不同性別人群外周血單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比與甲狀腺乳頭狀癌的關聯性研究

李志勇 李國華 黃鵬飛 張云靜 婁賢哲 趙俊暕

【摘要】 背景 甲狀腺癌（TC）是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，近年來其發病率增長迅速。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是最常見的甲狀腺癌類型，占所有TC的80%。盡管手術治療、放射性碘治療、促甲狀腺激素（TSH）抑制治療和新型靶向藥物治療取得一定療效，但是早期診斷和干預才是阻止其發生、發展的關鍵，然而目前臨床上PTC相關敏感性指標仍然缺乏。目的 探討脂代謝、炎癥相關指標與PTC的相關性。方法 選擇2018年1月—2020年12月華北理工大學附屬醫院診治的PTC患者作為病例組（n=370），根據病例組性別和年齡匹配同期體檢健康人群為對照組

（n=1 112）。收集兩組年齡、性別、吸煙情況、BMI、外周血白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、淋巴細胞計數（LYM）、單核細胞計數（MON）、中性粒細胞計數（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），計算中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）、血小板與淋巴細胞比（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比（LMR）、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比（MHR），分析其與PTC的相關性及其診斷價值。結果 與對照組比較，病例組患者外周血中WBC、LYM、MON、LDL-C、MHR均高于對照組（P<0.001）。不同性別PTC患者PLR、LYM、MHR比較，差異有統計學意義（P<0.05）。在相關性分析中，女性PTC患者MHR指標與腫瘤大小呈正相關（r=0.582，P<0.05）；而男性PTC患者MHR與腫瘤大小的相關性較弱（r=0.355，P<0.05）。二元Logistic回歸分析結果顯示：在女性PTC患者中，PLR為保護因素（OR=0.475，P=0.004），LYM、MHR為危險因素［（OR=1.605，P=0.044）、（OR=2.659，P<0.001）］；在男性患者中：PLR（OR=0.280，P=0.011）、MHR（OR=0.312，P=0.029）為保險因素。MHR在男女PTC患者中的AUC分別為0.548和0.652，提示MHR指標在女性PTC患者的診斷價值高于男性。結論 MHR與PTC的發生相關聯，在女性中是獨立危險因素，在男性中是保護因素。

【關鍵詞】 甲狀腺癌；炎癥指標；性別差異；腫瘤大小

【中圖分類號】 R 736.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524

Association of Peripheral Blood Mononuclear Cell to HDL Cholesterol Ratio with Papillary Thyroid Carcinoma in Different Genders

LI Zhiyong1，LI Guohua2，HUANG Pengfei3，ZHANG Yunjing3，LOU Xianzhe3，ZHAO Junjian1*

1.Laboratory Department of North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China

2.Department of Functional Examination，the Second Hospital of Tangshan，Tangshan 063200，China

3.North China University of Science and technology ，Tangshan 063200，China

*Corresponding author：ZHAO Junjian，Chief technician；E-mail：meiyitangshan@163.com

【Abstract】 Background Thyroid cancer（TC）is the most common malignant tumor of the endocrine system，and its incidence has increased rapidly in recent years. Papillary thyroid cancer（PTC）is the most common type of thyroid cancer，accounting for 80% of all thyroid cancers. Despite the efficacy of surgical treatment，radioactive iodine therapy，TSH inhibition therapy and novel targeted drug therapy，early diagnosis and intervention are the key to stop its occurrence and development，however，the sensitivity indexes related to PTC are still lacking in clinical practice. Objective To investigate the correlation between lipid metabolism，inflammatory markers and sex of patients with PTC. Methods The data of PTC patients（n=370） diagnosed and treated in the Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2018 to December 2020 were selected for retrospective analysis，and the normal population of physical examination in the same period was matched according to age and gender as the control group（n=1 112）. Age，gender，smoking status，BMI，peripheral blood white blood cell count（WBC），platelet count（PLT），lymphocyte count（LYM），monocyte count（MON），neutrophil count（NEU），fasting blood glucose（FBG），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total cholesterol（TC），were collected in both groups，triacylglycerol（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），urea（UREA），creatinine（Cr），and uric acid（UA），and calculate the neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR），platelet-to-lymphocyte ratio（PLR），lymphocyte-to-monocyte ratio（LMR），and monocyte-to-HDL cholesterol ratio（MHR）. Analyze the correlation between the above indicators and PTC and their diagnostic value. Results Compared with control group，WBC，LYM，MON，LDL-C and MHR in case group were higher than those in control group（P<0.001）. There were significant differences in PLR，LYM and MHR between the two groups（P<0.05）. In correlation analysis，there was a positive correlation between MHR indicators and tumor size in female PTC patients（r=0.582，P<0.05）. The correlation between MHR and tumor size in male PTC patients is weak（r=0.355，P<0.05）. Binary Logistic regression analysis showed that： in female patients with PTC（papillary thyroid carcinoma），PLR served as a protective factor（OR= 0.475，P=0.004），while LYM and MHR were identified as risk factors［for LYM：OR=1.605，P=0.044； for MHR：OR=2.659，P<0.001］. Conversely，in male patients，PLR and MHR found to be protective factors［（OR= 0.280，P=0.011），（OR=0.312，P=0.029）］. The AUC values for MHR in female and male PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，suggesting a higher diagnostic value of the MHR indicator in female PTC patients compared to their male counterparts. The AUC areas of MHR in male and female PTC patients were 0.548 and 0.652，respectively，indicating that the diagnostic value of MHR indicators in female PTC patients is higher than that in males. Conclusion MHR is associated with the occurrence of thyroid papillary carcinoma，and is an independent risk factor in women，while a protective factor in men.

【Key words】 Thyroid carcinoma；Inflammatory indicators；Gender differences；Tumor size

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是內分泌系統惡性腫瘤——甲狀腺癌的最常見病理類型［1-2］，近20年來發病率增長迅速［3］，預計到2030年全球癌癥發病率位列第4［4］。盡管多數PTC預后良好，但是仍有部分患者因復發轉移導致死亡［5］。目前手術切除、放射性碘-131（131I）治療以及左甲狀腺素抑制仍是主要治療方案，但是部分患者預后仍然較差［6］。因此，尋找敏感、特異的早期診斷指標對于制定科學合理的PTC治療方案至關重要。肥胖能夠增加甲狀腺癌的發病風險［7］，脂肪酸代謝紊亂可能是PTC診治的新靶點［8］。盡管脂代謝紊亂能夠引發炎癥反應并促進腫瘤形成［9］，但炎癥指標變化與PTC的相關性及其預測價值尚不清楚。另外，女性PTC患病率顯著高于男性［1∶（2～3）］［10］，這是否也與脂質代謝紊亂驅動的炎癥反應不同相關？外周血單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）是結合兩個相反變化指標的一種新的系統性炎癥和氧化應激生物標志物［11］，在心血管疾病、腦血管疾病、外周動脈疾病、代謝綜合征、糖尿病腎病和多發性硬化癥中作為一種新的預測因子和預后因素［12］，但是MHR在PTC中的應用研究鮮有報道。因此，本研究探討脂質和炎癥指標變化與不同性別PTC患者的相關性，為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究共收集2018年1月—2020年12月在華北理工大學附屬醫院確診為PTC的患者370例作為病例組，對照組選擇同期本院與病例組性別和年齡匹配（1∶3）的1 112名體檢健康人群。病例組中男80例、女290例，平均年齡（47.9±11.9）歲；對照組中男240例、女770例，平均年齡（48.8±11.3）歲。2018年1—6月PTC患者診斷標準參考《內科學》（第8版）（人民衛生出版社，2013）的診斷標準，2018年7月—2020年12月PTC患者診斷標準參考《內科學》（第9版）（人民衛生出版社，2018）的診斷標準。病例組排除標準：心腦血管疾病患者；嚴重感染、血脂異常、腎功能損害和其他惡性腫瘤患者；病例資料不全患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料：檢索電子病歷系統中2018年1月—2020年12月PTC患者資料，Excel文檔詳細記錄患者的年齡、性別、吸煙，測量身高與體質量，并計算BMI［BMI=體質量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 實驗室檢查指標：患者禁食10 h，于次日清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，留取血清。應用血細胞分析儀測定血常規。采用生化分析儀測定外周血白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、淋巴細胞計數（LYM）、單核細胞計數（MON）、中性粒細胞計數（NEU）、空腹血糖（FBG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（UREA）、肌酐（Cr）、尿酸（UA），計算中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）、血小板與淋巴細胞比（PLR）、淋巴細胞與單核細胞比（LMR）、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比（MHR）。進一步以性別作為分組標準，比較兩組PTC患者年齡、脂代謝、血細胞計數等炎癥指標在不同性別甲狀腺癌中的差異，比較分析這些炎性指標與PTC相關參數的關系。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據統計分析，計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。多因素Logistic回歸分析篩查PTC發生相關危險因素，調整了BMI、年齡、高血壓、糖尿病。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各個指標對發生PTC的診斷價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTC患者的一般臨床資料

病例組WBC、LYM、MON、FBG、ALT、AST、TG、HDL-C、LDL-C、UREA、UA、CRE、PLR和MHR與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組年齡、性別、吸煙情況、BMI、PLT、NEU、TC、NLR、LMR比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 不同性別PTC患者脂質代謝、炎癥相關指標比較

不同性別患者WBC、PLT、ALT、LYM、MON、HDL-C、CRE、UA、PLR、LMR和MHR比較，差異有統計學意義（P<0.05）；不同性別患者年齡、吸煙情況、BMI、NEU、FBG、AST、TC、TG、LDL-C、UREA、NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 脂質代謝、炎癥相關指標與不同性別PTC患者腫瘤大小的相關性分析

結果顯示：MHR、WBC、LYM、MON與女性PTC患者腫瘤大小呈正相關，HDL-C、PLR、LMR與女性PTC患者腫瘤大小呈負相關（P<0.05）。MHR、MON、PLR與男性PTC患者腫瘤大小呈正相關，LMR與男性PTC患者腫瘤大小呈負相關（P<0.05），見表3～4。

2.4 Logistic回歸分析脂質代謝、炎癥指標對不同性別PTC患者的影響

為了確定脂質紊亂和炎癥反應變化相關指標對不同性別PTC患者的影響，本課題組采用Logistic回歸進行危險性分析顯示：PLR在不同性別患者中均是保護因素（女性：OR=0.475，95%CI：0.287～0.784，P=0.004；男性：OR=0.280，95%CI：0.105～0.742，P=0.011）；LYM在女性患者中為危險因素（OR=1.605，95%CI：1.014～2.541，P=0.044）；MHR指標在女性患者中是危險因素（OR=2.659，95%CI：1.588～4.453，P<0.011），而在男性患者中是保護因素（OR=0.312，95%CI：0.110～0.886，P=0.029）。見表5和圖1。

2.5 MHR對發生PTC患者的ROC曲線分析

繪制ROC曲線評估MHR指標在不同性別PTC患者中的診斷價值，結果顯示，MHR在不同性別PTC患者中的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.548和0.652；在男性患者中約登指數為0.161，截斷值為0.29，在女性中約登指數為0.24，截斷值為0.42；MHR在男性患者中的靈敏度和特異度為59%、57%，在女性中的靈敏度為50%、76%。見圖2。

3 討論

研究發現，脂代謝紊亂導致的炎癥細胞增多和炎癥反應促進腫瘤的發生［11］。外周血單核細胞遷移至脂質沉積部位進行吞噬、消化、運輸并發揮降脂的作用［12-13］；另外，HDL-C同樣發揮膽固醇的逆向轉運功能，并且抑制單核細胞的增殖和血管壁中LDL-C的氧化，調節脂質代謝平衡，抑制炎癥和腫瘤的發生［14］。因此，單核細胞與HDL-C結合形成的指標正好綜合反映了患者的炎癥細胞與脂質代謝平衡的關系。本研究結果顯示：女性PTC患者例數明顯高于男性，MHR是女性PTC患者的獨立危險因素，但是在男性患者中具有保護作用。有報道顯示，雌激素受體信號在PTC組織中異常激活并促進細胞代謝中2-羥基化反應的增強，可能導致腫瘤的發生［15］。因為性激素受體影響肝臟脂質代謝異常變化［16］，這可能解釋了男、女PTC發病率的差異。本課題組的研究結果與之一致，XU等［17］研究發現MHR可能是PTC發生的危險因素，但是在不同性別PTC患者中的診斷作用仍然未知。

已有報道在人甲狀腺腫瘤組織中發現大量浸潤的單核細胞，但是在小鼠腫瘤模型的血液和骨髓中該細胞類型卻不受影響，提示PTC患者外周血中單核細胞數增加的潛在機制十分復雜［18］。本研究結果同樣顯示，人外周血液中單核細胞數量的增加是PTC的獨立危險因素（OR=3.787，95%CI：2.693～5.326）。LIU等［19］研究發現，甲狀腺結節患者的MHR比值升高與甲狀腺結節的發生和大小密切相關，但是與性別無關。目前尚未見報道關于MHR和不同性別PTC患者相關性的研究報道，而本研究結果進一步證實了MHR在女性PTC患者中是獨立危險因素。

NEU、LYM、NLR和MHR均是近年來新發現的炎癥指標，已有研究表明，其與PTC的發生率相關［20］。本研究結果同樣表明，MHR升高與PTC的發生和腫瘤的大小相關。不僅如此，MHR在男女患者之間存在明顯差異，說明性別差異導致的脂質代謝紊亂驅動炎癥與PTC的發生有關。這些結果提示在臨床上觀察MHR指標變化時應考慮患者的性別。盡管本研究采用橫斷面的方法進行調查具有一定的局限性，不能反映MHR和PTC之間的因果關系，但是為MHR指標在PTC疾病性別診斷中的應用價值提供依據。綜上所述，本研究證實MHR是女性PTC的獨立危險因素，在預測、診斷和評估不同性別PTC發生方面具有積極的意義。

作者貢獻：趙俊暕提出研究思路，設計研究方案，負責最終版本修訂，對論文整體負責；李志勇、李國華負責調查對象的選取，指標化驗與檢查；李志勇、黃鵬飛、張云靜、婁賢哲負責數據收集及整理和數據的統計學分析、繪制圖表；李志勇負責論文起草及修訂。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：李婷婷）

*通信作者：趙俊暕，主任技師；E-mail：meiyitangshan@163.com

引用本文：李志勇，李國華，黃鵬飛，等.不同性別人群外周血單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比與甲狀腺乳頭狀癌的關聯性研究［J］.中國全科醫學，2024，27（25）：3159-3163，3170. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0524.［www.chinagp.net］

LI Z Y，LI G H，HUANG P F，et al. Association of peripheral blood mononuclear cell to HDL cholesterol ratio with papillary thyroid carcinoma in different genders［J］. Chinese General Practice，2024，27（25）：3159-3163，3170.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.