臍血CRP、PCT、IL6與宮內感染早產兒腦損傷的相關性研究

［摘 要］"" 目的" 探討臍血C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白介素（IL）6與宮內感染早產兒腦損傷的相關性。 方法"" 選取2020年2月至2023年2月于運城市中心醫院出生的522例早產兒為研究對象，檢測早產兒臍血CRP、PCT、IL6水平，根據宮內感染情況（胎盤病理組織檢測，確定5個以上中性粒細胞浸潤且分布呈彌散性聚集即為感染）將早產兒分為感染組（n=47）與非感染組（n=475），并采用顱腦超聲及頭顱核磁共振（cMRI）檢測早產兒腦損傷情況；再將感染組中顱腦超聲或cMRI結果顯示腦損傷的早產兒納入腦損傷組（n=23），顱腦超聲及cMRI結果顯示正常的早產兒納入無腦損傷組（n=24）。采用多因素Logistic回歸分析臍血CRP、PCT、IL6與宮內感染早產兒腦損傷的關系。 結果" 感染組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，兩組比較差異均有統計學意義（t值分別為31.139、55.033、16.719，P＜0.05）；感染組早產兒腦損傷發生率（48.94%，23/47）明顯高于非感染組（15.79%，75/475），兩組比較差異有統計學意義（χ 2=30.814，P＜0.05）。腦損傷組早產兒臍血CRP、PCT、IL6水平均明顯高于無腦損傷組，兩組比較差異均有統計學意義（t值分別為4.117、2.626、2.860，P＜0.05）。Spearman相關性分析顯示，宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關（r值分別為0.300、0.295、0.308，P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，臍血CRP（OR=2.815，95%CI：1.521～5.209）、PCT（OR=2.680，95%CI：1.022～7.031）、IL6（OR=2.305，95%CI：1.082～4.911）均為宮內感染早產兒腦損傷的影響因素（P＜0.05）。 結論" 宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平均呈正相關，臨床上可通過監測其水平預防宮內感染早產兒腦損傷。

［關鍵詞］ 早產兒；宮內感染；腦損傷；C反應蛋白；降鈣素原；白介素-6

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.05.011

［中圖分類號］ R174"""" ［文獻標識碼］ A"""［文章編號］ 1673-5293（2024）05-0071-05

Correlation analysis between cord blood CRP，PCT and IL6 and brain injury in premature infants with intrauterine infection

WANG Xiaoli，LI Yingmin，YANG Xiaoqing，FENG Tingting，LI Fei

（Department of Neonatology，Yuncheng Central Hospital，Shanxi Yuncheng 044000，China）

［Abstract］"" Objective" To investigate the correlation between cord blood Creactive protein （CRP），procalcitonin （PCT），interleukin （IL）6 levels and brain injury in premature infants with intrauterine infection." Methods" 522 premature infants born from February 2020 to February 2023 at Yuncheng Central Hospital were selected as the research subjects.Cord blood CRP，PCT and IL6 levels were measured.According to the presence of intrauterine infection （determined by placental histopathological examination，with the presence of more than 5 neutrophil infiltrations and diffuse aggregation indicating infection），the premature infants were divided into the infection group （n=47） and the noninfection group （n=475）.Furthermore，cranial ultrasound and cranial magnetic resonance imaging （cMRI） were used to assess brain injury in premature infants.In the infection group，premature infants with brain injury confirmed by cranial ultrasound or cMRI were included in the brain injury group （23 cases），while those with normal findings on cranial ultrasound and cMRI were included in the nonbrain injury group （24 cases）.Multivariable logistic regression analysis was conducted to explore the relationship between cord blood CRP，PCT，IL6，and brain injury in premature infants with intrauterine infection." Results" Cord blood CRP，PCT and IL6 levels in the infection group of premature infants were significantly higher than those in the noninfection group，with statistically significant differences observed between the two groups （t=31.139，55.033 and 16.719，respectively，P＜0.05）.The incidence of brain injury in the infection group of premature infants （48.94%，23/47） was significantly higher than that in the noninfection group （15.79%，75/475），with a statistically significant difference between the two groups （χ 2=30.814，P＜0.05）.Spearman correlation analysis results showed that brain injury in premature infants with intrauterine infection was positively correlated with cord blood CRP，PCT and IL6 levels （r=0.300，0.295 and 0.308，respectively，P＜0.05）.Multivariable logistic regression analysis revealed that cord blood CRP （OR=2.815，95%CI：1.521，5.209），PCT （OR=2.680，95%CI：1.022，7.031），and IL6 （OR=2.305，95%CI：1.082，4.911） were all factors influencing brain injury in premature infants with intrauterine infection （P＜0.05）." Conclusion" Brain injury in premature infants with intrauterine infection is positively correlated with cord blood CRP，PCT and IL6 levels.Clinical monitoring of the three indicators can help to prevent brain injury in premature infants with intrauterine infection.

［Key words］" premature infant;intrauterine infection;brain injury;Creactive protein;procalcitonin;interleukin6

宮內感染的發生可導致胎兒腦白質損傷或軟化，造成胎兒缺氧缺血性腦病（hypoxicischemic encephalopathy，HIE）及腦損傷的發生，嚴重情況下可導致胎兒死亡 ［12］。另外，相關研究表明，早產與宮內感染存在一定的相關性，而早產將增加新生兒腦癱及腦室周圍白質軟化的風險，因此對宮內感染早產兒腦損傷影響因素進行探究至關重要 ［3］。早產兒宮內感染缺乏特異性臨床癥狀，而作為宮內感染診斷金標準的血培養，因采血量及產前抗生素使用的限制，導致臨床應用存在一定局限性 ［4］。有研究表明，檢測臍帶血可為胎兒宮內感染的診斷提供參考依據 ［5］。C反應蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白介素（interleukin，IL）6為常見的臍帶血炎性指標，且三者還可作為感染的診斷指標。為了對腦損傷患兒病情進行更加準確地診斷與及時治療，本研究對522例早產兒臍血CRP、PCT、IL6與宮內感染早產兒腦損傷的關系進行了分析。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇為2020年2月至2023年2月于運城市中心醫院出生的522例早產兒為研究對象。納入標準：①單胎妊娠；②可進行宮內細菌感染檢測；③早產兒（出生時胎齡＜37周） ［6］；④產婦簽署知情同意書。排除標準：①近期（入組前2周）有抗菌藥物使用史；②合并臟器功能障礙；③先天畸形；④產檢時胎兒已存在顱腦異常；⑤患有遺傳代謝疾病。

按照病理檢查結果將早產兒分為感染組（n=47）與非感染組（n=475）。感染組中，男27例（57.45%），女20例（42.55%）；胎齡為27～36周，平均（32.54±1.39）周；出生時體重為1.30～2.20kg，平均（1.41±0.56）kg；日齡為0～7日，平均（3.62± 0.64）日。非感染組中，男271例（57.05%），女204例 （42.95%）；胎齡為29～35周，平均（32.14±1.64）周；出生時體重為1.10～2.30kg，平均（1.52±0.41）kg；日齡為0～7日，平均（3.59±0.86）日。兩組的性別、胎齡、出生時體重、日齡比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

本研究已通過運城市中心醫院醫學倫理委員會審批（編號：NO.YXLLYJ2023035）。

1.2方法

1.2.1早產兒的病理檢查

對早產兒均進行病理檢查，取臍帶附近胎盤處組織，染色后在顯微鏡下觀察標本炎性反應情況，記錄中性粒細胞浸潤程度，確定5個以上中性粒細胞浸潤且分布呈彌散性聚集即為感染 ［7］。

1.2.2早產兒臍血CRP、PCT、IL6水平的檢測

未斷臍帶前，對早產兒進行臍靜脈穿刺，取5mL臍血，采用無菌試管留存，室溫下等待其自然凝固10～20min后進行離心，分離（15min，3 000r/min）血清并立即送檢。采用酶聯免疫吸附法檢測臍血CRP、IL6水平，用酶聯免疫熒光法檢測臍血PCT水平。嚴格按照試劑盒說明書進行檢測。

1.2.3早產兒腦損傷的診斷

采用顱腦超聲結合頭顱磁共振成像（cranial magnetic resonance imaging，cMRI）診斷早產兒腦損傷情況。

顱腦超聲檢查：采用彩色多普勒超聲儀，探頭頻率設置為610MHz，早產兒取仰臥位，從前囪門開展矢狀位與冠狀位多角度探查，探查腦組織回聲、腦實質結構、大腦半球等情況，對雙側與中線顱骨距離、側腦室前腳縱徑寬度、血流分布、前腳與中線距離等進行測定。

cMRI檢查：采用磁共振成像系統行常規橫軸面快速自旋回波T2WI、T1WI，矢狀面T1WI檢查，層厚與矩陣分別為6mm、240×256，檢查前20min予 以患兒濃度為10%的50～100mg/kg水合氯醛灌腸。

將感染組中經顱腦超聲及cMRI檢查結果任意一項顯示為腦損傷的早產兒納入腦損傷組（n=23），經顱腦超聲及cMRI檢查結果顯示正常的早產兒納入無腦損傷組（n=24）。

早產兒腦損傷嚴重程度診斷標準參照改良Sarnat評分 ［8］，從6個維度對患兒進行評價，每個維度分值范圍為0～3分，總分為18分，分值范圍≤6分、7～12分、≥13分依次對應輕度腦損傷、中度腦損傷及重度腦損傷。

1.3統計學方法

應用SPSS 28.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（ x" - ±s ）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ 2檢驗；采用Spearman相關性分析宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平的關系；采用多因素Logistic回歸分析宮內感染早產兒腦損傷的影響因素。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1感染組與非感染組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平的對比

感染組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2感染組與非感染組早產兒腦損傷發生率的對比

感染組早產兒輕度腦損傷7例，中度腦損傷12例，重度腦損傷4例，腦損傷發生率為48.94%（23/47）；非感染組早產兒輕度腦損傷49例，中度腦損傷19例，重度腦損傷7例，腦損傷發生率為15.79%（ 75/475）；感染組早產兒腦損傷發生率明顯高于非感染組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3腦損傷組與無腦損傷組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平對比

在感染組47例早產兒中，經顱腦超聲結合cMRI診斷，早產兒發生腦損傷23例（腦損傷組），無腦損傷24例（無腦損傷組），腦損傷組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于無腦損傷組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平的相關性分析

經Spearman相關性分析結果顯示，宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關（P＜0.05），見表4。

2.5影響宮內感染早產兒腦損傷的多因素Logisitc回歸分析

經多因素Logistic回歸分析結果顯示，臍血CRP、PCT和IL6均為宮內感染早產兒腦損傷的影響因素（P＜0.05），見表5。

3討論

早產兒腦損傷病因復雜，從神經生理學角度觀察，其發病機制包括感染、缺氧缺血兩個主要因素，若不及時采取措施進行干預，將增加新生兒患癲癇、腦癱等神經系統疾病的風險。早產兒腦損傷可歸納為缺血性腦損傷、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）及腦室周圍-腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH），其中PVL為早產兒特征性腦損傷。相關研究表明，宮內感染通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）產生促炎因子，經血腦屏障進入胎腦中，造成軸突損傷和死亡，最終導致PVL的發生 ［9］。炎性細胞因子在早產兒腦損傷及宮內感染中的炎癥損傷作用逐漸受到重視。為了對早產兒腦損傷進行及時干預，降低發生率，本研究對臍血CRP、PCT和IL6水平與宮內感染早產兒腦損傷的相關性進行了探究。

3.1宮內感染早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平的分析

本研究顯示，感染組早產兒臍血CRP、PCT和IL6水平均明顯高于非感染組，表明在宮內感染過程中CRP、PCT、IL6均有參與，CRP、PCT、IL6的大量釋放可能為宮內感染的原因之一。CRP、PCT、IL6均為臨床常用的炎癥檢測指標。CRP主要由肝臟產生，在炎癥反應發生后的4～6小時內便可上升，36小時內可達最高水平，CRP可對腦損傷病情的進展及預后進行評估 ［10］，但其對于病毒的診斷不具備特異性，當機體出現無菌性炎癥反應時，其水平同樣升高 ［11］。PCT為一種糖蛋白，由11號染色體拷貝基因產生，且由116個氨基酸組成 ［12］，一旦機體出現細菌感染，PCT水平快速上升，其為細菌感染的敏感性指標。細胞因子為一種小分子多肽，可發揮免疫調節作用，當機體受到刺激時可產生多種細胞因子 ［13］，IL6即為其中之一。IL6由184個氨基酸組成，可促進T、B淋巴細胞生長與分化，其為免疫調節必不可少的作用因子 ［14］，但IL6水平過高時，將加重機體免疫損害，且可誘發產生大量前列腺素，使子宮收縮，增加了不良妊娠的風險。

3.2宮內感染早產兒腦損傷的發生與臍血CRP、PCT、IL6水平的關系分析

顱腦超聲廣泛用于各類疾病的診斷中，針對顱內出血可顯示為異常強回聲，其具有無創、快捷、操作簡單等優勢。cMRI已在臨床中廣泛應用，其可彌補超聲、CT檢查對解剖結構顯示的不足。顱腦超聲和cMRI在評估新生兒腦功能方面具有重要作用，其中顱腦超聲可快速、清楚地明確患兒顱腦損傷情況，且不會對患兒造成放射性損傷；cMRI則可了解顱腦病變周圍血管情況，且可清晰顯示顱腦周圍軟組 ［15］。為了明確宮內感染早產兒腦損傷的情況，本 研究采用顱腦超聲結合cMRI對早產兒腦損傷情況進行了檢查，結果顯示，感染組腦損傷發生率（48.94%， 23/47）明顯高于非感染組（15.79%，75/475），這與李星等 ［16］的研究結果一致。

本研究顯示，腦損傷組早產兒臍血CRP、PCT、IL6水平均明顯高于無腦損傷組，進一步對宮內感染腦損傷早產兒與臍血CRP、PCT、IL6水平的關系進行分析，結果顯示宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT和IL6水平均呈正相關，且早產兒臍血CRP、PCT和IL6均為宮內感染早產兒腦損傷的影響因素，這提示臍血CRP、PCT、IL6均與宮內感染早產兒腦損傷有關。宮內感染發生后，微生物通過識別病原相關分子模式（pathogenassociated molecular pattern，PAMP）發揮作用，對相關受體造成刺激，并通過激動絲裂原活化蛋白激酶信號傳導系統活化相關因子，促進了PCT、IL6等的合成與釋放，此時細胞因子級聯反應被激發，刺激機體分泌炎癥介質，加重了炎癥反應 ［17］。另外，宮內感染導致炎癥反應綜合征的發生，胎兒機體致炎因子水平升高，細胞因子激活炎癥細胞，多種因素共同作用增加了血腦屏障通透性，炎癥相關因子進入胎兒循環，炎癥信號通過腦血循環持續引發胎兒產生化學性腦內炎癥反應，進而導致早產兒腦損傷。平莉莉等 ［18］對血清炎癥因子與宮內感染早產兒腦損傷的相關性進行了分析，結果顯示宮內感染早產兒腦損傷與血清炎癥因子IL6、CRP均呈正相關，其與本研究結果相似。故臨床上為減少早產兒腦損傷的發生及預防宮內感染，應盡早考慮合理使用抗菌藥物，并通過檢測臍血CRP、PCT、IL6水平，對宮內感染情況進行預測，以及時采取措施預防早產兒腦損傷的發生。

綜上所述，宮內感染早產兒腦損傷與臍血CRP、PCT、IL6水平均呈正相關，臨床上可通過檢測這些指標，預防并指導治療早產兒腦損傷。

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［專業責任編輯：江 遜］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：馮佳圓］

［作者簡介］ 王曉麗（1981—），女，副主任醫師，碩士，主要從事新生兒科臨床工作。