中醫藥防治放射性肺損傷研究進展*

冉朝陽 李貴新

放射治療是胸部惡性腫瘤目前最主要的治療手段之一,隨著放射治療在臨床上的廣泛應用,放射性肺損傷的發生率也隨之逐年上升,這不僅嚴重影響了患者的生活質量和后期治療與康復,甚至可能會造成死亡。放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury,RILI)可分為早期的無菌性間質性肺炎和后期的肺纖維化,臨床主要表現為干咳少痰、胸悶胸痛、低熱、白細胞正常且抗炎治療無效。近年來中醫藥在改善 RILI方面取得了良好的成果,大量的臨床研究表明中醫藥能預防并改善RILI的臨床癥狀,并且有越來越多的學者在現代醫學研究的基礎上進行了大量有關中醫藥防治RILI的實驗研究,本文就中醫藥防治RILI的研究進展展開綜述。

1 西醫認識與治療現狀

放射治療導致的肺損傷包括2個階段:早期階段為暴露在輻射中而導致急性肺組織炎癥所產生的放射性肺炎(RP);晚期階段為肺組織慢性損傷所導致的放射性肺纖維化(RF)。臨床研究表明,中醫藥在放療中能起到明顯降低RILI的發生和減輕癥狀、提高生存質量的作用,并大大提升治療效果。RILI的發病機制至今尚未被完全認識,主要學說包括:靶細胞學說、細胞因子學說、氧自由基產生過多學說和免疫反應學說。目前大多數學者認為引起RILI的細胞因子有2類:一類為促進炎癥反應及局部損傷的因子,主要包括TNF-α、IL-1和IL-6等;另一類為參與組織修復及肺纖維化的因子,主要為TGF-β。早期的急性放射性肺炎主要發生在放療后的1～3個月,晚期的放射性肺纖維化常發生在放療后6個月甚至更長時間,一旦發生晚期肺纖維化結局不可逆轉。放射性損傷治療的關鍵在于有效的防護。西藥目前主要采用糖皮質激素加抗生素來治療RILI,但容易導致二次感染、菌群失調、免疫抑制等不良反應,總體效果欠佳。近年來也出現了如ATRA、烏司他丁等藥物,但是需要更多的臨床試驗來證實其作用。

2 中醫認識與治療現狀

RILI的基本病機為熱毒耗傷陰液,損傷血絡。病理因素主要為熱毒及瘀血。《金匱要略心典》云:“痿者萎也,如草木之萎而不榮,為津爍而肺焦也”,這說明RILI是由于津液受灼而致肺葉失養所產生的。中醫辨病應屬“喘證、咳嗽”,嚴重者屬“肺痿”范疇。中醫理念認為射線為熱毒之邪,易耗傷人體的正氣及陰液,且肺為嬌臟,受放射線之大毒易耗氣傷陰。正虛邪盛,陰虧脈絡失養,致肺熱葉焦,失于宣肅,氣逆于上。從機體受邪先后來看,肺先受邪,宣降失司,氣機逆亂,首見咳喘,正虛邪侵,繼而熱毒入里出現毒熱熾盛的表現,此時以邪實為主;若肺雖受損但感邪未發,日久化熱,灼傷肺津,可見干咳少痰等陰虛燥咳之象;若病情遷延不愈,更加傷津耗氣,氣虛無力推動血行且久病入絡,則可呈現氣虛血瘀之候。在辨證上,張淑香等[1]認為放射性肺炎早期屬“壯火”范疇,為陽邪,故應清熱解毒;中期氣虛血瘀,應益氣活血化瘀;后期久病傷腎,辨證為肺腎兩虛可補腎益肺。張霆[2]認為早期病機以邪實傷肺為主,后期以氣陰兩虛為主。竇永起等[3]則認為早期為熱毒傷肺證,中期屬血瘀肺熱證,后期為瘀阻肺絡證。總而言之,肺燥陰虧證與氣陰兩虧證最為多見,治法上也主要以養陰潤肺、活血化瘀、清肺解毒為主。

3 中醫藥治療方法

3.1 經方治療當歸補血湯出自金元四大家之一的李東垣所著的《內外傷辨惑論》,由黃芪、當歸兩味中藥組成,具有益氣養血活血之功。李重等[4]將50只大鼠隨機分為空白對照組,模型組,當歸補血湯低、中、高劑量組。大鼠照射前3 d至照射后28 d行灌胃處理,當歸補血湯3組分別給予不同劑量的當歸補血湯濃縮液(黃芪、當歸5∶1),空白對照組和模型組給予生理鹽水灌胃。實驗結果顯示,當歸補血湯給藥組大鼠的精神狀態、飲食和活動量均明顯優于其余2組,證實了當歸補血湯可以緩解急性放射性肺損傷的癥狀和肺組織鏡下的病理改變。

清燥救肺湯出自《醫門法律》,由桑葉、石膏、甘草、胡麻仁、阿膠、枇杷葉、人參、麥冬、杏仁組成,具有清燥潤肺、養陰益氣之功。朱新瑜等[5]選取120例RILI患者并分為常規組與清燥救肺湯組。治療中以清燥救肺湯為主方進行加減(具體用藥:麥冬、沙參、生地黃、太子參、茯苓、魚腥草、炙甘草、石見穿、白術、知母、白花蛇舌草,便秘者加大黃后下)。結果顯示,治療后清燥救肺湯組的KPS評分高于常規組; 且治療后,清燥救肺湯組RILI的程度及治療總有效率均優于常規組。證實了清燥救肺湯可顯著改善RILI患者的癥狀及嚴重程度從而改善患者的肺功能。

麥門冬湯出自《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》,由麥冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗組成,具有滋養肺胃、降逆和中之功。劉建軍等[6]建立了大鼠模型,將72只大鼠隨機分為空白對照組,單純照射組與照射加中藥組。照射加中藥組照射前予麥門冬湯灌胃。實驗結果表明,提前使用麥門冬湯可顯著預防和改善大鼠的癥狀,抑制或延緩肺組織出現炎癥和纖維化,具有預防和治療RILI的作用。劉珺等[7]予84例放療的肺癌患者麥門冬湯以預防RILI,并將患者隨機分為治療組與對照組。結果顯示,治療組RILI的發生率顯著低于對照組。

麻杏石甘湯出自《傷寒論》,由麻黃、杏仁、甘草、石膏組成,具有辛涼宣泄、清肺平喘之功效。代琳等[8]將50只大鼠復制放射性肺炎模型后隨機分為中藥高、中、低劑量組,模型組與陰性對照組,中藥組予不同劑量的麻杏石甘湯灌胃。結果表明,麻杏石甘湯能提高大鼠巨噬細胞的吞噬率和血清溶菌酶的含量,促進淋巴細胞轉化,使非特異性和特異性免疫功能均有所增強。林勝友等[9]以麻杏石甘湯為主方加桑白皮、金銀花等組成加味麻杏石甘湯后進行動物研究,結果表明加味麻杏石甘湯可以明顯減輕放射性炎性損傷。現代研究也發現該方有鎮咳平喘、抗炎、抗變態反應、增強機體免疫功能的作用。

百合固金湯出自《慎齋遺書》,由熟地黃、生地黃、麥冬、貝母、百合、當歸、炒芍藥、甘草、玄參、桔梗組成,具有養陰清熱、潤肺化痰之功。房麗等[10]將40例患者隨機分為治療組與對照組,并予治療組百合固金湯以預防RILI。結果表明治療組RILI發生率低于對照組,百合固金湯在放療不同時期對患者細胞因子TGF-β1 都有一定程度的抑制作用。證實百合固金湯在降低RILI發生率、改善患者生存質量方面有積極作用。

大補脾湯出自《輔行訣臟腑用藥法要》,由人參、炙甘草、干姜、白術、麥冬、五味子、旋覆花組成,具有益氣生津、補脾益肺之功。張朝寧等[11]將40只大鼠隨機分為空白對照組、模型組、單次給藥組、2次給藥組,給藥2組予大補脾湯灌胃。結果顯示與空白對照組相比,模型組大鼠照射后血清中的PI3K、Akt等含量明顯增加,右肺組織中PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表達顯著上調,表明這些細胞因子參與介導RILI的發生。與模型組相比,給藥2組大鼠血清中的PI3K、Ak等含量明顯減少,右肺組織 PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表達也顯著下調,證實了大補脾湯可抑制 PI3K、Akt磷酸化,調控PI3K/Akt信號通路,從而發揮對RILI大鼠的保護作用。

人參飲子出自《蘭室秘藏》,由人參、黃芪、麥冬、白芍、當歸、五味子、甘草組成,具有補脾益肺、滋陰益氣之功。張海明等[12]在臨床過程中使用人參飲子加減,以預防和改善RILI。結果顯示,患者不適癥狀基本消失,影像學檢查較前明顯好轉,證實人參飲子對RILI的預防和治療有積極效果。

3.2 自擬方清肺湯為解放軍第六十中心醫院自擬方劑,源于《重樓玉鑰》,由養陰清肺湯(具體用藥:生地黃、麥冬、玄參、甘草、薄荷、貝母、牡丹皮、炒白芍)加青蒿、梔子、金銀花組成。李建平等[13]選取放療患者140例并隨機分為治療組與對照組,治療組在放療的同時加用清肺湯。結果顯示清肺湯能有效降低放射性肺炎的發生率、延緩其發生的時間,并可以顯著降低炎性因子TNF-α和IL-1表達,證實清肺湯對RILI有預防或減輕的作用。陳鵬等[14]建立了大鼠模型,將60只大鼠隨機分為空白組、模型組與研究組,研究組予養陰清肺方(具體用藥:太子參、麥冬、半夏、枇杷葉、川貝母、玄參、知母、生地黃、南北沙參、桔梗、苦杏仁、前胡、魚腥草、甘草)。結果顯示,應用清肺養陰方能明顯降低模型大鼠 TNF-α 的表達,并且減少炎性滲出,促進炎癥的吸收,使肺組織的炎癥反應明顯減輕。證實清肺養陰方能夠通過抑制大鼠中的血清細胞因子 TNF-α、TGF-β 及 IL-6 的表達來防治RILI的發生。亓潤智等[15]建立了大鼠模型,將108只大鼠隨機分為正常組,模型組,激素組,中藥低、中、高劑量組。中藥低、中、高劑量組分別予不同劑量的沙參桔梗湯(具體用藥:北沙參、桔梗、地骨皮、桃仁、玉竹、麥冬、百合、扁豆、桑葉、甘草、杏仁、天花粉),激素組予醋酸潑尼松混懸液。結果顯示經沙參桔梗湯干預的大鼠肺組織支氣管上皮細胞的變性、肺泡的塌陷與融合、肺泡間隔的增寬、血管內皮細胞的損傷程度均明顯減輕,血管內皮外周的炎癥細胞滲出較模型組明顯減少。證實沙參桔梗湯能明顯改善放射性肺炎的肺組織病理損傷,從而改善患者癥狀。劉鵬等[16]選擇了60例急性放射性肺損傷患者,并分為治療組與對照組。治療組在激素治療的基礎上加用復方六君子湯(具體用藥:陳皮、半夏、黨參、白術、茯苓、甘草、地龍、丹參、蒲公英、川芎、枇杷葉、連翹)。結果顯示,治療組急性放射性肺損傷的緩解率明顯高于對照組。證實復方六君子湯可緩解急性放射性肺損傷的臨床癥狀,提高患者生活質量,并避免患者發展為慢性放射性肺損傷。黃立萍等[17]選取了120例接受放化療的非小細胞肺癌患者,并隨機分為觀察組與對照組,觀察組加用復方麻杏石甘湯(具體用藥:苦杏仁、蜜麻黃、生石膏、炒黃芩、甘草、桔梗、浙貝母、葶藶子、金銀花、牛蒡子、蟬蛻、蜜款冬花、瓜蔞子、露蜂房、魚腥草、薏苡仁)。結果顯示,在同步放化療基礎上加用復方麻杏石甘湯,觀察組RILI的發生率明顯低于對照組,且生活質量明顯高于對照組。證實復方麻杏石甘湯可明顯降低患者RILI的發生率并改善生活質量。

3.3 中成藥百令膠囊:徐金芬等[18]選取肺癌患者80例,并隨機分為觀察組與對照組,觀察組在對照組基礎上加用百令膠囊(有效成分為冬蟲夏草菌絲)。研究結果顯示,觀察組CRP及PCT的水平明顯低于對照組,表明放療期間口服百令膠囊可減少炎癥因子CRP及PCT的釋放。同時發現觀察組放療后放射性肺炎的發生率較對照組明顯降低,推測百令膠囊可以通過減輕炎性介質的釋放來降低放射性肺炎的發生率。證實口服百令膠囊可有效預防肺癌患者急性放射性肺炎的發生。復方苦參注射液:王彬[19]選取局部晚期非小細胞肺癌患者86例,并隨機分為觀察組與對照組,觀察組在放化療的同時加用復方苦參注射液(主要成分為苦參、白土苓、氧化苦參堿等)。結果顯示,觀察組急性及慢性放射性肺損傷的發生率明顯低于對照組,且生活質量明顯高于對照組。孫敬等[20]選取35例胸部惡性腫瘤患者,并隨機分為對照組與干預組,干預組在放療的同時加用復方苦參注射液。結果顯示干預組TGF-β1、TNF-α水平均低于對照組。于新江等[21]、王文龍等[22]研究均證實復方苦參注射液對預防或治療急、慢性放射性肺損傷有效。桔杏麥冬顆粒:周鐵成等[23]選取胸部放療患者80例,并隨機分為治療組與對照組,治療組加用桔杏麥冬顆粒(主要成分為黃芪、麥冬、百合、玄參、桃仁、地龍、瓜蔞、浙貝母、黃芩、金蕎麥、桔梗、杏仁)。結果顯示,治療組RILI的癥狀要明顯輕于對照組,長期服用桔杏麥冬顆粒后治療組的KPS評分明顯高于對照組,且LASA總分顯著低于對照組。證實桔杏麥冬顆粒可有效地減輕RILI患者的癥狀,且長期服用可提高患者的生存質量。養陰清肺口服液:方選等[24]建立大鼠RILI模型,將60只大鼠按體質量分為空白組、模型組、地塞米松組和養陰清肺口服液低、中、高劑量組,除空白組外,其余大鼠均進行放療。養陰清肺口服液的主要成分是地黃、川貝母、麥冬、白芍、玄參、薄荷、牡丹皮、甘草。結果顯示,養陰清肺口服液可提高患者機體細胞的免疫功能,抑制細胞炎性因子分泌。與模型組相比,養陰清肺口服液中、高劑量組大鼠肺泡結構均正常,間質僅有少量纖維增生且纖維化程度明顯低于地塞米松組,同時血清中IL-1、TNF-α、TGF-β1 水平較模型組低。實驗證實養陰清肺口服液可有效調節T淋巴細胞亞群,改善患者免疫功能,抑制肺纖維化的進程,對RILI具有預防作用。增液解毒顆粒:馮俊光等[25]選取肺癌或食管癌患者60例,并隨機分為試驗組與對照組,試驗組在放療的基礎上加用增液解毒顆粒口服(具體用藥:玄參、麥冬、生地黃、北沙參、天花粉、黨參、北黃芪、五味子、阿膠、崗梅、山豆根、金銀花)。結果顯示,試驗組3,4級RILI的發生率明顯低于對照組,且平均發病時間明顯滯后于對照組。試驗證實增液解毒顆粒能有效防治嚴重性急性放射性肺損傷的發生,延緩RILI的發生時間并且對減輕RILI、提高患者生存質量均有積極意義。

4 總結

通過目前的臨床研究可以發現,中醫藥在RILI的應用中主要體現在預防和治療2個方面,且常單獨使用或者聯合西藥使用。中醫經方、自擬方、中成藥均在臨床應用與動物實驗中取得了確切療效,同時大量動物實驗對中醫藥治療RILI的作用機制也有了初步研究。但大多數動物實驗對作用機制的探索多集中在細胞因子水平,缺乏更明確的藥理作用機制。隨著國內外實驗對RILI疾病機制的更進一步研究,發揮中醫藥在干預RILI中的作用是今后防治RILI研究的一個重要方向,具有重大的研究價值以及應用前景。中醫藥在RILI中的應用可有效預防RILI的發生,減輕RILI患者的癥狀,減輕放療的不良反應,提高放療患者的生存質量。