加速康復外科背景下腹腔鏡膽囊切除術后復蘇期多模式鎮痛研究進展

黎燕玲 鄧軍

【摘要】 膽囊結石是一種常見的膽石病。腹腔鏡膽囊切除術常用于治療膽囊結石。加速康復外科對腹腔鏡膽囊切除術后鎮痛安全和舒適性提出了更高的要求。強阿片類（opioid）鎮痛效果不容置疑，但同時也增加了術后呼吸抑制或延遲性呼吸抑制和術后惡心嘔吐風險。多模式鎮痛不僅能確保患者術后所必需的鎮痛效果，同時也能最大程度減少opioid副作用，促進患者術后快速康復。

【關鍵詞】 加速康復外科 多模式鎮痛 腹腔鏡膽囊切除術 阿片類

Research Progress of Multimodal Analgesia in Recovery Period after Laparoscopic Cholecystectomy under the Background of Enhanced Recovery after Surgery/LI Yanling， DENG Jun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -184

[Abstract] Gallbladder stone is a common gallstone disease. Laparoscopic cholecystectomy is often used to treat gallbladder stone. Enhanced recovery after surgery puts forward higher requirements for analgesia safety and comfort after laparoscopic cholecystectomy. The analgesic effect of strong opioid is indisputable， but it also increases the risk of postoperative respiratory depression or delayed respiratory depression and postoperative nausea and vomiting. Multimodal analgesia can not only ensure the necessary analgesic effect of patients after surgery， but also minimize the side effects of opioid and promote the rapid recovery of patients after surgery.

[Key words] Enhanced recovery after surgery Multimodal analgesia Laparoscopic cholecystectomy Opioid

First-author's address： Postgraduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.042

膽囊結石（gallbladder stone，GBS）是常見的膽石病（gallstone disease，GSD）。GSD是一種常見消化系統疾病，影響全球約20%的人口[1-2]。腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）是治療GBS常用的手術方式，手術切口小、并發癥少、術后恢復快、住院時間短是LC的優點，但術后疼痛性質較復雜，術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）發生率較高[3]。大約10%的慢性術后疼痛（chronic post surgery pain，CPSP）是因控制不佳的急性術后疼痛（acute post surgery pain，APSP）轉變而成[4]。強阿片類（opioid）鎮痛不能滿足加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）對LC復蘇的要求，難以把握術后鎮痛與opioid不良反應的最優平衡。多模式鎮痛（multimodal analgesia，MMA）能在確保術后所必需的鎮痛前提下最大程度減少成癮、中樞性呼吸抑制（延遲性呼吸抑制）、惡心、嘔吐、便秘等opioid副作用，促進術后快速康復[5]。為此，本文就ERAS背景下術后復蘇期MMA進行綜述。

1 LC后復蘇期疼痛現狀研究

LC后復蘇期APSP包括切口痛、內臟痛和牽涉痛等，同時也能誘發PONV[3]。研究發現，氣腹期間高濃度二氧化碳吸收能刺激膈肌緊張或痙攣，后者使前列腺素合成增加，導致復蘇期APSP尤其是術后炎性痛（post surgery inflammatory pain，PSIP）[3]。APSP、術中腹腔下探查、創傷及氣腹等圍手術期應激能誘發炎癥因子的釋放，這能介導中樞和外周痛覺敏化，這是導致PSIP轉化為CPSP或神經病理性疼痛（neuropathic pain，NP）的主要誘因[6-7]。研究發現LC后復蘇期APSP是急性術后應激反應（acute postoperative stress response，APSR）、術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）、PONV、PSIP、炎癥反應及免疫抑制的獨立危險因素[8]。術后復蘇期隨著麻醉性鎮痛藥的藥效消退，麻醉狀態下LC患者因PSIP出現容易PONV、術后煩躁、譫妄、炎癥反應、免疫抑制，它將增加復蘇期不適和安全風險，并通過免疫抑制影響患者切口愈合，延遲下床活動時間，增加血栓栓塞發生風險，不利于術后快速康復[8]。

2 LC后復蘇期疼痛管理現狀

圍手術期鎮痛藥根據作用部位、受體和作用機制不同分為：opioid、非opioid。

2.1 opioid鎮痛藥

opioid通過作用于中樞神經系統（central nervous system，CNS）opioid受體產生藥理作用，根據作用不同opioid受體，opioid分為：強opioid鎮痛藥（?受體興奮劑）、弱opioid鎮痛藥（opioid受體興奮-拮抗劑）和?受體拮抗藥。opioid受體分為：μ、κ、δ和痛敏肽/孤啡肽（nociceptin/orphanin-FQ，N/OPQ）受體[9]。

2.1.1 強opioid鎮痛藥 嗎啡、杜冷丁、芬太尼等強opioid鎮痛藥通過興奮CNS的μ受體產生效應中樞性鎮痛、中樞性呼吸抑制或延遲性呼吸抑制、心率減慢、欣快感，以及精神/身體的依賴即成癮性等[10]。舒芬太尼鎮痛強度是芬太尼的5～10倍，對呼吸和心率的抑制較強，易出現心率過緩，這不利于嬰幼兒或老年人心率對心輸出量的代償，心輸出量下降，將增加外周器官缺血、缺氧風險[11]。瑞芬太尼鎮痛強度弱于芬太尼，有對循環、呼吸抑制作用弱及半衰期短等優點，因此，血流動力學平穩，常用于麻醉維持，然而長時間、大劑量應用容易誘發痛覺過敏[12]。研究發現，術后疼痛超敏（pain hypersensitivity，PH）不僅會降低強opioid鎮痛藥鎮痛效果，同時還會導致APSP轉化成CPSP甚至NP，這將嚴重干擾、影響術后生活質量，增加醫療負擔[12]。約10%的CPSP是由控制不佳的APSP轉變而成，而術后疼痛、圍手術期傷害性刺激所誘發的PSPH可能會導致復蘇期煩躁或PONV，降低復蘇舒適性，影響術后快速康復[12]。因此，有效預防、減少瑞芬太尼誘發的痛覺超敏反應已成為目前研究的熱點。

2.1.2 弱opioid鎮痛藥 弱opioid鎮痛藥獨特的興奮-拮抗雙重作用機制，即興奮κ、δ受體產生中樞性鎮痛作用，其鎮痛強度與嗎啡相當，鎮痛有“天花板效應”，因部分激動或拮抗?受體，故能降低因?受體興奮所帶來的相關不良反應。κ受體興奮能產生中樞性鎮痛、鎮靜，還能有效減輕術后內臟痛，但有縮瞳及輕度呼吸抑制副作用；激動δ受體能調控受體活性，出現煩躁不安、幻覺、呼吸和心率增快及血壓升高等藥物副作用[9，13]。

布托啡諾除了鎮痛作用之外，還有強大、長時間的鎮靜作用，副作用較強opioid鎮痛藥少，嗜睡、眩暈及惡心嘔吐是其臨床上常見并發癥[13]。曲馬多的雙重中樞性鎮痛機制曲馬多（+）對映體作用μ受體，曲馬多（-）對映體能抑制去甲腎上腺素和血清素的攝取，常適用于術后輕度或中度疼痛，以及圍手術期寒戰，大劑量或快速靜注是圍手術期誘發PONV的常見原因[14]。地佐辛適用于術后輕度或中度疼痛和復蘇期鎮靜[15]。納布啡激動κ受體能效緩解中度及以上的軀體性疼痛和內臟性疼痛，且呼吸抑制、惡心嘔吐、尿潴留和成癮性等opioid不良反應發生率低[16]。有學者發現，納布啡通過NF-κB信號通路能抑制術后炎癥反應，減輕內臟痛[16]。納布啡通過抑制Wnt/β-catenin信號通路、NMDA受體激活能有效預防瑞芬太尼誘發的PH[12]。

2.1.3 ?受體拮抗藥 納美芬、納洛酮是常見的?受體拮抗藥，通過抑制CNS的μ受體產生拮抗和逆轉中樞性鎮痛、鎮靜及呼吸抑制等μ受體藥理效應。納美芬半衰期較納洛酮長，能有效減少強opioid所誘發的中樞性呼吸抑制或延遲性呼吸抑制，常用于拮抗急性乙醇中毒和opioid所致呼吸抑制[17]。

2.2 非opioid鎮痛藥

非opioid鎮痛藥包括電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channels，VGSC）抑制劑、雙孔域鉀離子通道（two-pore domain potassium channels，K2PC）抑制劑、環氧合酶（cyclooxidase，COX）抑制劑及α2受體興奮藥等[18-19]。

2.2.1 利多卡因 利多卡因是一種中效酰胺類局部麻醉藥及Ⅰb抗心律失常藥。研究發現，靜脈注射利多卡因能有效抑制術后急性疼痛、炎癥性或創傷性內臟痛，這與抑制炎癥因子（IL-6、IFN、TNF）釋放和調節免疫有關[20-21]。利多卡因通過作用CPSP或CNPP傳導通路感覺初級中樞（感覺-脊髓回路）神經元細胞的VGSC，抑制鈉離子內流，即感覺-脊髓回路神經元異常興奮及異位放電，降低中樞性敏化和中樞性痛覺過敏對治療CPSP及CNPP有積極作用[22-23]。靜脈注射利多卡因的副作用主要有局麻藥中毒、過敏反應及心動過緩。利多卡因治療血漿濃度0.5～5 ?g/mL，為了用藥安全和藥效，首劑量≤1.5 mg/kg，首劑量靜注時間≥10 min，維持劑量≤1.5 mg/（kg·h）或120 mg/h，持續給藥時間≤24 h，體重超重或肥胖患者以理想體重計算劑量，心動過緩、房室傳導阻滯、體重低于40 kg的成年人及小兒慎用[24]。

2.2.2 COX抑制劑 COX抑制劑是通過作用COX的一類抗炎解熱止痛類藥物，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和選擇性COX-2抑制劑[25]。研究發現，COX分為COX-1～COX-3等亞型：COX-1作為“生理性酶”多存在血管、胃腸、腎臟中，對于調節血小板功能、保護胃黏膜及維持腎臟灌注有重要作用；COX-2是物理、化學、生物傷害后產生的“病理性”酶，導致炎性相關前列腺素（prostaglandin，PG）釋放、促進炎癥反應損傷；COX-3則主要在心臟和大腦皮層表達，通過抑制COX-3減少前列腺素E（prostaglandin E，PGE）生成[26]。

2.2.2.1 NSAIDs NSAIDs通過非選擇性抑制COX，抑制花生四烯酸（AA）轉變為PG和血栓素A2（TXA2），具有解熱、鎮痛、抗炎的作用，是貫穿“三階梯鎮痛”的基礎藥物，鎮痛也有“天花板效應”[25]。研究發現，COX-1也參與炎癥部位PG生成，可導致炎癥反應和痛覺敏化[25]。NSAIDs副反作用與其是一類非選擇性COX抑制劑和COX廣泛分布于體內消化道、心腦血管循環系統相關，因此會增加胃腸道潰瘍、出血、腎臟功能損傷和心腦血管不良事件的風險[25-26]。

2.2.2.2 選擇性COX-2抑制劑 選擇性COX-2抑制劑通過抑制外周和中樞COX-2，減少PG的合成而發揮鎮痛作用，同時也能通過抑制外周和中樞COX-2，緩解炎癥和預防中樞敏化[27]。由于高選擇性抑制COX-2，而對COX-1抑制較弱，在抗炎、鎮痛作用的同時，對胃腸道的副作用明顯下降且不影響血小板聚集，因此被廣泛用于圍手術期鎮痛（含超前鎮痛）[27]。研究發現，COX-2也分布于腦、腎、胃腸道等系統，對維持腦、腎臟胃腸道功能有重要作用，因此，長期、大劑量使用應當監測藥物副作用，禁用或慎用于顱內出血、腎損傷或胃腸道不適患者[27-28]。研究發現，選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛聯合術后鎮痛可明顯減輕髖關節/膝關節置換術患者術后早期疼痛，減少病人自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA） opioid消耗量，同時降低PONV發生率[27]。

2.2.3 ɑ2受體興奮藥 α2腎上腺素受體分為α2A、α2B、α2C3個亞型，α2A受體分布于中樞神經、血管壁，激動α2A受體產生鎮靜、鎮痛和抗交感效應；α2B受體分布于肝、腎、心臟、血管壁和肺臟，激動α2B受體能收縮外周血管和觸發抗寒顫機制；α2C受體分布于CNS和腎臟，α2C受體參與應激反應、調節腎上腺釋放兒茶酚胺，可用于抗高血壓和調節心血管功能等[29]。

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種短效、選擇性α2受體拮抗藥，具有抗焦慮、鎮靜、鎮痛、抑制交感神經興奮、抗炎和器官保護作用，呼吸抑制較輕，可多種給藥途徑[30]。低血壓和心動過緩是DEX常見的副作用。Eizaga Rebollar等[30]發現DEX opioid麻醉能減少圍手術期opioid鎮痛藥耗量和降低PONA發生率，但患者復蘇期出現嚴重心動過緩和低氧血癥，拔管時間和PACU停留時間延長。

3 ERAS背景下MMA

強opioid鎮痛藥仍然是圍手術期慣用選擇，能提供確切的鎮痛效果，但過度鎮靜、中樞性或延遲性呼吸抑制、PONV、術后麻痹性腸梗阻、便秘、尿潴留、皮膚瘙癢等opioid副作用也不容小覷，opioid副作用限制了其劑量的增加與鎮痛效果[9]。研究發現，圍手術期強opioid鎮痛藥能劑量依賴性增加PONV風險，且這種風險將全程覆蓋藥物使用期間[9]。PONV不僅會增加患者不適感，還可導致返流誤吸、吸入性肺炎、呼吸道梗阻甚至窒息、手術切口裂開，以及水電解質失衡等術后意外和并發癥[31]。弱opioid鎮痛藥因部分興奮或拮抗μ受體既削弱鎮痛效果和導致“天花板”鎮痛效應，還限制了通過劑量增加以增加鎮痛效果空間，且增大劑量同樣也會增加藥物不良反應發生風險[13-16]。非opioid鎮痛藥單一模式鎮痛不能為大多數患者提供有效的疼痛控制，也不能有效地阻止急性疼痛向慢性疼痛轉化[18，32]。

1997年丹麥哥本哈根大學Henrik教授基于多模式外科治療理念首次提出了ERAS概念[33]。有學者甚至認為麻醉與復蘇質量能直接影響術后康復效果；ERAS也要求避免過度或延期的圍手術期應激反應。ERAS以循證醫學證據為基礎，通過外科、麻醉、護理、營養等多科室協作，對涉及圍手術期處理的臨床路徑予以優化，能最大程度減少患者圍手術期各種應激反應，降低術后意外和并發癥發生率，縮短住院時間和促進術后快速康復[34]。ERAS還要求麻醉深度適宜和高質量復蘇，其關鍵環節和核心要素是積極多模式疼痛管理，即最大程度消除APSP和PASR[34]。ERAS背景下復蘇期MMA能充分鎮痛，舒適度更高，且能保證LC患者術后復蘇期血流動力學更穩定，縮短胃腸道功能恢復時間，減少術后意外并發癥發生，有助于加快術后康復[34]。

隨著ERAS理念的深入，其促進了外科臨床路徑、麻醉與復蘇的優化及圍手術期鎮痛模式、鎮痛模式理念的更新[34]。Kehlet等基于opioid和非opioid聯合使用將改善疼痛控制并減少opioid相關的副作用于20世紀90年代初提出MMA。它作為ERAS策略的一部分，有助于患者術后早期下床活動和早期恢復腸道功能，并可降低術后意外、并發癥發生率[35-36]。MMA指聯合應用不同作用機制鎮痛類藥物或不同的鎮痛技術以獲得最佳鎮痛效果和最少opioid不良反應，通過疊加、協同作用傷害性感覺受體或傷害性刺激、NP傳導途徑的不同靶點，減輕手術應激反應及減少不良反應[35-36]。

MMA應用不局限于術中、術后，還包括術前，涉及了整個圍手術期，因此，超前鎮痛也屬于MMA范疇。超前鎮痛指術前或傷害性刺激發生之前系統使用外周鎮痛藥（如COX-2抑制劑）以減輕術后或圍手術期傷害性刺激發生后的疼痛[32，35-36]。超前鎮痛、無/微量阿片麻醉（opioid-free/micro opioid anesthesia，OFA/MOA）、MMA，通過減少圍手術期強opioid耗量降低PONV發生率，提高復蘇期舒適性和術后安全[31-32]。術中微/無阿片MMA策略有利于術后胃腸功能快速恢復，包括：（1）在手術前30 min給予NSAIDs預防PSIP；（2）麻醉或手術前實施椎管內阻滯或外周神經阻滯或局麻藥切口浸潤鎮痛以控制切口痛；（3）術后內臟痛的強度可能超過切口痛，切皮前預防性給予κ受體激動劑能有效抑制術后內臟痛[37]。術后疼痛管理推薦采用MMA方案，目標是：（1）有效的運動痛控制（視覺模擬評分法評分<3分）；（2）較低的鎮痛相關不良反應發生率；（3）促進患者術后早期胃腸功能恢復；（4）促進術后早期下床活動，防止術后跌倒風險[37]。無阿片麻醉（opioid-free anesthesia，OFA）和微量阿片麻醉（micro opioid anesthesia，MOA）是圍手術期MMA和ERSA理念的一種合適選擇。OFA/MOA即在術中麻醉不使用opioid或使用微量opioid，是一種未來可實施的圍手術期麻醉策略和可行的多模式平衡麻醉之一[38]。研究發現，OFA復蘇期出現嚴重心動過緩和低氧血癥、拔管時間更長、PACU停留時間延長，無opioid疼痛管理也不能完美把握ERSA背景下術后鎮痛與藥物不良反應的平衡[38]。因此，強、弱opioid藥物聯合、弱opioid藥物聯合非opioid鎮痛藥、opioid鎮痛藥或非opioid聯合區域（外周）神經叢阻滯及超前鎮痛走上歷史舞臺，他們是ERAS背景下圍手術期MMA優化舉措，這也將拓展和完善MMA在圍手術期的臨床應用[34-36]。

4 總結與展望

綜上所述，GBS是一種常見多發性消化系統疾病，LC是目前治療GBS常見的微小創口手術，也能滿足ERAS對GBS手術質量的要求。LC后復蘇期疼痛除了常規切口痛，還包括內臟痛、牽涉痛及PSIP。強opioid鎮痛對減輕中重度術后APSP和預防疼痛慢性轉化仍然很重要，但opioid副作用限制了其圍手術期的應用。非opioid單一模式鎮痛不能高效抑制術后中、重度疼痛，也不能有效地阻止急性疼痛慢性化發展。MMA應用涉及整個圍手術期，強、弱opioid藥物聯合、弱opioid藥物聯合非opioid鎮痛藥、opioid鎮痛藥或非opioid聯合區域（外周）神經叢阻滯及NSAIDs或COX-2抑制劑等MMA是ERAS背景下術后鎮痛的優化舉措。這些ERAS背景下術后鎮痛優化也將拓寬MMA在圍手術期的應用臨床范圍，進一步豐富和完善圍手術期MMA的應用臨床。

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（收稿日期：2023-09-25） （本文編輯：陳韻）