阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并重癥哮喘的研究現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

朱亞敏 杜莉 王煥輝 王配配

【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）和哮喘是兩種發(fā)病率較高的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。近年來研究顯示，OSAHS不僅與哮喘存在多種共同的危險因素，兩者的共病率也相對較高，并使彼此的疾病進(jìn)程變得更加復(fù)雜，增加了臨床診療的難度。本綜述旨在從流行病學(xué)和病理生理學(xué)的角度對OSAHS合并哮喘（尤其是重癥哮喘）的研究進(jìn)展與面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行總結(jié)與探討。

【關(guān)鍵詞】 睡眠呼吸暫停，阻塞性；哮喘；共病現(xiàn)象；危險因素；綜述

【中圖分類號】 R 749.79 R 562.25 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0759

Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome and Severe Asthma：Advances and Challenges

ZHU Yaming1，DU Li2，WANG Huanhui3，WANG Peipei2*

1.General Medicine Department，Sanya Central Hospital（Hainan Third People's Hospital），Sanya 572000，China

2.Sleep Medicine Department，Sanya Central Hospital（Hainan Third People's Hospital），Sanya 572000，China

3.Hainan Medical University，Haikou 570100，China

*Corresponding author：WANG Peipei，Associate chief physician；E-mail：peipeiwang@pku.edu.cn

【Abstract】 Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome（OSAHS）and asthma are two prevalent chronic respiratory diseases. Recent research has revealed that OSAHS not only shares several common risk factors with asthma but also exhibits a high comorbidity rate with it. This mutual interaction complicates the course of both diseases and increases complexity to clinical diagnosis and treatment. This review aims to provide a comprehensive summary and analysis，from an epidemiological and pathophysiological perspective，of the research progress and challenges concerning the OSAHS comorbided with asthma，particularly in severe asthma.

【Key words】 Sleep apnea，obstructive；Asthma；Comorbidity；Risk factors；Review

OSAHS和哮喘是兩種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。OSAHS表現(xiàn)為睡眠時上氣道反復(fù)全部或部分塌陷引起呼吸暫?；虻屯?，導(dǎo)致慢性間歇性低氧（CIH），伴或不伴高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、胸腔內(nèi)壓波動等，長期可導(dǎo)致多系統(tǒng)慢性損傷。哮喘是一種具有顯著異質(zhì)性的慢性氣道炎癥性疾病，其特征是可逆性的氣流受限。近年來研究顯示OSAHS與哮喘夜間呼吸道癥狀相似，這兩種疾病共病率高，并彼此影響使病程復(fù)雜化：（1）OSAHS是哮喘控制不佳、急性加重、病情惡化及重癥哮喘的危險因素；（2）哮喘及其治療藥物增加上呼吸道塌陷風(fēng)險，促進(jìn)OSAHS發(fā)生發(fā)展。本文旨在綜述OSAHS合并哮喘的流行病學(xué)和臨床特征、兩者共病的機(jī)制以及當(dāng)前臨床診療及研究中存在的挑戰(zhàn)，為促進(jìn)共病患者的全面管理提供參考。

1 OSAHS與重癥哮喘共病率高

隨著便攜式監(jiān)測設(shè)備的普及，OSAHS診斷率提高。BENJAFIELD等［1］通過分析2019年前發(fā)表的數(shù)據(jù)，推測全球30～69歲人群中近10億人達(dá)到OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中中國患者人數(shù)最多；2024年全球哮喘管理和預(yù)防倡議（global initiative for asthma，GINA）指出哮喘是嚴(yán)重的全球性健康問題，影響著全世界約3億人，每天造成約1 000人死亡［2］。我國哮喘患病率逐年增長，中國成人肺部健康研究顯示≥20歲人群中哮喘患病率為4.6%［3］。同時，多項(xiàng)研究顯示兩者共病率高［4-7］。KONG［4］對26項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，11項(xiàng)基于問卷評估的研究發(fā)現(xiàn)27.5%的哮喘患者有OSAHS風(fēng)險，為非哮喘組的3.73倍；10項(xiàng)研究采用睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)哮喘患者OSAHS的確診率約50%，為非哮喘組的2.64倍。哮喘患者罹患OSAHS的風(fēng)險與其嚴(yán)重程度、控制狀況及重癥哮喘發(fā)作頻率密切相關(guān)，其中重癥哮喘患者患病率比非哮喘患者高近9倍，難治性哮喘患者經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）發(fā)現(xiàn)多數(shù)存在OSAHS（發(fā)病率88%～95%）［5-7］。

除橫斷面研究外，前瞻性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)了哮喘與OSAHS的關(guān)聯(lián)。澳大利亞巴瑟爾頓健康研究14年的觀察提示，哮喘患者出現(xiàn)習(xí)慣性打鼾的可能性是非哮喘者的3倍（調(diào)整基線BMI后）［8］；威斯康辛睡眠隊(duì)列研究顯示哮喘患者4年內(nèi)新發(fā)OSAHS的比例（27%）高于非哮喘患者（17%），控制性別、年齡和BMI后，罹患OSAHS的相對風(fēng)險為1.39，哮喘持續(xù)時間劑量依賴性增加OSAHS發(fā)生風(fēng)險（每增加5年，PSG診斷的OSAHS發(fā)生風(fēng)險增加7%）［9］。

使用不同監(jiān)測設(shè)備得出的結(jié)果差異較大，例如TAILL?等［10］采用缺乏腦電的便攜式睡眠監(jiān)測儀發(fā)現(xiàn)難治性哮喘患者中OSAHS發(fā)病率為49%；AL-LAWATI等［11］采用便攜式監(jiān)測設(shè)備對312例接受4級和5級治療的哮喘患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)OSAHS發(fā)病率為32.4%，控制不佳的哮喘患者中OSAHS發(fā)病率為39.65%。JULIEN等［6］發(fā)現(xiàn)哮喘患者PSG數(shù)據(jù)中大部分呼吸事件均為伴有覺醒的低通氣。這一特征或可解釋研究者采用不同監(jiān)測方法時，哮喘人群OSAHS發(fā)病率的波動。目前采用便攜式睡眠監(jiān)測設(shè)備診斷OSAHS在臨床上越來越普及，當(dāng)應(yīng)用于哮喘人群時，需警惕其漏診或低估OSAHS嚴(yán)重度的可能性。

2 OSAHS與哮喘相互影響

2.1 OSAHS是哮喘急性加重及控制不佳的危險因素

合并OSAHS或OSAHS高風(fēng)險的哮喘患者日間及夜間癥狀更嚴(yán)重，支氣管舒張劑使用頻率更高、第1秒用力呼氣容積（FEV1）隨時間下降速度更快、病情更易惡化、生活質(zhì)量更差［7，10-12］。WANG等［12］通過逐步回歸分析顯示呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）為哮喘患者每年FEV1%下降的獨(dú)立危險因素（P=0.001）。OYAMA等［13］發(fā)現(xiàn)即使肺功能、呼出氣一氧化氮水平無差異的情況下，合并OSAHS的患者較未合并者更可能需要3級和4級治療。同時OSAHS是哮喘（尤其是難治性哮喘）控制不佳的重要危險因素。在一項(xiàng)納入了146例哮喘和157例對照者的前瞻性研究中，WANG等［14］發(fā)現(xiàn)合并OSAHS的哮喘患者嚴(yán)重發(fā)作頻次顯著增加（P<0.001），二元Logistic回歸分析顯示，AHI是哮喘重度發(fā)作的獨(dú)立危險因素（P<0.001）。此外，在因哮喘加重而住院的患者中，合并OSAHS與較差的臨床結(jié)局相關(guān)，如有創(chuàng)呼吸機(jī)治療、住院時間和費(fèi)用增加等［15］。

2.2 OSAHS加重哮喘的可能機(jī)制

哮喘是多種炎癥細(xì)胞和炎癥遞質(zhì)參與的、具有明顯異質(zhì)性的氣道慢性非特異性炎癥［16］。除以嗜酸性粒細(xì)胞聚集和浸潤為主要特征的哮喘表型外，近年來研究逐步揭示了中性粒細(xì)胞在重癥及難治性哮喘中的關(guān)鍵作用。嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥主要由2型輔助性T淋巴細(xì)胞（tyep 2 T help cell，Th2）過度活化所致，Th2相關(guān)細(xì)胞因子白介素（IL）-4、IL-5和IL-13分泌增多，對皮質(zhì)類固醇治療敏感；中性粒細(xì)胞浸潤為主及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞混合型的哮喘，較嗜酸性粒細(xì)胞為主的哮喘急性加重的頻次、控制不佳及重癥哮喘的概率均顯著增加，且對現(xiàn)有治療反應(yīng)差。盡管這部分患者只占哮喘病例的5%～10%，卻是哮喘防治醫(yī)療支出的主要負(fù)擔(dān)。

一項(xiàng)大型重癥哮喘研究Ⅱ（SARPⅡ）中，TEODORESCU等［17］發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停和睡眠障礙問卷量表評分每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞增加7.78％（P=0.000 6），且與其他混雜因素?zé)o關(guān)。TAILL?等［10］通過分析COBRA隊(duì)列研究中55例難治性哮喘患者的PSG、誘導(dǎo)痰及炎癥遞質(zhì)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)合并OSAHS的哮喘患者氣道中性粒細(xì)胞顯著增加，而IL-5降低。RHA等［18］納入了11篇文章，對2 259例OSAHS患者的外周血數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)OSAHS患者中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率較對照組顯著升高（P= 0.002），且與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而有效的持續(xù)正壓通氣CPAP）治療可有效降低該比例［19］。這些發(fā)現(xiàn)提示OSAHS可能通過誘發(fā)和/或加重中性粒細(xì)胞性炎癥，參與重癥哮喘/難治性哮喘的病理過程。

OSAHS引起的CIH可能在這一過程中發(fā)揮重要作用。CIH通過缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2α促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、IL-8、血小板源性生長因子AA和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等炎癥因子［20］。CIH也可通過上調(diào)HIF-1α依賴的核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）活性增加肺泡巨噬細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生。這些炎癥因子通過趨化作用、擴(kuò)張支氣管、改變通透性等向肺內(nèi)募集中性粒細(xì)胞，同時低氧環(huán)境又有利于中性粒細(xì)胞的存活［20］。動物研究中發(fā)現(xiàn)CIH可抑制致敏原誘導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)，降低IL-5、IL-13等細(xì)胞因子水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)Th1細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)，并通過p38MAPK通路抑制糖皮質(zhì)激素敏感性［21-23］。此外，OSAHS相關(guān)的呼吸暫停、呼吸努力導(dǎo)致胸腔內(nèi)壓力波動明顯，與正常的潮式呼吸不同，這種模式下的氣道閉合和開放會對氣道造成機(jī)械應(yīng)力，在類似的肺模型研究中發(fā)現(xiàn)，此類改變會誘發(fā)Th1、中性粒細(xì)胞為主的免疫反應(yīng)［24］。

2.3 哮喘促進(jìn)OSAHS發(fā)生發(fā)展

如前文所述，在橫斷面和隊(duì)列研究中，不論基于自我報告、問卷調(diào)查還是睡眠監(jiān)測，均提示哮喘患者OSAHS風(fēng)險增高。同時，哮喘增加 OSAHS 風(fēng)險與其嚴(yán)重程度、控制狀況及重癥哮喘發(fā)作頻率密切相關(guān)。WANG 等［25］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)更嚴(yán)重或更難控制的哮喘是OSAHS 的顯著風(fēng)險因素（合并 OR=4.36）。另一方面，作者發(fā)現(xiàn)合并哮喘的 OSAHS 患者日間嗜睡加重，但并未顯著加重OSAHS患者的夜間低氧，這可能與合并哮喘的OSAHS患者更容易出現(xiàn)低覺醒閾值有關(guān)［6］。

2.4 哮喘促進(jìn)OSAHS發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

基于解剖和非解剖因素的OSAHS發(fā)病機(jī)制模型，即PALM模型，包括臨界閉合壓（pcrit，P）、低覺醒閾值（arousal threshold，A）、高環(huán)路增益（loop gain，L）和上氣道肌肉反應(yīng)性（muscle responsiveness，M）。目前多以pcrit評估氣道可塌陷性。與健康人相比，哮喘者的功能殘氣量下降幅度更大，急性發(fā)作時胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、呼吸肌無力、上呼吸道不穩(wěn)定及夜間癥狀導(dǎo)致的睡眠碎片化和睡眠剝奪等均可增加上氣道塌陷風(fēng)險［26-27］。

動物與臨床研究均提示哮喘的炎癥反應(yīng)和低氧血癥可影響中樞和外周化學(xué)感受器使呼吸控制不穩(wěn)定（高環(huán)路增益），具體作用機(jī)制尚不清楚［28］。此外，哮喘的夜間癥狀會導(dǎo)致頻繁覺醒和睡眠質(zhì)量差，如前所述，哮喘患者PSG監(jiān)測數(shù)據(jù)中大部分呼吸事件均為伴有覺醒的低通氣，提示哮喘可導(dǎo)致OSAHS另一關(guān)鍵機(jī)制是覺醒閾值改變［29］。ANTONAGLIA等［30］比較了35例合并哮喘和36例無哮喘OSAHS患者低覺醒閾值的發(fā)生率。作者采用EDWARDS等［31］2014年提出的評分系統(tǒng)預(yù)測OSAHS患者低喚醒閾值的存在，即針對以下三個標(biāo)準(zhǔn)，每個標(biāo)準(zhǔn)得分為1分：AHI<30次/h，最低氧飽和度（nadir SpO2）>82.5%，低通氣事件占總呼吸事件比例（hypopnea fraction）>58.3%。如果總分≥2分，則被定義為低覺醒閾值，這項(xiàng)研究顯示合并哮喘的OSAHS患者中71%存在低覺醒閾值而單純OSAHS患者中僅有31%。

哮喘關(guān)鍵治療藥物糖皮質(zhì)激素通過降低上呼吸道擴(kuò)張肌收縮力，促進(jìn)頸部向心脂肪堆積及再分布，提高咽腔周圍組織壓力，劑量依賴性地增加OSAHS的風(fēng)險。與未使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的患者相比，低劑量ICS患者的OSAHS發(fā)生風(fēng)險高129%，中劑量ICS患者發(fā)生風(fēng)險高267%，高劑量ICS患者發(fā)生風(fēng)險高443%［32］。

近來HENAO等［33］研究發(fā)現(xiàn)，ICS增加OSAHS的風(fēng)險獨(dú)立于哮喘控制情況，而與顆粒大小相關(guān)。與未使用ICS的患者相比，使用標(biāo)準(zhǔn)尺寸顆粒的ICS患者OSAHS患病率更高（OR=1.56），使用超細(xì)顆粒ICS的患者OSAHS患病率并未顯著增加。臨床上大多數(shù)ICS的顆粒直徑為2.0～4.5 μm，研究顯示這個規(guī)格的顆粒容易在上呼吸道沉積，而<2.0 μm的超細(xì)顆粒ICS則在下呼吸道分布更均勻。除規(guī)格外，使用周期也可能影響其致OSAHS風(fēng)險，長周期應(yīng)用ICS風(fēng)險高于短期使用。

3 診療與研究中的挑戰(zhàn)

3.1 OSAHS與哮喘的共同危險因素多

OSAHS與哮喘共有多種危險因素，如肥胖、鼻炎、胃食管反流病（GERD），使兩者相互影響的機(jī)制更加復(fù)雜。肥胖通過多種機(jī)制如氣道結(jié)構(gòu)和功能改變、腸道微生物菌群、代謝和免疫功能（氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、先天免疫和適應(yīng)性免疫）促進(jìn)哮喘與OSAHS發(fā)生發(fā)展。哮喘和OSAHS均可因日間精力下降、運(yùn)動減少、慢性炎癥及對生物節(jié)律的影響促進(jìn)體質(zhì)量增加。當(dāng)OSAHS、肥胖和哮喘共存時，三者相互影響更為復(fù)雜，心腦血管疾病合并癥的風(fēng)險進(jìn)一步增加［34］。過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎，在哮喘中的患病率高達(dá)80%～90%，同時也是高AHI的危險因素［35］，并降低了持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療依從性。GERD可引起迷走神經(jīng)興奮，進(jìn)而引起支氣管痙攣，當(dāng)存在誤吸時，可直接刺激呼吸道黏膜誘發(fā)或加重哮喘，同時促進(jìn)OSAHS發(fā)生發(fā)展。另一方面，哮喘治療的藥物可通過降低食管括約肌張力增加GERD風(fēng)險；哮喘發(fā)作或控制不佳、OSAHS患者胸腔內(nèi)壓波動或合并肥胖均可致GERD［36］。以上情況增加了診斷和治療的難度，2020年GINA提出需要對夜間和白天癥狀進(jìn)行廣泛的鑒別診斷。以上多種共病存在的情況，如何進(jìn)行全面且有效的管理仍是當(dāng)前臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。

3.2 評估哮喘患者OSAHS嚴(yán)重程度的最佳標(biāo)準(zhǔn)尚未明確

目前，對OSAHS的定義和評估主要基于AHI，隨著睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展該指標(biāo)在方法學(xué)和病理生理學(xué)方面存在的局限性逐漸引起關(guān)注［27］，尤其是在OSAHS共病其他慢性呼吸疾病時。如前文所述，哮喘合并OSAHS患者低覺醒閾值發(fā)生率高，另一方面哮喘的夜間癥狀可能導(dǎo)致睡眠片段化和總睡眠時間減少，以及其他睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等表現(xiàn)可能均不能通過AHI體現(xiàn)。采用當(dāng)前通用判讀規(guī)則可能低估共病患者的病情，探索OSAHS合并哮喘時特有的呼吸紊亂PSG判讀規(guī)則是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)評估的一個重要環(huán)節(jié)。

3.3 CPAP在共病患者中依從性低

CPAP是成人中重度OSAHS的一線治療方法。MAHBOUB等［37］發(fā)現(xiàn)CPAP治療1個月可有效降低OSAHS共病哮喘患者的IL-4、IL-17和IFN-gamma，并顯著改善糖皮質(zhì)激素敏感性。一項(xiàng)前瞻性多中心研究納入99例合并OSAHS的哮喘患者（中度及重度），結(jié)果顯示經(jīng)6個月CPAP治療后哮喘未控制率由41.4%降至17.2%，過去6個月內(nèi)哮喘急性發(fā)作率由35.4%降至17.2%，呼出氣NO（FeNO）下降，該研究指出CPAP治療受益者為每晚使用CPAP設(shè)備超過4 h的患者［38］。CPAP治療的有效性與其依從性密切相關(guān)。良好的依從性定義為每夜使用CPAP治療時間達(dá)到或超過4 h，且達(dá)到每周使用率的70％以上。HOLBROOK等［39］發(fā)現(xiàn)即使在密切隨訪并及時指導(dǎo)情況下，哮喘患者對CPAP依從性依然很低，這一現(xiàn)象可能是阻礙共病患者CPAP臨床獲益的關(guān)鍵因素。哮喘患者的氣道條件、夜間癥狀以及鼻炎、肥胖等合并癥情況均可增加CPAP的難度，當(dāng)前尚缺乏研究探索如何提高OSAHS共病哮喘患者的CPAP治療依從性。

3.4 缺乏基于亞型的研究

OSAHS與哮喘異質(zhì)性明顯，存在多種亞型。不同亞型存在生活質(zhì)量、治療反應(yīng)及長期預(yù)后差異。國內(nèi)外多項(xiàng)研究通過聚類分析和潛在類別分析探索兩種疾病的亞型。YE等［40］對冰島人群中中重度OSAHS患者進(jìn)行亞群探索，發(fā)現(xiàn)了睡眠紊亂亞型、輕微癥狀亞型和嗜睡亞型。隨后多個研究也發(fā)現(xiàn)了類似臨床亞型及各亞型心血管并發(fā)癥、長期預(yù)后的不同。通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)過度嗜睡型患者出現(xiàn)心血管事件的概率增加數(shù)倍［41］。鑒于此，多位學(xué)者提出完善以AHI主導(dǎo)的OSAHS的評估體系。哮喘分型較OSAHS更為復(fù)雜。GIBSON等［42］提出根據(jù)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞比例對哮喘患者進(jìn)行炎癥亞型分類，包括粒細(xì)胞缺乏型哮喘（PA）、混合粒細(xì)胞型哮喘（MA）、嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘（EA）及中性粒細(xì)胞型哮喘（NA）。哮喘臨床上常被分為過敏性哮喘、非過敏性哮喘、遲發(fā)型哮喘、哮喘合并混合性氣流受限、哮喘合并肥胖。當(dāng)前尚無研究探索哮喘合并OSAHS是否為獨(dú)立亞型、兩者相互影響有無亞型依賴性、OSAHS對哮喘異質(zhì)性有無影響。

綜上所述，OSHAS與哮喘相互影響導(dǎo)致共病患者病情復(fù)雜化。多項(xiàng)實(shí)踐指南推薦在哮喘尤其是發(fā)生重癥哮喘或控制不佳的患者進(jìn)行診療時，需引起對OSAHS篩查和治療的重視。對兩者共病的臨床及基礎(chǔ)研究尚有限，諸多問題仍不清晰，例如兩者異質(zhì)性顯著，不同亞型間的作用、對治療的影響尚不明確；兩者除癥狀重疊外，還有多種共同風(fēng)險因素，在此情況下需探索AHI等現(xiàn)有指標(biāo)之外的參數(shù)評估共病病情。這些問題提示需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床及基礎(chǔ)研究以闡明兩者共病的發(fā)病機(jī)制，客觀評估方法以及個性化治療方案，以預(yù)防或減緩共病患者的氣道重塑和肺功能下降，改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：朱亞敏負(fù)責(zé)研究資料的收集與整理、論文撰寫；王配配負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；杜莉、王煥輝負(fù)責(zé)文字編輯、整理。

本文無利益沖突。

王配配：https：//orcid.org/0009-0004-6485-8927

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