中醫藥治療支氣管擴張癥研究進展

★ 石霞 王冰 樊長征 袁沙沙 苗青（中國中醫科學院西苑醫院肺病科 北京 100091）

支氣管擴張癥（以下簡稱支擴）是由多種原因導致的支氣管樹永久性病理性擴張，其發病機制復雜，主要是感染、氣道炎癥、病原體定植與機體免疫之間相互影響、平衡破壞的結果［1］。支擴屬中醫學“肺癰”“咯血”“咳嗽”等范疇，是中醫特色優勢病種之一。近年來，中醫藥防治支擴相關研究熱度逐漸增加，并取得了一定成果。現對近10年發表的相關文獻進行梳理，系統闡述中醫藥防治支擴的研究進展、存在的問題以及未來發展方向，以期為開展進一步研究提供思路。

1 支氣管擴張癥防治現狀

我國目前尚缺少支擴大規模流行病學數據，在10年前開展過一項電話調查，結果顯示，40歲以上人群中約有 1.2%曾被診斷為支擴［2］，由于該研究并未面向全國，因此大量尚未就診或確診的患者可能未被統計。隨著老齡化社會的到來，支擴已成為我國重要的公共健康問題［3］，但并未得到應有的重視。一項面向呼吸專科醫師的問卷調查顯示，超半數受訪醫師甚至對支擴影像學表現不具有全面認識［4］。支擴存在較大的異質性，不同病因、不同表型的患者在治療上存在巨大差異。目前臨床治療多著眼于控制急性加重期感染，疏于長期管理。國際上推薦長期吸入抗生素或口服大環內酯類藥物治療支擴［5-6］，但目前我國尚缺乏抗生素吸入制劑，而長期口服抗生素帶來的耐藥問題仍無法解決［7］，也有增加心血管死亡及其他嚴重不良事件的風險［8］。國內外指南同樣強調了氣道廓清對于支擴長期治療的重要性［9］，但該技術在我國尚缺乏推廣與實施。綜上可見，隨著人口結構的改變及現代診療水平的提高，支擴發病率和診斷率不斷升高，也造成醫療資源壓力的不斷加大和社會負擔的加重，但由于認知水平存在差異，支擴規范化診療及管理工作相對匱乏，諸多問題與難點有待解決。

2 中醫藥臨床研究概況

中醫治療注重整體觀念，強調辨證論治。研究發現，中醫藥在支擴急性期控制癥狀、延長穩定期等方面均具有一定優勢與特色。近10年，中醫藥治療支擴的臨床研究逐漸增加并不斷完善，其干預方式多樣，涵蓋中藥湯劑、中成藥及穴位貼敷、穴位注射等療法，為中醫藥治療支擴的有效性與安全性進一步提供了臨床證據。

2.1 緩解臨床癥狀，提高臨床療效

長期咳嗽、大量咳痰以及咯血是支擴的典型表現，同時可伴有發熱、喘憋和其他不同程度的全身癥狀，給患者造成極大的生活困擾，因此快速緩解臨床癥狀是支擴治療的目標之一。研究表明，中醫藥在改善臨床癥狀，提升療效方面存在較大優勢。與單純西藥治療相比，千金葦莖湯加減聯合用藥可顯著改善患者咳嗽、咯痰、發熱等癥狀，臨床總有效率提高近30%，且不良反應更小，臨床耐受性高［10］。百合固金湯聯合抗感染、解痙化痰等西醫常規治療較單純西醫治療效果更佳，除有效緩解患者咳嗽、咯血等典型癥狀外還可減輕潮熱、咽干等陰虛表現，充分體現中醫藥辨證論治［11］。中成藥云南白藥與止血藥物酚妥拉明聯用5 d，可顯著減少咯血量，縮短止血時間和住院時間［12］。

2.2 控制急性感染，降低炎癥指標

支擴患者氣道清除機制和防御功能受損，導致氣道菌群多樣性和豐富性下降，并潛在致病微生物定植，患者常因反復肺部感染而頻繁住院，對其生活質量和疾病進展造成嚴重影響［13-14］。中醫藥在控制感染、調節炎癥反應等方面有良好前景。一項基于支擴急性加重期痰熱郁肺證患者的隨機對照研究表明［15］，在西醫常規治療基礎上服用款冬花散7 d后，試驗組白細胞計數、血沉、C反應蛋白及降鈣素原等外周血炎癥指標均較單純西藥組明顯下降，同時患者痰量明顯減少，提示款冬花散可能通過調控氣道炎癥反應，改善氣道黏液高分泌狀態發揮療效。Meta分析顯示，在西醫治療基礎上應用痰熱清注射液治療急性期支擴可降低外周血中性粒百分比、降鈣素原水平，提高臨床有效率，但因該研究納入的隨機對照試驗設計質量偏低及存在發表偏倚［16］，結果可靠性偏低。除此之外，多位學者圍繞中成藥肺力咳合劑［17］、裸花紫珠片［18］、復方鮮竹瀝液［19］開展了相關臨床研究，結果顯示，上述中成藥聯合西醫常規治療有助于改善急性期癥狀，降低感染相關指標，同時具有良好的安全性。中成藥是中醫藥重要的組成部分，因其使用方便，價格實惠而備受各級醫療機構醫生與患者青睞，在臨床上應用廣泛，可為支擴患者提供更多選擇，但其療效缺乏高級別循證醫學證據，仍需開展高質量臨床試驗進一步驗證。

2.3 提升呼吸功能，改善氣流受限

支擴患者常伴隨不同程度的肺功能下降、氣流受限［20］，隨著病情進展，可表現為呼吸困難、發紺甚至因呼吸衰竭造成死亡。臨床研究表明，中醫藥治療可有效提升患者肺功能，改善氣流受限情況。孫錦賢等［21］以70例合并慢性氣流受限支擴患者為研究對象，在常規治療基礎上口服自擬芩桔湯可顯著減輕氣道黏液高分泌，改善患者肺通氣功能。共納入120例患者的隨機對照研究顯示，清金祛痰湯可能通過調控炎性細胞釋放相關遞質，從而減輕肺部炎性反應，最終改善痰熱蘊肺型患者呼吸功能［22］。除口服中藥外，中醫特色外治療法同樣發揮優勢作用，針對穩定期支擴患者的隨機對照研究顯示，在西醫常規治療基礎上進行穴位埋線治療可有效改善患者呼吸困難，提升氧合指數，BODE評分改善情況同樣優于對照組，體現了中醫外治法的優勢［23］。

2.4 提高生活質量，減少加重次數

“感染-氣道炎癥-免疫低下-感染”形成惡性循環是支擴反復發作的病理機制，如何有效減少支擴急性加重次數仍是國內外學者所面臨的棘手問題［24］。研究顯示，中醫藥在延長支擴穩定期，提高患者生活質量，延緩疾病進展方面具有一定優勢。口服六君子湯合柴胡疏肝散21 d后，患者臨床癥狀明顯改善，且在后續為期6個月的隨訪中急性發作率、急性發作時間均遠低于單純西藥組［25］。2項小樣本臨床觀察結果顯示，補中益氣湯可有效改善穩定期患者臨床癥狀及肺功能，并顯著降低治療開始1年后急性加重次數［26］；而升陽益胃湯可有效減少患者治療后半年內急性加重次數，提升生活質量［27］。多項隨機對照研究證實，補中柴前連梅煎、補脾清肺湯可顯著降低患者急性加重次數，延長穩定期，并有效提升患者生活質量［28-29］。上述研究表明，以清肺、健脾為思路，運用中醫藥治療支擴切實有效，值得進一步深入研究。

3 中醫藥干預支擴的機制研究

目前支擴相關的病理機制尚未完全清楚，可能機制包括微生物感染與定植、細胞免疫功能損傷、機體免疫調節異常、纖毛清除功能障礙等。“惡性循環假說”強調了感染、炎癥、免疫作用是支擴形成和發展的3個關鍵環節。因此，抑制呼吸道細菌感染及定植，減輕肺組織炎癥和維持機體免疫穩態對于支擴的治療尤為重要。近年來，諸多臨床研究和動物實驗從不同角度闡釋了中醫藥治療支擴的分子機制，為中醫藥治療支擴的推廣奠定了一定基礎。

3.1 抑制細菌感染定植

支擴患者氣道菌群組成復雜且高度個體化，包含多個細菌屬，與疾病的嚴重程度相關［30］。銅綠假單胞菌是支擴患者痰液微生物培養最常見到的條件致病菌之一，有效清除銅綠假單胞菌定植可減少急性加重風險［31-32］。清熱化痰是古今醫家治療支擴的常用治法［33］，體內體外抑菌實驗均表明，魚腥草、黃連、黃芩、黃柏等清熱類中藥對廣泛耐藥銅綠假單胞菌均具有不同程度的抑菌作用［34-36］，這可能與中藥能抑制產生β-內酰胺酶中頭孢菌素酶和超廣譜β-內酰胺酶以及生物被膜破壞能力有關［37-38］。與抗生素直接靶向細菌相比，中藥具有來源廣泛、多途徑、多靶點等特點，且具有副作用小、不易耐藥、治療成本低等優勢，是治療銅綠假單胞菌感染的一種有前途的補充和替代治療方法［39］。

3.2 減輕組織炎癥損傷

慢性氣道炎癥是支擴特征之一，炎性細胞釋放的促炎因子可進一步引起中性粒細胞浸潤、聚集，導致氣管黏膜上皮細胞受損，管壁平滑肌、彈力纖維甚至軟骨遭到損傷，病情持續進展［1］。臨床研究表明，中醫藥可有效降低C反應蛋白、白細胞計數等炎癥指標［40-41］，減少降低白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子的釋放［42-43］。動物實驗發現，理肺清腸湯可顯著改善支擴小鼠肺部炎性浸潤及血管管壁不規則增厚，降低支擴小鼠氣道IL-6、TNF-α水平及VEGFA、VEGFR2、p-AKT、PI3K蛋白表達水平，證明VEGFA/VEGFR2信號通路對支擴血管重塑存在影響［44］。清金葦莖地黃湯具有促進支擴大鼠TIMP-1的分布與表達［45］，維持MMP-9/TIMP-1平衡的作用，并可通過抑制支擴大鼠NF-κB信號通路活化，減輕感染引起的肺部炎癥反應，降低肺組織損傷［46］。上述研究表明，中醫藥通過調控促炎性細胞因子的釋放抑制氣道內炎癥細胞的聚集和活化，進而減輕氣道和肺組織損傷。

3.3 下調蛋白酶水平

中性粒細胞是支擴患者氣道內最主要的效應細胞，其釋放的中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶G等具有強大的非特異性水解活性，可通過上調炎癥因子、促進感染、抑制炎癥細胞凋亡等多種途徑導致支擴發生發展［47］。臨床證據表明，中醫藥可下調支擴穩定期［48］、急性加重期NE和組織蛋白酶G水平［49］，改善黏液高分泌狀態［50］，然而相關基礎研究過于陳舊，近10年無文獻發表，中醫藥作用關鍵靶點仍需探索。

3.4 調節機體免疫功能

近年來免疫調節在中醫治療支擴中發揮的作用日漸引起重視。以往臨床研究發現，補脾清肺湯可通過升高CD4+，降低CD8+T細胞數量調節穩定期支擴患者免疫功能，改善臨床癥狀［51］。清金化痰湯可能通過調節Th1/Th2比例平衡降低患者血清炎癥因子水平，增強免疫調節功能，減輕炎癥反應，提高療效［52］。聯合應用參芪扶正注射液可改善支擴伴銅綠假單胞菌感染患者炎癥狀況，有效抑制HMGB1、RAGE蛋白表達，降低Th17、IL-17、IL-6水平，可能與其影響HMGB1通路、Th17/Treg免疫平衡有關［53］。免疫功能紊亂與支擴疾病嚴重程度以及急性加重次數密切相關［54］，中醫藥免疫靶向治療或能成為支擴未來研究重要方向。

4 不足與展望

4.1 開展高級別中醫臨床研究，獲取更多循證證據

中醫藥經過長期、大量的臨床實踐已被證實具有突出的臨床效果及安全保障，然而高質量的臨床研究是獲得中醫藥臨床價值的直接證據，今后應面向支擴患者開展更多大規模、多中心、隨機對照雙盲試驗，進行臨床癥狀、中醫證候、支氣管鏡下觀察、痰細菌培養、肺功能等多維度評價；針對不同病因、不同表型患者的深入研究，圍繞銅綠假單胞菌耐藥、免疫抑制、反復發作、氣道廓清等熱點和難點問題，挖掘中醫藥的有效方藥和治法；鼓勵中成藥及中醫外治相關研究，同時引入方法學專家及團隊，進一步規范循證醫學方法，降低臨床研究各項混雜因素，提高研究數據的質量。

4.2 加強基礎科學研究，明確中醫藥治療支擴作用靶點

中醫藥治療支擴具有多環節、多方向、多靶點的特征，但目前圍繞中醫藥治療支擴機制研究尚處于萌芽階段，研究結論多由臨床數據推導而來，缺乏基礎研究直接證據，可信度較低，不利于廣泛推廣應用。目前實驗采用的動物模型單一，僅能反映銅綠假單胞菌感染的發病特點，不能全面反映自身免疫紊亂及遺傳因素導致支擴特征。未來可基于支擴病理特征建立更為精準的動物模型，同時為突出中醫辨證論治特色，需考慮中醫證候因素，建立病癥結合模型開展相關研究。目前相關藥理研究多圍繞中藥單體開展，未來需借鑒現代分子基因等技術，深入探討中藥復方在多靶點中的調控作用，闡明中醫藥治療支擴相關機制。

4.3 將支擴納入慢性病管理，推進支擴科普工作

無論中醫或西醫，目前研究均主要著眼于支擴急性加重期，有學者甚至建議將支擴歸為“感染性疾病”，缺乏對穩定期支擴的關注及長期管理策略。由于對支擴本質上的認識偏差，臨床治療支擴多在急性加重期給予抗感染治療，但癥狀穩定后疏忽管理，造成疾病反復發作、加重。因此，有必要將支擴納入慢性呼吸道疾病而進行綜合、系統的管理，提升各級醫療系統，尤其是基層醫療單位呼吸專科醫生以及全科醫生的支擴認知水平。與此同時，有效的自我管理在長期慢病管理過程中起到主導作用，對于提升患者生活質量具有重要意義，因此，需面向支擴患者定期開展科普宣傳教育，最終實現慢性病的有效管理。

4.4 制定并推廣支擴的中醫、中西醫結合指南，規范診療流程

近年來，醫學界均圍繞支擴開展了大量臨床研究并取得一定成果，并于2021年更新了我國《成人支氣管擴張癥診治專家共識》。但支擴中醫診療流程目前尚缺乏規范性的指導和建議，在現有西醫診療模式基礎上，如何將西醫辨病與中醫辨證有機結合，在恰當時機選擇中醫藥治療措施，更好地突出中醫藥治療辨證論治特色及優勢所在等問題仍待解決。因此，應本著“循證為舉，共識為主，經驗為鑒”的原則，在現有最佳證據的基礎上，充分結合專家經驗以及經典醫籍和方藥的證據評價，基于西醫治療現狀、中醫藥自身特點及臨床實際情況形成中西醫結合治療支擴的推薦意見，更好發揮中西醫協同增效作用。