脂代謝異常調(diào)控腎結(jié)石發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

［摘要］ 近年來(lái)，代謝綜合征、糖脂代謝異常對(duì)腎結(jié)石形成的影響已成為泌尿結(jié)石研究的熱點(diǎn)。已有大量證據(jù)證實(shí)了糖代謝異常與腎結(jié)石的相關(guān)性，但對(duì)于脂代謝異常的作用卻關(guān)注較少。脂代謝異常指血清中脂蛋白、膽固醇和三酰甘油等脂質(zhì)物質(zhì)的代謝紊亂；有研究表明脂代謝異常也參與了腎結(jié)石形成的過(guò)程；但總體而言，目前對(duì)脂代謝通路、脂調(diào)節(jié)因子以及相關(guān)細(xì)胞器應(yīng)激在腎結(jié)晶發(fā)生過(guò)程中作用機(jī)制的認(rèn)知仍然較為有限。本綜述旨在總結(jié)近年來(lái)部分相關(guān)研究成果，通過(guò)明確脂代謝在腎臟的作用途徑，了解脂代謝異常與腎結(jié)石發(fā)生的相關(guān)性，深入探討脂調(diào)節(jié)因子及細(xì)胞器異常損傷后誘發(fā)結(jié)石發(fā)生的證據(jù)及精細(xì)機(jī)制，進(jìn)而加深對(duì)脂代謝異常促進(jìn)腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制的了解，并為脂代謝調(diào)控腎結(jié)石發(fā)生的后續(xù)研究提供思路和參考。

［關(guān)鍵詞］ 脂代謝異常；脂調(diào)節(jié)因子；亞細(xì)胞器應(yīng)激；腎結(jié)石；發(fā)病機(jī)制

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R692.4

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 1671-7783（2024）02-0111-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230275

［引用格式］白晉瑜，蘇博嚴(yán)，何綦琪. 脂代謝異常調(diào)控腎結(jié)石發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展［J］. 江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2024， 34（2）： 111-117.

腎結(jié)石是泌尿外科最常見(jiàn)的疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1%～20%［1］。在我國(guó)，隨著“健康中國(guó)”建設(shè)的推進(jìn)及基層體查的普及，腎結(jié)石的發(fā)病率也在不斷上升，其防治的重要性愈加凸顯［2-3］。在近二十年的結(jié)石診療發(fā)展過(guò)程中，雖然微創(chuàng)外科治療理念及技術(shù)均已取得了卓越進(jìn)步；但相關(guān)藥物及機(jī)制探索進(jìn)展緩慢，仍未取得突破性進(jìn)展。如何通過(guò)機(jī)制和靶點(diǎn)的探索，有效預(yù)防結(jié)石的發(fā)生與復(fù)發(fā)成為泌尿結(jié)石學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

研究已證明代謝綜合征、糖脂代謝異常是促進(jìn)腎結(jié)石發(fā)生重要的危險(xiǎn)因素［1-2］。隨著國(guó)民生活水平的改善及生活方式的快節(jié)奏發(fā)展，我國(guó)人群群體中糖脂代謝異常的表現(xiàn)越發(fā)常見(jiàn)，并總體呈年輕化趨勢(shì)；這大大提升了我國(guó)國(guó)民群體心腦血管事件、免疫及代謝性疾病的發(fā)病率，如高血壓、冠心病及腎結(jié)石等。已有較多的文獻(xiàn)闡明糖代謝異常，如慢性高血糖誘發(fā)的糖耐量異常、胰島素抵抗等所產(chǎn)生的過(guò)氧化損傷及炎性反應(yīng)對(duì)腎結(jié)石發(fā)生有促進(jìn)作用［4-6］；而對(duì)于脂代謝異常對(duì)腎結(jié)石形成的影響相對(duì)關(guān)注較少，脂調(diào)節(jié)因子在腎結(jié)晶發(fā)生過(guò)程中的作用研究則更為少見(jiàn)。因此，本綜述擬總結(jié)近年來(lái)的部分相關(guān)研究成果，以期深入了解脂代謝異常促進(jìn)腎結(jié)石發(fā)病的機(jī)制與特點(diǎn)，為脂代謝調(diào)控腎結(jié)石發(fā)生的研究提供些許思路與參考。

1 腎臟脂代謝異常與腎結(jié)石發(fā)生相關(guān)

脂代謝異常指人體內(nèi)關(guān)于脂類(lèi)物質(zhì)的合成、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存等過(guò)程出現(xiàn)的不正常或失衡現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為脂肪的異常積累和異常分布，以及血液中三酰甘油、高/低密度脂蛋白（high/low-density lipoprotein，HDL/LDL）和膽固醇等含量異常。脂肪的異常積累與分布的主要特點(diǎn)是腰腹部脂肪及內(nèi)臟脂肪的大量積聚，導(dǎo)致出現(xiàn)中心性肥胖；其也是2型糖尿病、高血壓等代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素；而社會(huì)群體中血脂異常的發(fā)生率較中心性肥胖更為常見(jiàn)，約占社會(huì)群體的30%；大多患者在出現(xiàn)中心性肥胖前就已出現(xiàn)血脂異常，在血流動(dòng)力學(xué)中表現(xiàn)為血液黏滯、管壁斑塊形成，最終出現(xiàn)管腔狹窄或斑塊脫落導(dǎo)致一系列呼吸循環(huán)系統(tǒng)異常及心腦血管事件［7-8］。

目前，關(guān)于脂代謝異常對(duì)于腎臟疾病影響機(jī)制的研究大多集中于腎病綜合征及終末期腎病［9-11］，與腎結(jié)石發(fā)生的相關(guān)機(jī)制探討相對(duì)少見(jiàn)。脂代謝異常可導(dǎo)致腎小球炎性損傷及纖維化，源于體內(nèi)大量游離脂肪酸在足細(xì)胞中的集聚產(chǎn)生氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體損傷及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，誘發(fā)產(chǎn)生“脂毒性”損傷，進(jìn)而加速細(xì)胞的纖維化進(jìn)程及腎單位的功能喪失。腎結(jié)石的發(fā)生大多伴隨腎小管的炎性損害。脂代謝異常對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有顯著的損害作用，主要表現(xiàn)為腎小管損傷、脂質(zhì)沉積及纖維化等。在正常生理情況下，腎小管上皮細(xì)胞的脂質(zhì)代謝主要依賴(lài)脂肪酸的β-氧化進(jìn)行，主要包括以下幾個(gè)階段，① 攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)：血漿中的非酯化脂肪酸與白蛋白結(jié)合，由脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（fatty acid transport protein，F(xiàn)ATPs）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶（fatty acid transportase，CD36/FAT）和脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding proteins，F(xiàn)ABPs）介導(dǎo)，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。② 氧化分解：細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸在長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶1（acyl-CoA synthetase long chain 1，ACSL1）作用下生成乙酰輔酶A，然后經(jīng)由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（palmitoyl transferase-1，PT-1）轉(zhuǎn)移到線(xiàn)粒體，進(jìn)行β-氧化生產(chǎn)出三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）以完成供能。③ 儲(chǔ)存：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處的多余脂肪酸，通過(guò)二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶-1（diacylglyceryl acyltransferase 1，DGAT1）催化生成脂滴并將其儲(chǔ)存。當(dāng)機(jī)體缺乏能量來(lái)源時(shí)，脂滴可以通過(guò)三酰甘油脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATCL）等酶類(lèi)再次分解，轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅徇M(jìn)而給細(xì)胞提供足夠的能量。在細(xì)胞外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，如大量非酯化脂肪酸未結(jié)合，脂滴動(dòng)員減緩或不動(dòng)員，脂代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)減弱等情況下，則會(huì)出現(xiàn)腎臟脂代謝穩(wěn)態(tài)紊亂；過(guò)量的游離脂肪酸及脂滴留置，可誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)并造成細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為大量促炎細(xì)胞因子的分泌，產(chǎn)生炎性因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)并招募各種免疫細(xì)胞，包括組織巨噬細(xì)胞等趨化至腎小管區(qū)域并誘發(fā)組織炎癥［12］。腎間質(zhì)通常情況下處于磷酸鈣過(guò)飽和狀態(tài)，伴隨組織炎性反應(yīng)及相關(guān)因子的不斷趨化作用下，富含磷酸鈣的腎乳頭鈣斑（Randall′s斑塊）形成［13］。此外，腎小管上皮細(xì)胞超載活性氧的聚集釋放也會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷腎細(xì)胞膜，促進(jìn)腎細(xì)胞頂端的晶體沉積，晶體沉積加重后穿破胞膜并不斷擴(kuò)大聚集形成石核，最終形成結(jié)石［14］。

在流行病學(xué)及動(dòng)物模型研究中，已證明肥胖、血脂異常促進(jìn)腎結(jié)石的發(fā)生發(fā)展。2022年美國(guó)一項(xiàng)NHANE研究納入10 858名研究對(duì)象，結(jié)果提示高內(nèi)臟脂肪含量（中心性肥胖）群體的腎結(jié)石發(fā)生率顯著增高；連續(xù)檢測(cè)4個(gè)NHANE周期（8年）分析結(jié)果提示，中心性肥胖越明顯的患者，腎結(jié)石發(fā)病率越高，呈顯著正相關(guān)［15］。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)大型縱向研究結(jié)果也提示高水平三酰甘油、高膽固醇、低水平H-LDL等與腎結(jié)石發(fā)生率存在顯著正相關(guān)，特別是與草酸鈣結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［16］。在動(dòng)物研究方面，有學(xué)者分別使用了常規(guī)飼料、10%及60%果糖培育大鼠，結(jié)果提示，與常規(guī)飼料組比較，使用果糖培育的大鼠群體肌酐清除率降低，而胰島素水平及三酰甘油水平則顯著提高，在尿液中也檢測(cè)出大量磷酸鹽、鈣及鎂，在腎小管及腎間質(zhì)中同時(shí)發(fā)現(xiàn)了磷酸鹽結(jié)晶［17］。本團(tuán)隊(duì)既往的研究也表明，在腎結(jié)石的誘導(dǎo)大鼠模型中，肥胖及代謝綜合征大鼠的腎結(jié)石發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常大鼠，在受到相同結(jié)石誘發(fā)條件下，60%高脂飼料誘導(dǎo)的代謝綜合征大鼠腎臟炎性反應(yīng)表現(xiàn)更為嚴(yán)重，進(jìn)而誘發(fā)產(chǎn)生更多的草酸鈣結(jié)晶并集聚于腎乳頭處［18］。

因此，從目前的研究來(lái)看，脂代謝異常誘發(fā)腎結(jié)石發(fā)生的機(jī)制大致與糖代謝異常誘發(fā)腎結(jié)石的機(jī)制相似，與過(guò)量活性氧釋放及誘導(dǎo)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。在糖代謝中，早期有效的降糖干預(yù)策略可以有效減少腎臟炎性水平，并減少腎結(jié)晶的形成，而脂調(diào)節(jié)因子的早期干預(yù)調(diào)節(jié)能否改善這種損傷并減少結(jié)石發(fā)生便成了新的研究思路。

2 脂調(diào)節(jié)因子與腎結(jié)石發(fā)生相關(guān)

脂調(diào)節(jié)因子主要是指影響脂類(lèi)合成、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)及新陳代謝過(guò)程中的一系列激素、酶、脂蛋白及小分子等。這些脂調(diào)節(jié)因子主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝過(guò)程影響機(jī)體疾病的發(fā)生。如出現(xiàn)代謝通路上關(guān)鍵酶和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的異常表達(dá)，脂代謝則出現(xiàn)紊亂，進(jìn)而可能誘發(fā)腎結(jié)石的發(fā)生。目前已證實(shí)少量脂調(diào)節(jié)因子與腎結(jié)石發(fā)生密切相關(guān)，主要有以下幾種：

2.1 過(guò)氧化物酶增殖體激活型受體

過(guò)氧化物酶增殖體激活型受體（peroxidase proliferator-activated receptors，PPARs）是一類(lèi)由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于受體超家族成員，包含氨基末端和羧基末端的激活結(jié)構(gòu)域、脫氧核酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、二聚化結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。PPARs可被脂質(zhì)配體和共激活蛋白所激活，與相關(guān)受體結(jié)合形成異二聚體啟動(dòng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄。PPARs主要包括3種亞型：PPARα、PPARδ、PPARγ，其中，PPARα與PPARγ相關(guān)研究較多，主要集中在肝臟、心臟、腎臟等代謝率較高的組織［19］，其與腎結(jié)石的關(guān)系有少量相關(guān)研究。Chao等［20］使用PPARα激動(dòng)劑非諾貝特治療乙醛酸誘導(dǎo)的腎結(jié)石小鼠模型，發(fā)現(xiàn)非諾貝特可以有效降低腎臟本身的肌酐及尿素氮水平，進(jìn)而有效降低小鼠的結(jié)石復(fù)發(fā)率。該研究作者認(rèn)為非諾貝特可以提高氧化應(yīng)激條件下小鼠體內(nèi)三酰甘油的合成，這可能有助于保護(hù)胞膜免受脂質(zhì)過(guò)氧化損害，但該結(jié)果與人體的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果并不一致；此外，該研究進(jìn)一步分析還提示非諾貝特主要是通過(guò)調(diào)控鞘膜脂酶代謝途徑、磷脂代謝途徑等降低細(xì)胞過(guò)氧化損傷及炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而有效降低結(jié)石發(fā)生率。另一項(xiàng)研究觀(guān)察了PPARs激動(dòng)劑對(duì)腎組織中PPARs及其相關(guān)炎癥和氧化分子表達(dá)的影響，該研究同樣使用乙醛酸誘導(dǎo)小鼠腎結(jié)石模型，并對(duì)PPARα激動(dòng)劑非諾貝特和PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮的治療效果進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在高草酸腎晶體形成過(guò)程中，PPARα和PPARγ的表達(dá)水平呈不同趨勢(shì)，PPARα減少而PPARγ增加。此外，熒光示蹤提示PPARα主要定位于近端和遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞的胞質(zhì)，而PPARγ則聚集在近端腎小管細(xì)胞的胞核。使用PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮治療的大鼠腎臟晶體形成明顯減少，而非諾貝特治療組和非諾貝特/吡格列酮聯(lián)合治療組大鼠腎臟晶體形成卻顯著增加，這表明吡格列酮的使用顯著減少了細(xì)胞炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，其可能通過(guò)PI3K/AKT介導(dǎo)途徑抑制草酸鈣晶體產(chǎn)生［21］。

綜上，通過(guò)PPARs調(diào)節(jié)脂代謝在理論上可以預(yù)防腎結(jié)石的發(fā)生，主要可能通過(guò)影響其轉(zhuǎn)錄因子活性，繼而減輕氧化應(yīng)激損傷、炎性反應(yīng)及腎纖維化等途徑進(jìn)行［22-25］。但目前的體內(nèi)研究大多以嚙齒類(lèi)動(dòng)物為對(duì)象，而人群機(jī)體代謝與嚙齒類(lèi)動(dòng)物存在較大差異，如腸道菌群分布等；且乙醛酸誘導(dǎo)的腎結(jié)石動(dòng)物模型存在一些固有缺陷，如注射藥物本身所帶來(lái)的機(jī)體炎性應(yīng)激無(wú)法消除等，PPARs調(diào)節(jié)脂代謝具體通過(guò)何種亞型及何種精細(xì)通路在人體內(nèi)影響腎結(jié)石發(fā)生仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究明確。

2.2 脂肪酸結(jié)合蛋白

FABPs存在于多種組織中，主要結(jié)合以清蛋白為結(jié)構(gòu)體的相關(guān)脂蛋白，在心肌和骨骼肌中的含量最為豐富，對(duì)脂肪酸氧化產(chǎn)能具有重要作用，是臨床上診斷急性心肌梗死的重要指標(biāo)。目前FABPs家族已明確存在至少9個(gè)成員，其中以FABP1～FABP4相關(guān)研究較多。FABP1主要在肝細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)組織處于缺血缺氧等氧化應(yīng)激損傷時(shí)，其可通過(guò)結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸及促進(jìn)脂肪酸分解成ATP等方式緩解組織損傷；FABP2則主要表達(dá)于腸道細(xì)胞中，負(fù)責(zé)游離脂肪酸在腸內(nèi)皮細(xì)胞中的運(yùn)輸；FABP3即心型脂肪酸結(jié)合蛋白在心肌細(xì)胞中大量表達(dá)；FABP4即脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白在結(jié)構(gòu)上與FABP3極其相似，主要在脂肪組織和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)［26］。近來(lái)有少量證據(jù)表明，F(xiàn)ABP1及FABP4是機(jī)體內(nèi)較強(qiáng)的內(nèi)源性抗氧化劑，其表達(dá)及調(diào)節(jié)異常均與腎結(jié)石的發(fā)生顯著相關(guān)。

FABP1相對(duì)分子質(zhì)量為14 kDa，可結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸以預(yù)防游離脂肪酸聚集所造成的脂毒性，此外還負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和分配；在酒精性肝病、肝癌及急性腎損傷等疾病的相關(guān)研究中表明，早期出現(xiàn)的機(jī)體應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致FABP1基因的上調(diào)，從而激活PPARα的-59 bp近端保守元件，PPARα激活后會(huì)對(duì)FABP1基因進(jìn)行反饋性調(diào)節(jié)，兩者共同作用進(jìn)而減少脂質(zhì)過(guò)氧化及炎性反應(yīng)所帶來(lái)的機(jī)體損傷；而在慢性疾病后期，在病理組織中發(fā)現(xiàn)FABP1和PPARα的表達(dá)會(huì)同時(shí)被抑制，反而加重了疾病進(jìn)展［27-28］。一項(xiàng)關(guān)于梗阻性腎結(jié)石相關(guān)功能研究表明［29］，圍術(shù)期患者尿中早期FABP1濃度增加與腎功能預(yù)后不良有關(guān)，行多因素回歸分析提示，聯(lián)合術(shù)前腎功能及尿FABP1值共同預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的ROC曲線(xiàn)下面積為0.969，靈敏度為87.5%，特異度為100%；該結(jié)果提示FABP1針對(duì)腎結(jié)石合并急性腎損傷患者的預(yù)后具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)日本的研究［30］通過(guò)基因組功能分析及單細(xì)胞測(cè)序分析明確了Randall′s斑塊中FABP4的表達(dá)特點(diǎn)及意義，該研究基因組功能分析提示腎結(jié)石發(fā)生時(shí)，機(jī)體粒細(xì)胞反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖、組織脫水和腎臟鈣化相關(guān)基因明顯上調(diào)，而負(fù)責(zé)羧酸脂質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)基因則明顯下調(diào)，在下調(diào)的基因中，F(xiàn)ABP4的表達(dá)差異顯著。FABP4在腎小球和間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)較多，而在髓質(zhì)及乳頭表達(dá)較少，F(xiàn)ABP4表達(dá)從皮層到乳頭的梯度降低有助于腎乳頭斑的形成。在后續(xù)的動(dòng)物模型驗(yàn)證環(huán)節(jié)，研究人員發(fā)現(xiàn)敲除FABP4后，小鼠腎乳頭草酸鈣結(jié)晶的分布廣泛，進(jìn)一步證實(shí)FABP4對(duì)草酸鈣結(jié)石成石具有重要作用。

總之，F(xiàn)ABPs家族對(duì)腎結(jié)石發(fā)生的相關(guān)研究仍有限，雖已明確FABP1對(duì)腎功能預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值，且FABP4的缺失會(huì)導(dǎo)致腎結(jié)石發(fā)生，如何運(yùn)用兩者致力于結(jié)石預(yù)防策略還有待進(jìn)一步研究明確。

2.3 1，25-（OH）2-D3

維生素D是一種脂溶性維生素，在機(jī)體中具有生物活性的主要形式為1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2-D3］。在日常生活中，人體中1，25-（OH）2-D3的主要來(lái)源是食物攝取及光照產(chǎn)生；1，25-（OH）2-D3主要通過(guò)與維生素D受體（VDR）相結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，具有免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)細(xì)胞增殖分化等作用，其與骨代謝相關(guān)研究最為廣泛。而在腎結(jié)石相關(guān)研究中，腎結(jié)石群體中也存在較多維生素D缺乏患者，補(bǔ)充維生素D可以抑制脂肪生成，但在增加尿草酸排泄的同時(shí)也增加了高鈣尿風(fēng)險(xiǎn)［31-32］。因此，對(duì)于腎結(jié)石患者是否需要補(bǔ)充及如何補(bǔ)充維生素D存在較大爭(zhēng)議。體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物研究的相關(guān)證據(jù)表明［31］，1，25-（OH）2-D3主要通過(guò)抑制脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN）的活性，減少腎小管細(xì)胞內(nèi)三酰甘油及脂滴聚集，同時(shí)也通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）所導(dǎo)致的炎性損傷，從而對(duì)腎臟的脂代謝具有重要保護(hù)作用，這些結(jié)果理論上提示適當(dāng)補(bǔ)充1，25-（OH）2-D3可以減少腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而在另外一項(xiàng)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)（National Health Service，NHS）相關(guān)的三期前瞻性隊(duì)列研究中［32］，共納入了193 551名參與者，其中NHS Ⅱ期研究提示補(bǔ)充維生素D與腎結(jié)石事件的風(fēng)險(xiǎn)略高相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比1.18，P=0.02），研究人員分析這可能與藥物補(bǔ)充過(guò)程中誘發(fā)細(xì)胞色素P450家族成員24A1（CYP24A1）及VDR基因突變密切相關(guān)；而NHS另外兩期研究中則提示兩者無(wú)顯著相關(guān)性。

盡管1，25-（OH）2-D3在腎結(jié)石群體中廣泛缺乏，且其對(duì)腎臟的脂代謝也具有重要作用，但補(bǔ)充生物活性維生素D的同時(shí)補(bǔ)充鈣劑會(huì)顯著增加機(jī)體的高鈣尿風(fēng)險(xiǎn)；因此，早期明確CYP24A1基因分型并定期檢測(cè)患者尿鈣水平，可能是補(bǔ)充1，25-（OH）2-D3預(yù)防腎結(jié)石發(fā)生的潛在策略。

2.4 載脂蛋白

載脂蛋白是血漿脂蛋白中的蛋白組分，存在A(yíng)、B、C、D、E五種亞型；基本功能是運(yùn)載脂類(lèi)物質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)，某些載脂蛋白還有激活脂蛋白代謝酶、識(shí)別受體等功能。在現(xiàn)有的腎結(jié)石相關(guān)研究中［33］，載脂蛋白的研究及作用分析主要源于基因組或蛋白組學(xué)的篩選結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于腎結(jié)石的高危因素相關(guān)基因組學(xué)研究中，腎結(jié)石組中載脂蛋白A-Ⅱ（APOA2）、載脂蛋白A-Ⅳ（APOA4）、載脂蛋白C-Ⅲ（APOCⅢ）及FABP1的基因表達(dá)與健康對(duì)照組比較存在顯著差異，且均與高鈣尿排泄顯著相關(guān)；Zhu等［34］通過(guò)收集72例草酸鈣腎結(jié)石患者和30例健康對(duì)照的尿樣，采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（MALDI-TOF-MS）進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)果提示僅13種蛋白質(zhì)/肽差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中載脂蛋白A-Ⅰ（APOA1）為無(wú)創(chuàng)診斷草酸鈣腎結(jié)石有效的生物學(xué)標(biāo)志物。Wong等［35］通過(guò)電鏡觀(guān)察終末期腎病患者腎臟納米顆粒的相關(guān)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)APOA1可以有效抑制腎間質(zhì)的異常鈣化，進(jìn)而可以預(yù)防腎結(jié)石的發(fā)生。還有學(xué)者對(duì)尿路結(jié)石和結(jié)石晶體基質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)組生物信息學(xué)分析，在結(jié)石基質(zhì)中共鑒定出1 409種蛋白質(zhì)，其中APOA1及載脂蛋白D是腎結(jié)石基質(zhì)中最常見(jiàn)的20種蛋白類(lèi)型之一，但其作用機(jī)制還不明確［36］；此外，在臨床相關(guān)研究中，人中性粒細(xì)胞明膠酶載脂蛋白（neutrophil-gelatinase apolipoprotein，NGAL）也被廣泛研究，其對(duì)腎結(jié)石術(shù)后腎功能減退具有重要預(yù)測(cè)意義［37］。

載脂蛋白的相關(guān)研究仍處于探索階段，雖有少量文獻(xiàn)提到了載脂蛋白與腎結(jié)石的相關(guān)性，但仍處于篩選鑒定階段，具體的深入機(jī)制分析及通路研究仍不明確，有待研究證實(shí)。

3 脂代謝異常導(dǎo)致細(xì)胞器異常損傷誘發(fā)結(jié)石生成

除了脂調(diào)節(jié)因子的改變外，脂代謝所帶來(lái)的細(xì)胞器異常損傷可能對(duì)結(jié)石生成也具有重要意義。

3.1 線(xiàn)粒體損傷與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激協(xié)同促進(jìn)腎結(jié)石形成

在微觀(guān)條件下，線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的交互作用是維持所有細(xì)胞器功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的主要因素。線(xiàn)粒體是細(xì)胞能量的主要供給場(chǎng)所，此外還控制細(xì)胞氧化應(yīng)激、衰老及凋亡的調(diào)節(jié)；而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)除了負(fù)責(zé)分泌蛋白和跨膜蛋白的合成、折疊和加工外，還是細(xì)胞內(nèi)主要的鈣儲(chǔ)存庫(kù)，維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。線(xiàn)粒體外膜約有20%與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相銜接，其作用為進(jìn)行脂質(zhì)大分子交換及鈣信號(hào)傳導(dǎo)，這段銜接的線(xiàn)粒體外膜稱(chēng)之為線(xiàn)粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)共享膜［38］。在脂代謝異常的情況下，“脂滴滯留”誘發(fā)大量的活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及線(xiàn)粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)共享膜通透性增加，鈣大量?jī)?nèi)流至線(xiàn)粒體，影響正常呼吸鏈的復(fù)合體Ⅰ/Ⅲ和細(xì)胞色素C活性，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能損害（mitochondrial dysfunction，MD），MD則加重氧化應(yīng)激反應(yīng)及線(xiàn)粒體DNA損傷，轉(zhuǎn)錄翻譯未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，繼而誘導(dǎo)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。研究表明，MD及ERS在高草酸尿引起的腎結(jié)石形成過(guò)程中協(xié)同發(fā)揮重要作用［39］；使用活性氧抑制劑乙酰半胱氨酸或ERS抑制劑苯基丁酸可減少Randall′s斑塊中草酸鈣的沉積，有效改善線(xiàn)粒體功能，同時(shí)減少組織炎癥和過(guò)氧化損傷［38，40］。此外，苯基丁酸還能有效降低骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達(dá)水平，以及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）同源蛋白等ERS標(biāo)志蛋白的表達(dá)，而其他ERS伴侶蛋白和跨膜信號(hào)分子的相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)亦被抑制，如蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、肌醇需求酶1（IRE1）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）等，從而減少下游信號(hào)通路活化，降低細(xì)胞凋亡和炎癥通路激活水平，繼而起到減少Randall′s斑塊生成及預(yù)防結(jié)石發(fā)生的作用［34］。

隨著MD和ERS在腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制研究的深入，下游所激活的細(xì)胞自噬和鐵死亡也被證明與脂代謝相關(guān)，尤其是鐵死亡，與腎結(jié)石脂代謝異常機(jī)制密切相關(guān)。

3.2 鐵死亡與細(xì)胞自噬

鐵死亡是一種新型細(xì)胞死亡方式，研究證實(shí)其可促進(jìn)腎結(jié)石的形成，而高草酸尿是該發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵因素［41-42］。鐵死亡的特征主要是鐵依賴(lài)性磷脂過(guò)氧化，其會(huì)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵積聚，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙和抗氧化能力降低，從而釋放和積聚線(xiàn)粒體活性氧，持續(xù)高水平的草酸刺激在弱抗氧化能力下進(jìn)一步惡化線(xiàn)粒體功能并持續(xù)誘導(dǎo)鐵死亡，形成惡性循環(huán)；在此過(guò)程中不斷產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷及炎性反應(yīng)，均有助于腎結(jié)石的發(fā)生［43］。研究表明，隨著鐵死亡程度的增加，NGAL、腎損傷因子-1（Kim-1）、血清肌酐和尿素氮水平表達(dá)增加，而腎功能則顯著降低，TUNEL陽(yáng)性腎組織細(xì)胞的比例顯著增加［44］。脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的核心事件，通過(guò)活性氧反應(yīng)引發(fā)膜脂的過(guò)氧化損傷，破壞細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能，影響細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境及鈣穩(wěn)態(tài)；此外，鐵死亡可通過(guò)影響脂代謝通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過(guò)程，其主要通過(guò)影響線(xiàn)粒體膜電位和膜通透性來(lái)干擾線(xiàn)粒體呼吸鏈功能和游離脂肪酸氧化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂滴形成及積聚，繼而加劇細(xì)胞內(nèi)的亞細(xì)胞器應(yīng)激水平［45］。

當(dāng)應(yīng)激水平達(dá)到一定程度后，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)自噬程序，細(xì)胞自噬利用溶酶體降解受損的細(xì)胞器和未折疊蛋白來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老中均起重要作用。Singh等［46］首次發(fā)現(xiàn)了自噬可以通過(guò)分解三酰甘油和預(yù)防脂肪變性的形成來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝，作者通過(guò)顯微鏡觀(guān)察了脂質(zhì)在吞噬小體中的運(yùn)輸過(guò)程，并證明吞噬小體蛋白輕鏈3（LC3）表達(dá)水平與脂滴減少相關(guān)，同時(shí)LC3-Ⅱ/Ⅰ比值可估計(jì)自噬水平的高低。在腎結(jié)石相關(guān)研究中［47-48］，機(jī)體出現(xiàn)ERS后，主要是通過(guò)PERK-eIF2α途徑誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)度自噬，調(diào)節(jié)細(xì)胞損傷和凋亡；ERS抑制劑苯基丁酸能顯著抑制過(guò)度細(xì)胞自噬，減少細(xì)胞凋亡，有效地保護(hù)了腎功能并阻止腎結(jié)石的形成。

腎結(jié)石發(fā)生與多代謝相關(guān)，因此細(xì)胞器應(yīng)激也多為連鎖反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)一步從宏觀(guān)角度綜合觀(guān)察；與脂代謝相關(guān)的細(xì)胞器應(yīng)激響應(yīng)仍處于探索階段，其具體應(yīng)答銜接機(jī)制和相互作用方式仍不清晰，有待進(jìn)一步研究明確。

4 總結(jié)與展望

腎結(jié)石由多種因素共同誘導(dǎo)發(fā)生，尿路梗阻、尿生理異常、糖脂代謝等諸多因素共同引發(fā)的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及纖維化等病理結(jié)果促進(jìn)了結(jié)石形成。其中氧化應(yīng)激損傷是該疾病產(chǎn)生的初始因素，隨后激活多通路炎性反應(yīng)，并誘導(dǎo)纖維化組織修復(fù)程序。糖脂代謝均可誘發(fā)組織的氧化應(yīng)激，但目前尚未找到有效的分子抑制靶點(diǎn)；氧化應(yīng)激合并炎性反應(yīng)的多途徑損傷特點(diǎn)預(yù)示著該疾病單純靶向預(yù)防效果相對(duì)有限，還需根據(jù)疾病發(fā)病特點(diǎn)與發(fā)展階段進(jìn)行針對(duì)性的綜合預(yù)防。現(xiàn)階段有關(guān)脂代謝異常與腎結(jié)石發(fā)生機(jī)制相關(guān)研究依然鮮見(jiàn)，但脂代謝異常誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷及炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎纖維化及終末期腎病的研究相對(duì)較多［49-51］，這對(duì)腎結(jié)石相關(guān)脂代謝方向調(diào)控研究可能具有一定的參考價(jià)值。期望未來(lái)通過(guò)代謝組學(xué)及脂代謝通路的深入研究，可以進(jìn)一步了解脂代謝調(diào)節(jié)關(guān)鍵因素對(duì)腎內(nèi)微環(huán)境及腎結(jié)石發(fā)生的影響，找尋到可能影響結(jié)石生成的一些關(guān)鍵分子及機(jī)制；這對(duì)進(jìn)一步全面理解腎結(jié)石發(fā)生發(fā)展機(jī)制，完善腎結(jié)石的個(gè)性化、精準(zhǔn)化、綜合性的預(yù)防思路與診療策略具有較大意義。

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［收稿日期］ 2023-12-11" ［編輯］ 何承志

［基金項(xiàng)目］國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81800671，82360156）；甘肅省衛(wèi)生健康行業(yè)科研管理項(xiàng)目（GSWSKY2021-070）；蘭州大學(xué)萃英人才面上項(xiàng)目（CY2021-MS-A02）；蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022-ZD-105）

［作者簡(jiǎn)介］白晉瑜（1984—），女，主治醫(yī)師；何綦琪（通訊作者），副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail： ery_heqq@lzu.edu.cn