長(zhǎng)鏈非編碼RNA 在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展△

王明堯，靳峰

1 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000

2 康復(fù)大學(xué)青島中心醫(yī)院（青島市中心醫(yī)院）神經(jīng)外科，山東 青島 266042

膠質(zhì)瘤起源于膠質(zhì)細(xì)胞或前體細(xì)胞，分為星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）最常見(jiàn)的惡性原發(fā)性腫瘤。第5 版《WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》根據(jù)組織學(xué)和分子病理學(xué)特點(diǎn)將膠質(zhì)瘤分為5 個(gè)類型，分別為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤、兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤、局限性星形膠質(zhì)瘤、室管膜瘤。中國(guó)膠質(zhì)瘤發(fā)病率為（5～8）/10 萬(wàn)，5 年生存率不足5%[1-3]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，較高級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除腫瘤并結(jié)合放療、化療的綜合治療策略。目前，依靠基因突變和基因表達(dá)特征來(lái)識(shí)別膠質(zhì)瘤亞型的這一鑒別診斷方式并不能影響疾病的治療方法，更深入地尋找膠質(zhì)瘤的分子特征，以更好地對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類，有助于為每例患者選擇更加有效的治療方法[4-5]。研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）能夠在多個(gè)層面調(diào)控基因的表達(dá)、細(xì)胞分化及免疫應(yīng)答等生理和病理過(guò)程[6-7]。

隨著高通量測(cè)序技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）及生物信息學(xué)分析等技術(shù)的成熟與推廣，lncRNA 被發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤和正常腦組織中的表達(dá)存在差異，lncRNA 的表達(dá)水平能夠影響膠質(zhì)瘤的相關(guān)病理過(guò)程[8]。本文就lncRNA 的功能特點(diǎn)及其在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

1 lncRNA 概述

lncRNA 是指長(zhǎng)度超過(guò)200 nt 的RNA 分子，目前研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 并不具備明顯的蛋白質(zhì)編碼能力，通常經(jīng)過(guò)RNA 聚合酶Ⅱ/Ⅲ轉(zhuǎn)錄，而后剪切加工形成[9-10]。與其他ncRNA 相比，lncRNA 具有以下特征：①lncRNA 通常較長(zhǎng)，具有5'端G7帽結(jié)構(gòu)，部分還具有3'poly（A）尾；②時(shí)空組織特異性，同一組織或器官的不同生長(zhǎng)階段，lncRNA 的表達(dá)水平會(huì)有差異，不同組織表達(dá)的lncRNA 水平也不同；③lncRNA 的啟動(dòng)子可以與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；④lncRNA在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器中均有表達(dá)[11]。

目前常見(jiàn)的lncRNA 分類方法包括以下3種：①根據(jù)lncRNA 的長(zhǎng)度，將其分為小型（200～950 nt）、中型（951～4800 nt）、大型（4800 nt 以上）lncRNA[12]。②根據(jù)lncRNA 在基因組中和編碼蛋白質(zhì)的相對(duì)位置分為5 類，分別為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內(nèi)含子lncRNA 和基因間lncRNA，目前的研究主要集中在基因間lncRNA 和反義lncRNA[13]。③按照l(shuí)ncRNA 的作用模式，可以將lncRNA 分為以下4 類，a.信號(hào)分子，當(dāng)機(jī)體受到不同刺激時(shí)，一些lncRNA 會(huì)被特異性地轉(zhuǎn)錄，并作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與特殊信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些lncRNA 分子被轉(zhuǎn)錄后，可調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，從生物體的角度來(lái)講，利用RNA 進(jìn)行調(diào)控而不涉及蛋白質(zhì)的翻譯，能夠更加快速地執(zhí)行細(xì)胞的調(diào)控功能；b. 誘餌分子，是指lncRNA 被轉(zhuǎn)錄后能夠直接與蛋白質(zhì)、DNA 或RNA 結(jié)合，從而抑制該分子的作用和信號(hào)通路；c. 引導(dǎo)分子，是指lncRNA 與蛋白質(zhì)（通常是轉(zhuǎn)錄因子）結(jié)合后可將蛋白復(fù)合物定位到特定的DNA 序列上，從而調(diào)控下游信號(hào)分子的轉(zhuǎn)錄；d. 支架分子，是指lncRNA可作為一個(gè)“中心平臺(tái)”，與多種蛋白質(zhì)結(jié)合形成核糖核蛋白復(fù)合物，當(dāng)多條信號(hào)通路被激活后，lncRNA可以實(shí)現(xiàn)不同信號(hào)通路的交匯與整合[14-15]。

隨著lncRNA 檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，從最初的基因印記到后續(xù)的微陣列、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和RNA 結(jié)合蛋白免疫沉淀等[14]，越來(lái)越多的lncRNA 被發(fā)現(xiàn)及注釋，其功能也逐漸引起人們的重視?？偟膩?lái)講，lncRNA 能夠在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮生物學(xué)作用[15]。在轉(zhuǎn)錄水平上，lncRNA 可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子、DNA 或RNA 聚合酶發(fā)生作用來(lái)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程[16]。轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控主要是指lncRNA 可調(diào)控轉(zhuǎn)錄后信使RNA（messenger RNA，mRNA）各方面的功能，包括對(duì)mRNA 的加工和剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和降解等。越來(lái)越多的研究證明，在轉(zhuǎn)錄后水平上，lncRNA 能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）實(shí)現(xiàn)對(duì)基因的表達(dá)及調(diào)控[17-18]。lncRNA 調(diào)控表觀遺傳的表現(xiàn)形式主要是DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等[19]。

lncRNA 核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1）位于11 號(hào)染色體上，因該染色體是腫瘤的多發(fā)位點(diǎn)，因此，近年來(lái)多項(xiàng)研究報(bào)道了其在腫瘤中的作用。在膠質(zhì)瘤中，lncRNA NEAT1 可與多梳抑制復(fù)合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的亞基——zeste 2 多梳抑制復(fù)合物2 亞基增強(qiáng)子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）相互作用，介導(dǎo)WNT/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）負(fù)調(diào)控因子[Axin2、β-聯(lián)蛋白互作蛋白（β-catenin-interacting protein，ICAT）和糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3B）]啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3 第27位賴氨酸的三甲基化（trimethylated histone H3 at lysine 27，H3K27me3）的表達(dá)，從而激活WNT/β-catenin 信號(hào)通路[20]。聚合酶Ⅰ和轉(zhuǎn)錄釋放因子（polymeraseⅠand transcript release factor，PTRF，又稱CAVIN1）能夠上調(diào)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的表達(dá)。此外，PTRF 還可與lncRNA NEAT1 相互作用，維持NEAT1相應(yīng)mRNA 的穩(wěn)定性，上調(diào)UBX 結(jié)構(gòu)域蛋白1（UBX domain protein 1，UBXN1）啟動(dòng)子上H3K27me3 的表達(dá)水平，從而使核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）與PD-L1的啟動(dòng)子結(jié)合，并在PTRF 激活的情況下促進(jìn)PD-L1的轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫逃逸[21]。

2 lncRNA 在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)

研究表明，lncRNA 與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如增殖、遷移、侵襲、新生血管生成和耐藥等。膠質(zhì)瘤組織中異常的lncRNA 表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的惡性程度和組織學(xué)分化程度有關(guān)，這在膠質(zhì)瘤的診治和預(yù)后評(píng)估中具有重要的臨床意義[8]。

2.1 膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的lncRNA

lncRNA ENST00000413528 在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤LN229 和U251 細(xì)胞系中均高表達(dá)。敲除ENST00000413528 的表達(dá)后，膠質(zhì)瘤LN229 和U251 細(xì)胞的增殖能力下降，凋亡率升高，說(shuō)明lncRNA ENST00000413528 具有促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的能力。lncRNA ENST00000413528 作為ceRNA，可與miRNA-593-5p 相結(jié)合，促進(jìn)靶基因Polo 樣激酶1（Polo-like kinase 1，PLK1）的表達(dá)，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖[22]。PLK1 屬于Polo 樣激酶家族成員，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已知是有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞周期過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[23]。

lncRNA RP11-732M18.3 在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)上調(diào)，過(guò)表達(dá)的lncRNA RP11-732M18.3 可誘導(dǎo)E1A 結(jié)合蛋白p300（E1A binding protein p300，EP300）的轉(zhuǎn)錄，而EP300 是犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶Ⅲ（kynurenine aminotransferase Ⅲ，KAT3）家族的組蛋白/賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶，通過(guò)修飾組蛋白和非組蛋白的賴氨酸殘基，作為轉(zhuǎn)錄活化因子促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）的轉(zhuǎn)錄，而VEGFA 可增加血管通透性并在腫瘤微環(huán)境中與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合，有利于腫瘤新生血管生成[24-25]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是控制膠質(zhì)瘤新生血管生成的主要因素。VEGF 相關(guān)通路的研究對(duì)改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有重要意義[26]。

lncRNA DLG 相關(guān)蛋白1 反義RNA1（DLG associated protein 1 antisense RNA 1，DLGAP1-AS1）位于18 號(hào)染色體，其在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤U87、T98G、U251 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，敲除lncRNA DLGAP1-AS1 的表達(dá)后，上述膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力下降，表明lncRNA DLGAP1-AS1 具有促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。lncRNA DLGAP1-AS1 可以作為ceRNA 與miRNA-1297 結(jié)合促進(jìn)靶基因EZH2的表達(dá)，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和遷移[27]。EZH2突變及異常表達(dá)導(dǎo)致了某些抑癌基因的沉默，促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。

lncRNA HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是由HOX基因轉(zhuǎn)錄而來(lái)的反義RNA，也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有反式調(diào)控作用的lncRNA，長(zhǎng)度為2.2 kb，HOX基因家族編碼的含有homeobox 同源結(jié)構(gòu)域的蛋白在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育中具有重要的調(diào)控作用。lncRNA HOTAIR 在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，可使磷酸化NF-κB 水平升高，也可使白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）mRNA 水平升高。lncRNA HOTAIR通過(guò)NF-κB 途徑驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的異?；蜣D(zhuǎn)錄和免疫逃逸[29]。

lncRNA 叉頭框蛋白D2 相鄰對(duì)鏈RNA1（forkhead box D2 adjacent opposite strand RNA 1，F(xiàn)OXD2-AS1）屬于反義lncRNA，位于1 號(hào)染色體，長(zhǎng)度為2527 nt，F(xiàn)OXD2-AS1 可以作為ceRNA 與miRNA-185-5p 結(jié)合，從而促進(jìn)其靶基因細(xì)胞周期蛋白D2（cyclin D2，CCND2）的表達(dá)。膠質(zhì)瘤惡性程度越高，CCND2 的表達(dá)水平越高，患者的總生存率越低[30]。一項(xiàng)關(guān)于lncRNA FOXD2-AS1對(duì)膠質(zhì)瘤耐藥性的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤組織中FOXD2-AS1表達(dá)水平與患者的性別、年齡和組織學(xué)類型無(wú)關(guān)，但與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和替莫唑胺耐藥性有關(guān)，在膠質(zhì)瘤U87、U251、LN229、A172 四種細(xì)胞系中，F(xiàn)OXD2-AS1 在膠質(zhì)瘤U87、U251 細(xì)胞系中表達(dá)水平更高，同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)替莫唑胺更強(qiáng)的耐藥性，沉默F(xiàn)OXD2-AS1 的表達(dá)后，膠質(zhì)瘤U87、U251細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性下降，F(xiàn)OXD2-AS1 過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)膠質(zhì)瘤U87、U251 細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性。此外，F(xiàn)OXD2-AS1 還可作為ceRNA 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA-98-5p，使miRNA-98-5p 的表達(dá)下調(diào)，多聚腺苷酸化成分結(jié)合蛋白4（cytoplasmic polyadenylation element-binding protein 4，CPEB4）表達(dá)上調(diào)，從而發(fā)揮提高替莫唑胺耐藥性和抑制細(xì)胞凋亡的作用[31]。

2.2 膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的lncRNA

lncRNA KB-1460A1.5 位于8 號(hào)染色體上，由基因ENSG00000261087.1 轉(zhuǎn)錄而來(lái)，長(zhǎng)度為2825 bp。研究表明，KB-1460A1.5 在低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)均明顯下調(diào)，在膠質(zhì)瘤U87、U251 細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)后，可使細(xì)胞周期停滯于G1/S 期，G0/G1期細(xì)胞比例明顯升高，從而明顯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。lncRNA 可以作為ceRNA，通過(guò)與miRNA 互補(bǔ)結(jié)合影響其靶基因的表達(dá)。高表達(dá)的lncRNA KB-1460A1.5 能夠作為ceRNA 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA-130a-3p，從而抑制其靶基因結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物亞基1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）的降解。進(jìn)一步研究表明，轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)1（yin yang 1，YY1）可抑制KB-1460A1.5的轉(zhuǎn)錄并下調(diào)其表達(dá)[32]。TSC1 這一腫瘤抑制因子的缺失或表達(dá)下調(diào)可異常激活雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化[33]。

Zhu 等[34]對(duì)9 例膠質(zhì)瘤組織和9 例正常腦組織的表達(dá)譜進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，lncRNA 生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5（growth arrest specific 5，GAS5）在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)下調(diào)；隨后在膠質(zhì)瘤U87 細(xì)胞中建立GAS5 敲除模型，并檢測(cè)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關(guān)蛋白E-鈣黏蛋白（E-cadherin）、波形蛋白（vimentin）和SlugmRNA 和蛋白表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，GAS5 過(guò)表達(dá)可以上調(diào)E-cadherinmRNA 的表達(dá)，下調(diào)vimentin、Slug 蛋白的表達(dá)；但在敲除GAS5 表達(dá)的模型中，相關(guān)mRNA 和蛋白的表達(dá)相反。該研究通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）觀察到了類似的結(jié)果，表明GAS5 具有調(diào)節(jié)EMT 相關(guān)蛋白表達(dá)的能力。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路在lncRNA GAS5 表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中miRNA-106b可與促凋亡基因PTEN靶向結(jié)合并抑制其表達(dá)，發(fā)揮PI3K/AKT 信號(hào)通路反饋調(diào)節(jié)抑制劑的作用，PTEN 可顯著降低E-cadherinmRNA 及其蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)Slug 和vimentin 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤組織EMT 過(guò)程。

lncRNA LINC00998 位于染色體7q31.1 上，定位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)水平低于癌旁正常組織。Cai 等[35]對(duì)229 例Ⅰ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤組織微陣列進(jìn)行原位雜交，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤組織中LINC00998 的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于Ⅰ～Ⅱ級(jí)。構(gòu)建LINC00998 過(guò)表達(dá)和敲除模型發(fā)現(xiàn)，色素框同源蛋白3（chromobox homolog 3，CBX3）mRNA 水平?jīng)]有改變，但CBX3 蛋白水平分別升高和降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)LINC00998 抑制了CBX3 蛋白的泛素化降解，可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)節(jié)CBX3基因的表達(dá)。深入研究結(jié)果顯示，c-Met/AKT/MTOR 信號(hào)通路在lncRNA LINC00998 調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤增殖能力過(guò)程中發(fā)揮重要作用，LINC00998 通過(guò)抑制CBX3 蛋白降解，促進(jìn)c-Met啟動(dòng)子區(qū)H3K9 的甲基化，隨后抑制c-Met 的表達(dá)和AKT、MTOR 的磷酸化，發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的作用。

3 lncRNA 在膠質(zhì)瘤治療中的作用

3.1 姜黃素與lncRNA

姜黃素是一種從姜黃科草本植物中提取的化合物，能夠發(fā)揮多種治療作用，如抗纖維化、抗氧化、消炎以及低細(xì)胞毒性的抗腫瘤作用[36]。此外，姜黃素具有親脂性，較容易穿過(guò)血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中有很大的潛力。相關(guān)研究表明，姜黃素能夠通過(guò)抑制AKT/MTOR 信號(hào)通路抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展[37]。為深入了解姜黃素發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制，Lv 等[38]采用姜黃素處理膠質(zhì)瘤組織后，F(xiàn)OXD2-AS1 的表達(dá)水平降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的FOXD2-AS1 會(huì)減弱姜黃素對(duì)膠質(zhì)瘤的抑制作用；此外，F(xiàn)OXD2-AS1 還可促進(jìn)EZH2 向抑癌基因啟動(dòng)子募集并上調(diào)H3K27me3 的表達(dá)，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，表明姜黃素能夠通過(guò)抑制FOXD2-AS1 的表達(dá)，抑制EZH2 的功能。

3.2 丙泊酚與lncRNA

丙泊酚的化學(xué)名稱為2，6-二異丙基苯酚，分子式為C12H18O，是一種烷基酸類短效靜脈麻醉藥，能夠快速而平穩(wěn)地誘導(dǎo)麻醉，且具有半衰期較短、術(shù)后很少惡心和嘔吐等優(yōu)點(diǎn)，常用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持[39]。既往研究表明，在膠質(zhì)瘤中，丙泊酚通過(guò)抑制miRNA-206/Rho 相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶1（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）軸阻斷PI3K/AKT 信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。為研究丙泊酚在膠質(zhì)瘤中的分子機(jī)制，Cheng 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚處理后的U251 細(xì)胞系中，lncRNA GAS5 的表達(dá)上調(diào)，隨后抑制膠質(zhì)瘤U251 細(xì)胞中GAS5 的表達(dá)顯示，丙泊酚對(duì)膠質(zhì)瘤的抑制作用減弱，表明丙泊酚對(duì)膠質(zhì)瘤的抑制作用與GAS5 有關(guān)。此前已有研究表明，lncRNA GAS5 可與c-Myc的mRNA 結(jié)合并抑制其翻譯，從而抑制c-Myc 蛋白的表達(dá)[42]，lncRNA GAS5 還能夠與Y 盒結(jié)合蛋白1（Y-box binding protein 1，YBX1）相互作用，加速YBX1 的降解并上調(diào)p21 的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[43]。此外，丙泊酚濃度能夠影響其對(duì)膠質(zhì)瘤的作用，濃度為1 μg/ml的丙泊酚可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促使其凋亡，并明顯促進(jìn)GAS5 表達(dá)，但不能影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。

3.3 納米顆粒與lncRNA

lncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)明顯升高，敲除膠質(zhì)瘤U251 和T98G 細(xì)胞系中MALAT1 的表達(dá)，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。深入研究表明，MALAT1 作為ceRNA 可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA-199a 并下調(diào)其表達(dá)，上調(diào)鋅指和同源框1（zinc fingers and homeoboxes 1，ZHX1）的表達(dá)，從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲，抑制細(xì)胞凋亡的作用[44]。納米顆粒是指大小為1～100 nm 的微型顆粒，其形態(tài)可能是乳膠體、聚合物、金屬顆粒和碳顆粒，納米微粒能夠滲透到細(xì)胞膜中，并沿神經(jīng)細(xì)胞突觸、血管和淋巴管傳播，其可選擇性地積累在不同的細(xì)胞和一定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中[45-46]。Kim 等[47]構(gòu)建了一種納米顆粒來(lái)運(yùn)載小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），用于在動(dòng)物模型和體外靶向沉默MALAT1 的表達(dá)，結(jié)果在細(xì)胞中檢測(cè)到MALAT1的表達(dá)明顯降低，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4 小結(jié)與展望

膠質(zhì)瘤是成年人最常見(jiàn)的腦部原發(fā)性惡性腫瘤，這種致命疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能涉及不同的基因、信號(hào)通路和分子成分。lncRNA對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、侵襲、遷移和耐藥性均發(fā)揮著十分重要的作用，可以為膠質(zhì)瘤的靶向和個(gè)體化治療提供潛在靶點(diǎn)。隨著越來(lái)越多的lncRNA 被發(fā)現(xiàn)，其功能及作用機(jī)制也逐漸被闡明，但將其運(yùn)用于臨床實(shí)踐中仍需進(jìn)一步的深入研究。相信隨著對(duì)lncRNA 研究的不斷深入，更深層次的膠質(zhì)瘤甚至腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制也將被逐漸闡明，給膠質(zhì)瘤的治療和患者預(yù)后的改善提供新的思路和方法。