地舒單抗對絕經后骨質疏松癥患者糖脂及心血管指標的影響

[摘要]"目的"探討地舒單抗對絕經后骨質疏松癥（postmenopausal"osteoporosis，POMP）患者糖脂代謝及心血管的影響。方法"選取2017年1月1日至2022年8月31日在新疆維吾爾自治區人民醫院診斷為絕經后原發性骨質疏松癥的患者，將患者按照使用藥物的不同分為地舒單抗聯合阿托伐他汀鈣組（A組）、地舒單抗組（B"組）及對照組（C組），收集三組患者的一般資料、實驗室檢查，比較三組患者的基本信息、骨代謝、糖代謝、脂代謝及心肌損傷指標。結果"治療1年后，三組患者的堿性磷酸酶水平較治療前下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）；藥物治療后三組患者乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）及空腹血糖水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；與C組比較，治療后B組空腹血糖降低更為顯著，LDH升高更為顯著（Plt;0.05）。組內治療前后C組血清肌酸激酶（creatine"kinase，CK）水平比較、A組LDH水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論"地舒單抗治療對POMP患者糖代謝的影響可能是有益的，對于糖尿病合并骨質疏松的患者使用地舒單抗可能是更好的選擇。本研究初步證明POMP患者地舒單抗聯合他汀可使LDH水平降低，而僅使用阿托伐他汀鈣治療患者CK升高，表明地舒單抗可能在調節糖代謝、脂代謝及預防心血管事件方面更有優勢。

[關鍵詞]"地舒單抗；骨質疏松；糖代謝；脂代謝；心血管疾病

[中圖分類號]"R589.9""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.018

Effect"of"denosumab"on"glycolipids"and"cardiovascular"indices"in"patients"with"postmenopausal"osteoporosis

WANG"Lufeng1，"2，"ZHANG"Kaidi2，"GUO"Yanying2

1.Medical"School"of"Shihezi"University，"Shihezi"832000，"Xinjiang"China;"2.Department"of"Endocrinology，"People’s"Hospital"of"Xinjiang"Uygur"Autonomous"Region，"Xinjiang"Clinical"Research"Center"for"Diabetes，"Urumqi"830000，"Xinjiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"effects"of"denosumab"on"glucose-lipid"metabolism"and"cardiovascular"in"patients"with"postmenopausal"osteoporosis"（POMP）."Methods"Patients"diagnosed"with"POMP"in"Xinjiang"Uygur"Autonomous"Region"People’s"Hospital"from"1"January"2017"to"31"August"2022"were"selected，"and"the"patients"were"divided"into"the"desutumomab"and"atorvastatin"calcium"group"（group"A），"the"desutumomab"group"（group"B），"and"the"control"group"（group"C）"according"to"the"drugs"used，"and"the"general"data"and"laboratory"examinations"of"the"patients"in"the"three"groups"were"collected."General"information"and"laboratory"tests"were"collected"from"the"three"groups"of"patients，"and"basic"information，"bone"metabolism，"glucose"metabolism，"lipid"metabolism，"and"myocardial"injury"indexes"were"compared"among"the"three"groups"of"patients."Results"After"1"year"of"treatment，"the"alkaline"phosphatase"level"of"the"three"groups"of"patients"decreased"significantly"compared"with"that"before"treatment"（Plt;0.05），"and"the"differences"in"lactate"dehydrogenase"（LDH）"and"fasting"blood"glucose"levels"of"the"three"groups"of"patients"after"drug"treatment"were"statistically"significant"（Plt;0.05），"and"compared"with"group"C，"the"reduction"of"fasting"blood"glucose"in"group"B"was"more"significant，"and"the"increase"in"LDH"was"more"significant"（Plt;0.05）"after"treatment."Comparison"of"creatine"kinase"（CK）"level"in"group"C"and"LDH"level"in"group"A"before"and"after"treatment"within"the"group，"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"The"effect"of"denosumab"treatment"on"glucose"metabolism"in"patients"with"POMP"may"be"beneficial，"and"the"use"of"denosumab"may"be"a"better"choice"for"patients"with"diabetes"combined"with"osteoporosis."The"present"study"provides"preliminary"evidence"that"denosumab"in"combination"with"statin"in"patients"with"POMP"resulted"in"lower"LDH"levels，"whereas"CK"was"elevated"in"patients"treated"with"atorvastatin"only，"suggesting"that"denosumab"may"be"more"advantageous"in"regulating"glucose"metabolism，"lipid"metabolism，"and"the"prevention"of"cardiovascular"events.

[Key"words]"Denosumab;"Osteoporosis;"Glucose"metabolism;"Lipid"metabolism;"Cardiovascular"disease

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是由于骨量降低、骨組織微結構受損而導致骨骼力學強度下降、骨折風險升高的全身性骨病[1]。近年研究提出，心血管疾病（cardiovascular"disease，CVD）與OP有相似的病理生理機制，研究發現可能參與OP與CVD進展的病理生理機制包括炎癥細胞因子、內源性性激素、氧化脂質、血脂異常、維生素K和維生素D缺乏、低鈣攝入、氧化應激、糖尿病的胰島素抵抗及胰島素分泌不足[2]。其中血脂異常、糖尿病是導致CVD的重要高危因素。

地舒單抗（denosumab，DMB）是一種高特異性、高親和性的全人源單抗，能與核因子-κB受體激活因子配體（receptor"activator"of"nuclear"factor-kappa"B"ligand，RANKL）結合，阻斷"RANKL與核因子κB受體激活因子的結合，從而抑制破骨細胞的生成與激活[3]。已知核因子-KB受體活化因子（receptor"activator"of"nuclear"factor-kappa"B，RANK）和RANKL均在肝臟和胰腺β細胞中表達，核因子κB（nuelear"factor-kappa"B，NF-κB）NF-κB和下游炎癥信號通路的激活參與肝臟胰島素抵抗和β細胞功能障礙[4]。

因此，本研究的主要目的是確定DMB是否以及在多大程度上可以改變血糖控制；其次是評估這種治療是否會影響其他主要心血管危險因素，包括血漿總膽固醇濃度、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯。

1""對象與方法

1.1""研究對象

本研究為回顧性研究，選取2017年1月1日至2022年8月31日在新疆維吾爾自治區人民醫院診斷為絕經后原發性骨質疏松癥的患者。51例患者入選后均簽署臨床研究知情同意書。將患者按照使用藥物的不同分為DMB使用阿托伐他汀鈣組（A組，n=17）、DMB不使用阿托伐他汀鈣組（B組，n=17）及未使用抗骨質疏松藥物治療者為對照組（C組，n=17）。患者的絕經年齡、體質量指數（body"mass"index，BMI）、空腹血糖（fasting"plasma"glucose，FPG）水平比較，差異均無統計學意義（P均gt;0.05），有可比性，見表1。納入標準：①符合2020年原發性骨質疏松癥診斷標準的絕經后女性[5]；②規律使用了DMB（≥1年）治療者為藥物組；③愿意接受隨訪。排除標準：①患有影響骨代謝疾病；②患有自身免疫性疾病；③最近使用其他影響骨密度的藥物；④絕經期提前（lt;40歲）和進行雙側卵巢切除術患者；⑤中途失訪者。本研究經新疆維吾爾自治區人民醫院倫理學委員會批準（倫理審批號：KY2023052403）。

1.2""治療方法

DMB治療患者給予皮下注射DMB"60mg，2次/年，他汀治療患者予以口服阿托伐他汀鈣"20mg，每晚一次。治療為期1年。

1.3""觀察指標

收集三組患者的基礎指標：年齡、身高、體質量、計算BMI。采集患者治療前和治療1年后靜脈血，主要包括骨代謝指標：血清25羥維生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）"D]、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、血清鎂（Mg）、堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）、β-膠原特殊系列（β"isomer"of"C-terminal"telopeptide"of"type"Ⅰcollagen，β-CTX）、總I型膠原氨基酸延長肽（type"I"procollagen"N-terminal"propeptide，PINP）、骨鈣素（bone"γ-carboxyglutamic"acid-containing"protein，BGP）等；肝功：γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）。心肌損傷指標：乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine"kinase，CK）、肌酸同工酶（creatine"kinase-MB，CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）、B型鈉尿肽（brain"natriuretic"peptide，BNP）。血脂：總膽固醇（total"cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein"cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）、FPG。

1.4""統計學方法

采用SPSS"25.0統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布的計量數據以均數±標準差（）表示，采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""骨代謝指標比較

治療前三組患者血鈣水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），治療前三組P、ALP、β-CTX、25OHD、PTNP及BGP水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療1年后，三組患者的ALP水平較治療前顯著下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）。三組患者治療后Ca、P、β-CTX、25（OH）D、PTNP及BGP水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。三組組內比較治療前后P、ALP、β-CTX、25（OH）D、PTNP及BGP水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2""血糖、血脂及心肌損傷指標比較：

三組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C、CK、CK-MB、MYO及血糖水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），治療前三組患者LDH水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療后三組患者LDH及FPG水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），與C組比較，治療后B組FPG降低更為顯著，LDH升高更為顯著，差異有統計學意義（Plt;0.05）。三組組內治療前后C組CK水平比較、A組LDH水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

3""討論

目前多項研究證實，OP與CVD之間在臨床上密切相關，且OP與CVD可能存在相似的病理生理機制。現有研究發現骨代謝、脂代謝可以相互影響，而它們都可以對心血管事件結局產生影響。DMB對糖、脂代謝影響的應用報道較少，本研究以DMB對糖、脂代謝的影響出發，進而探討DMB對心血管事件的影響。

DMB是一種類似于骨保護素的模擬劑，通過阻斷RANKL的作用來抑制破骨細胞的成熟、功能和存活[6]。但是最近的研究表明在糖尿病患者中，DMB可以輕微降低FPG水平，這表明阻斷RANKL可能對糖代謝有臨床上重要的影響[7]。Hou等[8]同樣發現，在患有OP的成人中，DMB的使用與較低的2型糖尿病事件風險相關。Ichir等[9]也發現DMB通過改善胰島素抵抗來控制血糖而用于2型糖尿病合并骨質疏松癥患者，并且DMB的作用可能歸因于肝功能的改善。但也有研究發現在骨質疏松的其他健康絕經后婦女中，DMB與胰島素抵抗無關[10]。造成的原因可能與觀察時間短、樣本量小及缺乏安慰劑組有關。本研究中三組患者治療后比較，僅DMB治療組FPG降低更為顯著，表明在絕經后骨質疏松患者中DMB可能通過阻斷RANKL信號在臨床上對糖代謝有重要的影響。然而，RANK/RANKL信號對葡萄糖穩態的確切影響還沒有確定。Lin等[11]通過基礎研究發現，DMB"可能通過阻斷"RANK/RANKL"通路有效減輕了β細胞中高葡萄糖和游離脂肪酸引起的細胞功能障礙和細胞凋亡。但是一項短期研究并沒有顯示DMB對血糖指標有足夠的改善[10，"12]。

既往研究發現，骨代謝和脂代謝有密切關系，已有研究表明成骨細胞和脂肪細胞均由骨髓間充質干細胞分化而來，骨量的減少常常伴隨著骨髓腔內脂肪增多，當脂代謝的平衡被打破時，會導致骨代謝的紊亂，繼而引起骨代謝相關疾病[13]。本研究評估POMP患者DMB及阿托伐他汀鈣治療后的血脂指標，結果表明三組患者治療后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。與此相關，Lasco等[10]對48名POMP婦女進行了皮下劑量（60mg）DMB治療，在基線和4、12、24"周檢測TC、TG和"HDL-C，結果表明在研究的每個時間點，脂質參數保持不變。Ichir等[9]評估了20例同時患有骨質疏松癥和2型糖尿病的患者，同樣發現DMB給藥后，從基線到26和52周，脂質代謝和體質量指數的指標均無明顯變化。雖然有研究發現高脂飲食引起廣泛的全身代謝和骨骼變化[14]。并且近期研究發現他汀可以通過調節成骨細胞和破骨細胞的分化來增強骨形成并提高骨礦物質密度[15]。但具體脂代謝與骨代謝是否關聯，還需繼續研究。

近年來的研究表明，CVD與OP有相似的病理生理機制，目前有研究提出OP、血管鈣化之間有共同的發病機制，包括骨形態發生蛋白、RANKL-"RANK-OPG途徑、基質Gla蛋白和維生素K[16]。目前關于CVD與OP的研究較少，本研究中，與對照組比較，僅DMB治療后LDH升高更為顯著（Plt;0.05）。且A組治療前后CK、LDH水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。這表明POMP患者使用DMB及他汀可以降低LDH水平，不使用DMB僅他汀治療與CK水平升高有關。關于心血管事件的發生，在DMB的臨床開發中進行的最大規模的雙盲、安慰劑對照試驗中，發現在所有嚴重的中風和心血管事件中，這些事件發生率存在平衡；而在冠心病方面，事件發生率雖降低，但差異無統計學意義[17]。但同年研究發現與雙膦酸鹽相比，DMB導致心血管不良事件增加了46%[18]。由于這種藥物在國內外上市時間不長，并且對心血管發生風險的相關研究較少，加之研究存在的局限性，因此其對骨質疏松患者非骨骼方面的療效還需要更大樣本的臨床研究來證實。

綜上所述，DMB治療對POMP患者糖代謝的影響可能是有益的，對于糖尿病合并骨質疏松的患者使用DMB可能是更好的選擇。本研究初步證明POMP患者DMB聯合他汀可使LDH水平降低，而僅使用阿托伐他汀鈣治療患者CK升高，表明DMB可能在調節糖代謝、脂代謝及預防心血管事件方面更有優勢。本研究仍存在一定的局限性：①由于是回顧性研究，骨代謝指標及心血管事件只能從數量有限的患者中收集，可能導致患者選擇偏倚；②各組樣本量偏小、隨訪時間短也可能對研究結果產生一定的影響。為了進一步評估DMB及聯合使用阿托伐他汀鈣對POMP患者的糖脂代謝及心血管事件發生的影響，后期需要開展更大樣本量的隨機對照試驗予以進一步證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–02–21）