繁咳嗽、端坐呼吸、發紺、煩躁、腹脹、下垂部位水腫等臨床表現相一致。慢阻肺與心血管疾病二者均與現代醫學中的心肺循環異常有關，中醫認為兩者的病變均位于上焦，表現為心主血與肺主氣、心主運血與肺主呼吸間的關系。

3 子病及母，肺脾運化失司可致慢阻肺合并胃食管反流病

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一種由于胃、十二指腸內容物反流入食管、口腔或者肺，引起患者咽喉、食管、氣管損傷的疾病。 研究[11]報道， 慢阻肺患者中GERD 的患病率高達17%～78%，且GERD 是慢阻肺急性加重的誘發因素之一，可導致疾病的進展，降低患者的生活質量。由于食管與氣管解剖位置相近，相較于正常人，慢阻肺患者吞咽功能更易受損[12]，食管蠕動減弱，食管括約肌降低[13]，易因呼吸及吞咽功能不協調而發生誤吸。反流物進入呼吸道可使呼吸道pH 值下降，或因激活炎癥暴露的食管黏膜而增加支氣管敏感性[14]，或因消化道細菌移植氣道而引起感染，這些改變均可能加重慢阻肺患者的癥狀或導致其病情復發。

《素問·咳論》言：“六府之咳奈何？安所受病？……肺咳不已，則大腸受之……此皆聚于胃，關于肺……”，指出了肺系疾病多由邪氣聚集于胃，再循著肺的經脈影響到肺。肺脹患者，平素易感冒，病情纏綿難愈，肺氣虧虛，子病犯母，影響脾胃正常生理功能。肺失宣降，故可見咳嗽痰多、色白質稀。脾主運化水濕，津液運行失常則反生痰濁，故可見腹脹、納差。若痰濁化熱，胃氣上逆則可見胃灼熱感、噯氣、反酸、吞咽困難。清代李用粹的《證治匯補·痰證》言：“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”。故臨證治療慢阻肺應注重顧護脾胃之氣，予益氣健脾以培土生金；若合并GERD，應理肺化痰兼制酸和胃。

4 氣失疏泄，肝升肺降失常而致慢阻肺合并焦慮和抑郁

慢阻肺患者穩定期表現為慢性咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難和胸悶，病情遷延，反復加重，對患者帶來痛苦體驗，也加重其經濟負擔，容易造成精神壓力大而產生焦慮、抑郁。糖皮質激素、茶堿類、喹諾酮類等部分慢阻肺治療藥物亦能誘發或加重患者的焦慮、抑郁等負面情緒。不良的情緒可使患者的治療依從性下降，可引起患者的呼吸困難癥狀加重，生活質量低下，甚則加快疾病的進展，影響患者的預后及增加死亡率[15]。

《素問·陰陽應象大論》曰：“西方生燥，……在藏為肺……在志為憂，憂傷肺”；王冰注曰：“憂，深慮也。雖志為憂，過則損也”[16]。可見，憂慮為肺之志，過度憂慮易損傷肺臟。張仲景在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》記載：“上氣喘而躁者，屬肺脹”[17]，指出肺脹可合并煩躁的表現。肺主氣，肺脹者易致氣機郁滯，肝失疏泄而焦慮、善太息。脾為肺之母，子盜母氣則脾氣虧虛，心肝失去氣血濡養，故可見抑郁、喜怒無常。故治療慢阻肺合并焦慮、抑郁患者，應注重情志方面的引導，辨證治療時重視疏肝理氣、養心益氣。張海東[18]在常規西醫治療的基礎上加用逍遙散（治療組）治療慢阻肺伴焦慮抑郁障礙患者，治療4周后，對比采用單純常規西醫治療的對照組，治療組的療效得到提高，且各項情緒與軀體癥狀指標得到改善。徐未方等[19]在西醫常規治療慢阻肺的基礎上合用養心固本湯治療慢阻肺伴焦慮抑郁障礙患者，經治療45 d 后，中西醫結合治療組在改善抑郁自評量表（SDS）、焦慮自評量表（SAS）、慢阻肺患者自我評估測試（CAT）評分以及增加6 min 步行距離（6MWD）方面優于西醫常規治療的對照組。

5 肺腎氣虛，骨弱肌松不堅則致慢阻肺合并骨質疏松

骨質疏松（osteoporosis，OP）是一種以骨量降低和骨微結構破壞為特征的全身性骨代謝疾病，患者表現為骨脆性增加、骨強度下降和骨折風險性增大[20]。相關研究[21-22]報導，與同齡健康者對比，慢阻肺患者骨密度顯著下降，骨質疏松發病率為20%～58%，且發病率與慢阻肺嚴重度呈正相關。慢阻肺繼發骨質疏松的機制目前尚未明確，考慮與以下因素有關：①吸煙使鈣調節激素分泌失調，導致雌激素合成降低，雌激素分解代謝增強[23]。②長期的低氧血癥使骨細胞活性降低，鈣含量降低；同時，低氧血癥可抑制腎小管泌酸功能，促進鈣的排出，干擾維生素D的生成[24]；③糖皮質激素的應用，包括靜脈和口服，可抑制骨形成，降低腸黏膜對鈣的吸收；④慢阻肺伴隨的全身炎癥反應可促進蛋白質的分解，使骨骼肌萎縮，肌組織和骨骼形成減少。此外，還與慢阻肺患者運動量較少、低體質量指數等有關。

骨質疏松可歸屬于中醫學“骨痿”“骨痹”范疇。慢阻肺穩定期患者以肺氣虛為主，多累及脾腎兩臟。腎為肺之子，藏精，主骨生髓。若腎精充足，骨髓得以滋養而堅固，肌肉強健有力；反之，腎精虧虛則骨髓失養，髓在骨內，骨不得髓養而見痿軟無力，出現骨骼脆弱而導致骨質疏松。脾主運化，為后天之本，氣血生化之源。若脾胃功能運化正常，則氣血得以濡養骨骼；若脾運失司，脈絡瘀阻，骨骼、肌肉無法得到精微物質的涵養，則骨弱肌肉松弛，骨枯不堅。因而，在診治慢阻肺時應重視骨密度檢查。若患者合并骨質疏松，治療時兼以溫腎健脾之法，以改善骨質，提高患者的運動耐力及生活質量。

6 肺脾腎虛，氣血失養可致鼾眠（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠過程中反復發生呼吸暫停或低通氣的睡眠呼吸疾病，表現為呼吸暫停、夜間打鼾和白天嗜睡等，其病理基礎是上氣道解剖性狹窄或生理功能障礙引起的上呼吸道阻塞，患病率可高達10%[25]，且年齡超過65 歲者患病率可升至30% ～80%[26]。若慢阻肺患者合并OSAHS，則稱之為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。OS 患者由于同時存在上下氣道的雙重阻塞，可增加高碳酸血癥、呼吸功能不全和肺動脈高壓發病的風險，可引起慢阻肺急性加重而增加死亡率和住院率。GOLD 指南指出，相較于單純的OSAHS，OS 患者在睡眠時更容易出現血氧下降，而低氧血癥和高碳酸血癥又可加重呼吸不暢[27]。

OSAHS 可歸屬中醫學的“嗜睡”“鼾癥”“鼾眠”范疇。隋代巢元方在《諸病源候論》首次提出鼾眠證這一病名：“鼾眠者，眠里咽喉間有聲也。……其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉濃，迫隘喉咽，澀而不利亦作聲”[28]，指出了肥胖之人睡眠時易打鼾，而這也正是OSAHS 的危險因素。慢阻肺患者肺脾多虛，脾虛運化失常則痰濁內生而聚于肺，肺虛則呼吸不利，肺脾氣虛與痰濁相合則氣機壅滯不暢。病久及腎，腎不納氣，加之咽部肌肉缺乏氣血濡養而痿軟無力，氣道狹窄，氣之出入受阻而成鼾眠。目前針對OS 的首選治療手段為無創機械通氣治療，但其價格昂貴且有較大的局限性。針對OS 的肺脾腎虛兼痰濁內壅的病機，治療以健脾補肺、化痰利氣、補腎納氣為法，可采用中藥內服、針刺、推拿等以改善夜間憋悶感、頭暈、嗜睡等癥狀。

7 陰虛燥熱，肺脾腎損則成消渴（糖尿病）

據統計，2010年我國成人糖尿病患者約9 690萬，患病率為9.65%，2015 年我國糖尿患者的例數達1.096億，居全球首位。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指一組以肥胖、糖代謝異常或胰島素抵抗、血脂異常等多種代謝異常病癥聚集發病、嚴重影響機體健康的臨床癥候群[29]。相關研究顯示，相較于普通人群，慢阻肺患者患糖尿病與代謝綜合征的風險顯著增高，老年患者的罹患風險更高[30]。慢阻肺作為一種慢性炎癥性疾病，全身的炎癥會導致內源性胰高血糖素、生長激素、皮質醇等升糖激素的升高。若慢阻肺合并肺部感染，中性粒細胞可釋放大量的炎癥因子，使肌肉和肝臟等組織產生胰島素抵抗，胰島功能下降，糖異生增加，糖利用減少，從而引發高血糖[31]；而高血糖狀態又有利于細菌生長繁殖，導致合并感染的加重及慢阻肺病情的惡化。

糖尿病屬于中醫學的“消渴病”范疇，其病機主要為陰津虧損、燥熱偏盛，病位在肺、胃、腎。慢阻肺患者長期反復咳嗽咳痰，遷延不愈，病程日久，耗氣傷陰。肺為水之上源，敷布津液。若陰虛燥熱主要在肺則可見上消，陰液不能上承口咽則見口燥咽干，痰少難咯； 若陰虛燥熱主要在脾胃則可見中消，胃火熾盛、脾陰不足則可見口渴多飲、多食善饑；若陰虛燥熱主要在腎則可見下消，腎陰虧虛而失濡養，開闔固攝失權則尿多。故肺脹合并消渴，治療時應輔以清熱潤燥、養陰生津，以提高其臨床療效。

8 小結

《素問·咳論》曰：“五臟六腑皆令人咳也，非獨肺也”[16]，指出肺臟及其他臟腑功能的失調都能引起咳喘，與國醫大師鄧鐵濤教授的五臟相關理論相契合。鄧鐵濤教授認為，五臟相關理論包括五臟的功能系統觀、五臟之間的聯系觀及天人合一的整體觀。五臟聯系緊密，在生理上相互影響，在疾病的發生過程中也可彼此傳變。五臟病變之間的傳變在慢阻肺患者尤為典型，如《景岳全書·咳嗽》言：“外感之咳，其本在肺，故必由肺及他臟，此肺為本而他臟為標也；內傷之咳，先因傷他臟，故必由他臟及肺，此他臟為本而肺為標也”[32]。肺臟之病，易傳于其余四臟，鄧老最強調脾臟，認為脾為肺母，久咳傷及太陰，治療時需重視肺脾相關，治以培土生金。在辨證及治療時亦應因地因時制宜。嶺南炎熱潮濕的氣候導致嶺南居民脾虛兼夾痰濕的體質，故在治療嶺南慢阻肺患者時可配合五爪龍、白扁豆、佩蘭等健脾化濕之品。

綜上， 本研究基于鄧鐵濤教授的五臟相關理論，結合現代醫學研究成果，分析慢阻肺及其并發癥的病機演變規律，可為臨床綜合治療慢阻肺提供思路。