體外沖擊波治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

李輝 谷宇 胡國芳 梁日觀 華樹良

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生為主要病理改變?yōu)樘卣鞯穆怨顷P(guān)節(jié)病，對髕下脂肪墊、滑膜、半月板、關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨造成損害。在長達(dá)11 年的全球疾病研究中，全球殘疾率排名第38 位，大約18%的女性和60%的男性患有骨關(guān)節(jié)炎，死亡率高于同齡人。盡管骨關(guān)節(jié)炎可累及單個或多個外周關(guān)節(jié)，包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和腕部關(guān)節(jié)，但KOA 是癥狀性骨關(guān)節(jié)炎最常見的。KOA分為原發(fā)性或特發(fā)性和繼發(fā)性2 類。KOA 是成人殘疾和關(guān)節(jié)疼痛的最常見原因，主要特征為慢性疼痛，中樞致敏加重慢性疼痛以及身體機(jī)能下降。此外，骨關(guān)節(jié)炎患者常合并1 種或多種老年基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降[1]。KOA 發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險因素包括老齡、女性、超重或肥胖、膝蓋受傷、職業(yè)因素（例如膝蓋彎曲、舉重和下蹲）以及內(nèi)翻或外翻對準(zhǔn)等[2]。KOA 的病理過程涉及多種局部和全身因素，如細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)、基質(zhì)降解、細(xì)胞衍生和（或）基質(zhì)衍生產(chǎn)物等的相互作用，可能對滑膜、軟骨、軟骨下骨、關(guān)節(jié)周圍肌肉及韌帶和其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)造成損害，最終導(dǎo)致疼痛、僵硬和殘疾。所有受損組織都會誘發(fā)關(guān)節(jié)發(fā)炎，引起疼痛癥狀。此外，在受影響的關(guān)節(jié)中可以觀察到關(guān)節(jié)內(nèi)骨折、軟骨下硬化和骨贅形成。通過使用前交叉韌帶橫斷和半月板切除術(shù)（anterior cruciate ligament transection and meniscectomy，ACLT+MMx）的手術(shù)方法使關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，以制造KOA 動物模型，該模型便于觀察KOA 疾病的進(jìn)展。目前KOA 的治療包括手術(shù)治療和關(guān)節(jié)內(nèi)注射、藥物治療、物理治療等非手術(shù)治療。然而，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞仍難以逆轉(zhuǎn)[3]。因此，尋找一種理想的緩解疼痛、改善功能、延緩疾病進(jìn)展的方法具有重要的臨床意義。早、中期KOA 的治療至關(guān)重要，保守治療被認(rèn)為是KOA的一線治療，這一階段KOA 治療的主要目的是緩解疼痛和增強(qiáng)關(guān)節(jié)活動度。在這些治療方法中，體外沖擊波療法（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）最近受到越來越多的關(guān)注[4]。體外沖擊波（extracorporeal shock wave，ESW）是一種特殊形式的聲波，主要由氣動、電動液壓、電磁或壓電發(fā)電機(jī)誘導(dǎo)產(chǎn)生單脈沖瞬態(tài)聲波，而后聚焦于需要治療的區(qū)域。ESWT 是一種非侵入性治療方法，它最初用于治療泌尿系結(jié)石，后來擴(kuò)展到治療肌肉骨骼疾病。2005 年，REVENAUGH 等將ESWT 應(yīng)用于馬骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)馬的疼痛和關(guān)節(jié)功能得到顯著改善，開創(chuàng)了ESWT 治療的先例。近年來，人們對ESWT 進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)ESWT可以降低周圍神經(jīng)的敏感性，提高疼痛閾值，減少P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等疼痛因子的釋放，抑制疼痛信息的傳遞，發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用[5]。同時，它被證實(shí)能夠有效抑制多種炎癥因子的釋放，改善軟骨代謝，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化，對于軟骨的修復(fù)有一定的療效[6]。因此，作為一項(xiàng)新的治療手段，ESWT 被廣泛用于多種肌肉骨骼疾病的治療，包括網(wǎng)球肘綜合征、足底筋膜炎、肌腱疾病和骨折不愈合等[7]。在最近的研究中，ESWT 與其他手術(shù)或保守治療相比，ESWT 具有無創(chuàng)性、并發(fā)癥發(fā)生率低、成本低等優(yōu)點(diǎn)，因此在骨關(guān)節(jié)炎上的應(yīng)用越來越受到關(guān)注。雖然目前國內(nèi)外的相關(guān)研究也證實(shí)了ESWT 在KOA治療中的療效，但對于ESWT 的具體治療方案尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，安全性有待進(jìn)一步的探索，其與其他傳統(tǒng)治療手段的比較仍需大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)行驗(yàn)證。因此，本文就ESWT 在的作用機(jī)制及在KOA 治療中應(yīng)用等方面展開綜述[8]，該文章借鑒了《中國骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021 年版）》的臨床參考或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

1 ESWT 在KOA 治療中的作用機(jī)制

1.1 ESWT 的物理學(xué)作用

大量臨床研究和實(shí)踐證實(shí)，ESWT 可有效治療跟痛癥、鈣化性岡上肌腱炎及髕腱炎等[6]。對于肌腱病等疾病，ESWT 可以通過作用于軟組織來改善功能，從而顯著減輕疼痛。除了ESWT 治療外，在一些關(guān)于手法、針灸和物理治療的研究中，也可以通過釋放和刺激軟組織內(nèi)的治療靶點(diǎn)來緩解疼痛，以此來改善KOA 患者的功能[8]。因此，軟組織是使用ESWT 治療疾病的重要靶標(biāo)。

ESWT 是一種由不同聲學(xué)能量組成的快速、短暫單一波動，其療效與聲學(xué)信號的特征有關(guān)，而與壓力的強(qiáng)度無關(guān)。根據(jù)其傳播方式分為聚焦式和發(fā)散式兩大類[9]。聚焦式?jīng)_擊波產(chǎn)生的能量較大，部位較集中，存在靶向性較強(qiáng)的優(yōu)勢，主要用于存在成骨功能障礙疾病與骨軟骨損傷性位置結(jié)構(gòu)較深的疾病，如股骨頭缺血性壞死、骨折愈合延遲及骨不連等[10]。發(fā)散式?jīng)_擊波產(chǎn)生的波形較緩和，能量不是很集中，不僅可以保證每次治療產(chǎn)生的沖擊能量較平均，又可以降低局部病變的損傷情況，且不需要像聚焦式?jīng)_擊波那樣需要影像學(xué)或超聲成像定位，治療時間短，操作也相對容易，目前常用于骨關(guān)節(jié)炎癥等的治療[11]。

1.2 ESWT 的生物學(xué)效應(yīng)

ESWT 產(chǎn)生的徑向或聚焦壓力波不僅帶來能量，還可通過組織傳播。這種物理力可以刺激治療區(qū)域產(chǎn)生相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)，其在骨性關(guān)節(jié)炎中的生化機(jī)制可能與新血管形成、成骨和軟骨形成有關(guān)[12]。其中，ESWT 可能導(dǎo)致血管生成生長因子的上調(diào)，包括內(nèi)皮一氧化氮合 酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 和血管內(nèi)皮生長因子 （vessel endothelial growth factor，VEGF），這有利于新生血管的生成[13]。在成骨形成方面，ESWT 與包括VEGF-A 和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1 α，HIF-1α）在內(nèi)的成骨轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)，影響成骨細(xì)胞的生長。同時，ESW 可能會提高一氧化氮 （nitric oxide，NO）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 （bone morphogenetic protein-2，BMP-2）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB） 和轉(zhuǎn)化生長因子-β1 （transforming growth factor-beta 1，TGF-β1） 的水平，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和增殖。也有研究認(rèn)為 ESW 可增強(qiáng)Pdia-3的表達(dá)，而Pdia-3 是1α，25- 二羥基維生素 D3[1α，25（OH）2D3] 信號通路的關(guān)鍵點(diǎn)，該信號通路對于基因轉(zhuǎn)錄和鈣穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，有利于骨的生成[14]。此外，ESWT 被證明對間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）的代謝具有劑量依賴性影響，這可能會改善骨再生和軟骨形成[15]。然而，ESWT 在骨性關(guān)節(jié)炎中的確切機(jī)制尚未十分明確，仍需要進(jìn)一步研究使其能更好地應(yīng)用臨床[16]。

2 ESWT 在KOA 治療中的應(yīng)用

早期的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ESWT 對于骨性關(guān)節(jié)炎的治療可以起到緩解疼痛和改善關(guān)節(jié)功能的作用。此外，ESWT還可作為一種生物力學(xué)刺激因素來抑制疼痛和延緩軟骨退變[17]。因此，目前臨床上ESWT 不僅應(yīng)用于肱骨外髁炎、跟痛癥、鈣化性岡上肌腱炎及缺血性股骨頭壞死等治療，其在KOA 的臨床治療應(yīng)用等方面也得到越來越多的重視。大量研究證實(shí)了ESWT 對于緩解KOA 患者的疼痛和關(guān)節(jié)功能改善有一定的作用[18]。而在KOA 治療的有效性和安全性評價等方面，與基線水平相比，ESWT 治療組患者在大多數(shù)隨訪點(diǎn)（1 周～12 個月）的疼痛緩解有顯著改善。與對照組相比，ESWT 治療組在長期隨訪時（6 ～12 個月）的麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（McMaster universities arthritis index，WOMAC）疼痛評分有顯著改善[19]。在改善功能方面，ESWT與運(yùn)動療法和艾灸相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與針刀手術(shù)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ESWT 和PRP 治療在減輕疼痛方面有顯著差異，但在功能改善方面無顯著差異。同時，ESWT和熏蒸在改善功能方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在減輕疼痛方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在減輕疼痛和改善功能方面，沖擊波治療和手法治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20-21]。而且，ESWT 治療后僅觀察到輕微的并發(fā)癥。這一結(jié)果可以支持ESWT 治療組具有短期和長期效應(yīng)。不過，ESWT 的療效也會隨時間的延長而降低。一些可能的臨床原因?qū)е逻@種療效下降，例如效果減弱、疼痛減輕導(dǎo)致活動增加，從而導(dǎo)致更多疼痛和效果減弱，以及其他治療方法的改變[22]。因此可以通過在每個時間間隔（例如2 個月）重復(fù) ESWT 治療或不顧疼痛保持相同的活動來防止這種功效下降。在另外一項(xiàng)包括各種骨科疾?。ㄈ缂绮库}化性肌腱炎、足底筋膜病、跟腱病、近端腘繩肌肌腱病、肩峰下疼痛和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等）的系統(tǒng)評價中，研究了ESWT 對肌腱和其他肌肉骨骼系統(tǒng)病變的療效后發(fā)現(xiàn)，ESWT 治療組優(yōu)于安慰劑組和對照組，在納入的研究中未觀察到嚴(yán)重的不良事件[23]。

大量研究表明，在ESW 的能量選擇方面，尚未有既定的療效標(biāo)準(zhǔn)，最佳劑量未知。選擇合適并安全有效的能量（能量密度在0.25 mJ/mm2左右）用于治療KOA，治療后對關(guān)節(jié)沒有不利影響。但有部分研究通過探討ESWT 治療KOA的劑量相關(guān)效應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，與低能量組（0.040 mJ/mm2）相比，高能量組（0.093 mJ/mm2）在疼痛緩解和功能結(jié)果方面表現(xiàn)出更大的改善。接受高能量ESW 治療的患者在隨訪2 ～3個月時比接受低能量 ESWT 治療的患者有更大的視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）評分改善[24]。這些結(jié)果表明，高能量 ESWT 似乎比低能量 ESWT 在緩解疼痛方面有更好地改善。由于ESWT 在治療KOA 時存在的劑量相關(guān)效應(yīng)和時程效應(yīng)，因此大部分研究采用的ESW 治療方案是每周進(jìn)行1 次，療程3 ～12 周，脈沖數(shù)1 000 ～8 000，能量通量密度范圍0.03 ～0.4 mJ/mm2[25]。

雖然ESWT 具有修復(fù)軟骨和重塑軟骨下骨的能力，但是無法處理關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性滑膜、游離體和退變的半月板，對于KOA 的療效有限。因此有學(xué)者認(rèn)為可采用關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合ESWT 的方式治療KOA[26]。研究發(fā)現(xiàn)，ESWT 聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡手術(shù)能有效緩解KOA 關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，有效降低關(guān)節(jié)液中炎性介質(zhì)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，提高超氧化物歧化酶（super oxide dismutase， SOD）水平，其近期和遠(yuǎn)期療效均顯著優(yōu)于單純應(yīng)用體外沖擊波或關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療。近期研究也證實(shí)，體外沖擊波治療關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后的關(guān)節(jié)疼痛，能有效降低VAS 評分、WOMAC 評分和hs-CRP、ESR 值，并且能有效改善關(guān)節(jié)功能[27]。

3 缺點(diǎn)及不足

單一的ESWT 治療方案存在一定不足。KOA 患者一般會有長時間關(guān)節(jié)制動，容易誘發(fā)粘連、僵硬等不良情況。這在一定程度上影響了膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，導(dǎo)致患者自我照顧的能力下降，預(yù)后變差。因此，有必要通過下肢的早期肌肉力量訓(xùn)練，加強(qiáng)對患者的康復(fù)護(hù)理，改善膝關(guān)節(jié)功能。研究表明，KOA 患者適度運(yùn)動可促進(jìn)患肢血液循環(huán)，吸收關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)，預(yù)防膝關(guān)節(jié)粘連、僵硬等并發(fā)癥，改善患者對關(guān)節(jié)和肌肉的控制，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能快速恢復(fù)。發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)ESWT 相比，ESWT 聯(lián)合其他康復(fù)治療方案在改善KOA 患者的關(guān)節(jié)活動度（research orthopedic movement，ROM）評分和JOA 評分方面明顯更好，顯著降低KOA 患者的VAS 評分、WOMAC 評分和Lequesne 指數(shù)評分[28]。此外，經(jīng)研究確認(rèn)ESWT 可以有效緩解KOA 患者的疼痛和改善功能，但在ESWT 中，劑量、能量和頻率的設(shè)置都是對既往研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，由于不同人群接受的能量不同，沒有選擇不同的能量進(jìn)行組比較。

此外，該文章也存在一些局限性。首先，該論文僅查找中、英文的研究，導(dǎo)致一些其他語言相關(guān)研究可能被遺漏；其次，未報(bào)告的陰性結(jié)果和灰色文獻(xiàn)可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；第三，很少有研究將ESWT 與手術(shù)、富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）治療、皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)內(nèi)注射、中藥或運(yùn)動療法進(jìn)行比較。因此，無法進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，結(jié)果可能具有誤導(dǎo)性[29]。

4 展望

作為一種新的治療方式，ESWT 不僅有治療周期短、風(fēng)險小及可在門診開展等優(yōu)勢，其治療費(fèi)用也遠(yuǎn)低于開放式手術(shù)，因此ESWT 在KOA 的治療上也有廣泛的臨床應(yīng)用前景。雖然ESWT 在過去的幾年中也越來越多地用于臨床實(shí)踐，并在一些臨床研究中顯示出顯著療效，但是目前關(guān)于應(yīng)用ESWT 治療KOA 的研究大多存在隨訪時間過短及入組病例數(shù)過少等缺陷，其中遠(yuǎn)期療效尚不明確，且大部分研究的治療方案不統(tǒng)一，或者對于ESWT 的類型未提及。因此，ESWT 雖然可以作為一種安全有效的無創(chuàng)療法被推薦于KOA 的治療，但是實(shí)現(xiàn)最大改善所需的ESWT 頻率及劑量水平等具體方案仍缺乏明確性，需在今后的研究中進(jìn)一步探索和證實(shí)。