阿加曲班在體外膜肺氧合中的應用

章初寒，盧安衛

1.浙江中醫藥大學研究生院，浙江杭州 310035；2.浙江樹人學院樹蘭國際醫學院，浙江杭州 310015

體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）是一項關鍵的人工呼吸和循環支持技術。它借助一種特殊材料構建人工心肺旁路，通過將血液引導至氧合后再輸送至患者的動脈（Veno-arteriovenous ECMO, VA-ECMO）或靜脈系統（Venovenous ECMO, VV-ECMO）。這一技術旨在協助心臟和肺的功能，以維持人體器官和組織的氧合水平及血液供應[1]。ECMO 為嚴重心臟或肺功能衰竭患者提供了有效的臨時生命支持，為器官康復、移植或永久輔助提供了關鍵的過渡時間。然而，在ECMO 運行中，抗凝需求與出血風險之間的平衡是一個充滿挑戰的問題。據報道，約有30%～60%的患者可能經歷嚴重的不良反應[2]。在此背景下，對抗凝治療的準確管理變得尤為關鍵，以確保ECMO的安全運行，并最大程度地減少患者面臨的風險。故為了防止血栓和出血并發癥，改善患者的預后，合理的選擇和使用抗凝劑是關鍵。阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑（Direct Thrombin Inhibitor,DTI），顯示出有效預防這類并發癥的潛力。然而，由于阿加曲班在ECMO 中的應用數據相對有限，這使得人們對其使用產生了一些猶豫。本綜述的目的在于梳理成人ECMO 期間阿加曲班的現有文獻，旨在為在ECMO 期間的抗凝策略提供更多的參考依據。

1 抗凝劑應用現狀

目前在我國的臨床應用中，常見用于ECMO 抗凝的藥物有肝素（Unfractionated Heparin，UFH）、比伐盧定和阿加曲班等[3]。UFH 作為兒童與成人ECMO 中主流的抗凝劑，具備著效果顯著、起效迅速、成本低廉且易拮抗的優勢[4]，然而，其使用往往伴隨一系列并發癥，包括出血、肝素誘導血小板減少癥（Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT）、肝素抵抗（Heparin Resistance, HR）等。與UFH 這類間接凝血酶抑制劑相比，DTI 能夠直接與凝血酶結合，發揮抗凝作用，而無需依賴血漿中的輔因子。這一特性更好地避免了HIT 和HR 的發生，同時減少了抗凝血酶的消耗。DTI 主要應用于治療HIT 患者，代表性藥物如比伐盧定和阿加曲班。比伐盧定的半衰期大約為25 min，這或許在非脈動流的V-A ECMO 期間會限制其在血液停滯區域的效力。相較之下，阿加曲班的半衰期約為45 min，這使其成為更為理想的替代抗凝劑。此外，阿加曲班的藥代動力學特征似乎不受年齡、性別或腎損害的顯著影響。在ECMO 運行期間，相對于UFH，阿加曲班在抗凝監測的可控性、抗凝效果以及安全性等方面可能更有優勢[5]。

2 阿加曲班藥理學性質

阿加曲班，一種可逆、競爭性、選擇性的直接凝血酶抑制劑（DTI）。與UFH 需要抗凝血酶Ⅲ作為輔助因子不同，阿加曲班以可逆的方式直接結合凝血酶的催化位點，具有抑制纖維蛋白形成、血小板聚集等凝血酶介導的生理活動的能力。此外，阿加曲班在選擇性抑制方面表現卓越，對其他絲氨酸蛋白酶幾乎沒有影響[6-7]。阿加曲班表現出與活化凝血時間（Activated Coagulation Time, ACT）以及部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplatin Time,APTT）之間良好的關聯。由于阿加曲班的藥理學特性，它幾乎適用于所有肝素的適應癥。有研究表明，阿加曲班作為ECMO 的一線用藥起到了與肝素相同的效果，有可能成為一種有效的UFH 替代品，但在經濟學效益上可能沒有足夠的優勢[8]。

3 阿加曲班在ECMO 應用中的優勢

3.1 阿加曲班與HIT

在ECMO 治療期間，大約有4%的患者會出現HIT。這也是將UFH 作為一線抗凝藥物的一個不足之處[8-9]。HIT 是一種免疫性血栓疾病，其發病機制是抗體識別血小板因子4（Platlet Factor 4,PF4）和多陰離子（如肝素）形成復合物。這一疾病的主要特征在于血小板減少。相比其他原因引起的血小板減少癥患者，HIT 患者的住院病死率、住院時間以及住院費用明顯增加[10]。阿加曲班因其獨特的特性，能夠直接作用于循環中的凝血酶，有效地阻止凝血酶誘導的血小板聚集，而且它與HIT抗體沒有交叉反應[5]。在HIT 發作時，大約40%～50%的患者如果不進行進一步的抗凝處理，可能會面臨血栓的風險。因此，停用肝素并轉向使用替代藥物，如直接凝血酶抑制劑，進行抗凝是必要的[11]。Lubnow M 等[12]對進行ECMO 支持治療的507 例患者進行了深入研究。在這項研究中，81 例早期出現HIT 或疑似HIT 的患者的抗凝藥物被替換為阿加曲班。研究結果表明，與未發生HIT 的患者組相比，兩組患者在生存率和住院時間方面差異無統計學意義（P＞0.05）。上述研究以及其他更多的研究均提供了阿加曲班是疑似和確診HIT 患者的有效替代抗凝劑的有效證據[13-15]。

3.2 經濟學效益

藥物成本在臨床用藥選擇中扮演著至關重要的角色。Fisser C 等[8]發現，阿加曲班與UFH 的抗凝成本相當。Cho AE 等[16]的回顧性研究中，對接受ECMO 支持的患者使用阿加曲班與普通肝素抗凝的總成本進行了比較。研究結果發現，盡管阿加曲班的單藥成本相對較高，但由于普通肝素組中多數患者需要補充抗凝血酶（Antithrombin, AI）-Ⅲ，這導致阿加曲班組每個療程的平均成本明顯低于普通肝素組。進一步的數據分析揭示，即使去除了補充AT-Ⅲ的成本，阿加曲班相關的總成本仍然低于普通肝素。這表明，在AT-Ⅲ水平較低的患者中，阿加曲班可能更具有成本效益，而且并未增加不良事件的發生風險。因此，盡管從單藥成本的角度阿加曲班不占優勢，但整個治療周期的經濟效益，阿加曲班更優于普通肝素。

4 阿加曲班在ECMO 應用現狀

4.1 抗凝監測

阿加曲班期間的凝血監測是至關重要的。目前的指南建議使用APTT 監測阿加曲班，目標范圍為基線值的1.5～2.5 倍[17]。大多數病例報告和單一回顧性研究使用APTT 作為劑量調整的目標[18-20]。有些報告了單獨或與APTT 聯合使用ACT 作為治療監測參數[21]。在使用APTT 的情況下，沒有標準化的目標，大多數報告的目標值為50～70 s。Menk M等[17]建議嚴格監測APTT，目標約為50 s。這與已公布的指南一致。但一些研究指出，APTT 和ACT 并不直接受到直接凝血酶抑制劑（DTI）的影響，其檢測結果與臨床抗凝反應之間的相關性較差。盡管在低劑量時相對準確，但在DTI 劑量增加時，APTT和ACT 與劑量的相關性呈非線性[22]。如上所述，臨床終點仍然是這些危重復雜ECMO 患者抗凝治療是否平衡的最終指南。

4.2 劑量策略

鑒于當前抗凝監測的不準確性，包括阿加曲班在內的直接凝血酶抑制劑（DTI）的使用變得復雜。有學者已經證明，當前指南推薦的2 mg/（kg·min）劑量可能導致抗凝效果的過度[23]。大多數研究表明，發生HIT的患者為了達到治療性aPTT目標時可能需要更低劑量的阿加曲班，大約為0.26 μg/（kg·min）。如果伴隨器官衰竭的情況發生，可能需要采用更為保守的劑量[17,24]。在Beiderlinden M 等[25]的研究中一例患者按照推薦的劑量治療后，出現了過度抗凝和嚴重出血，以至于將后續進行研究的患者的劑量調整至推薦劑量的1/10。Dingman JS 等[26]發現，當患者使用阿加曲班抗凝時，有或沒有ECMO 支持對劑量的要求沒有顯著的差異。

4.3 特殊患者群體

4.3.1 肝功能不全 阿加曲班的肝臟代謝機制目前尚未完全清楚。重癥患者肝臟受損常見，肝臟異常可影響藥物代謝，使阿加曲班半衰期延長至原來的2～3 倍[27]。重度肝功能障礙（Child-Pugh C 級）被認為是阿加曲班使用的禁忌證，是因為阿加曲班存在藥物積累的風險。多項研究表明，重癥患者中阿加曲班劑量可能與肝臟受損程度呈負相關[24-25,28]。Beiderlinden M 等[25]的研究表明，要準確描述重癥患者的肝臟功能，僅憑一項實驗指標的變化趨勢是一項困難的任務。在嚴重病情下，即使肝功能有輕微變化，阿加曲班的肝清除率也會顯著降低。

4.3.2 腎功能不全 ECMO 患者中腎功能損害及連續腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therap, CRRT）是很普遍的。腎功能障礙對阿加曲班的清除率無明顯影響[29]。使用血液透析或CRRT也不會影響其消除[28]。Dingman JS 等[26]研究發現，在ICU 接受ECMO、CRRT、無ECMO 或腎臟支持的患者中，阿加曲班使用劑量沒有顯著差異，對腎功能無影響，這也成為了阿加曲班的優勢之一。

5 局限性和總結

本文系統性回顧了目前ECMO 輔助治療的患者使用阿加曲班輔助抗凝的臨床研究。阿加曲班具有良好的藥代動力學、藥效學和安全性由于其無需AT 來提供穩定的抗凝作用，因此比長時間使用UFH 抗凝的患者更有潛在地減少血栓等并發癥的危險。此外，它是一種更具有成本效益的選擇，盡管需要進一步的數據來證實這一點。但是，阿加曲班的應用主要局限于HIT 和AT 不足患者，這類疾病在臨床上的發病率比較低。再者缺乏特定的逆轉劑以及監測其效果方面的挑戰可能仍會限制其更常規的使用，仍需要更多高質量的隨機對照研究來證實其安全性及抗凝監測方案，為ECMO 的抗凝提供更多個體化的選擇。