同型半胱氨酸與帕金森病相關性的研究進展

賴洪萍 邵彩慶 黎錦標 孫冉

*基金項目：濟寧市重點研發計劃項目（2021YXNS082）

【摘要】 帕金森病（Parkinson disease，PD）是老年人群中常見的神經系統退行性疾病，且當前醫療技術水平無法完全治愈，對患者的生存及生活質量造成不可忽視的影響，因此如何延緩PD的進展及改善預后成為當前亟待解決的問題。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）通過對血管內皮細胞、神經細胞和線粒體的影響及蛋白修飾機制，對PD患者神經系統造成損傷，與PD的嚴重程度的分期、臨床癥狀和預后相關聯。同時也對患者認知功能造成影響。臨床通過補充葉酸和B族維生素等可有效降低Hcy。降低PD患者血漿Hcy水平將有利于延緩PD進展和改善PD的癥狀及預后。本文通過對近年國內外文獻的分析綜合，對PD和Hcy關系的具體機制進行綜述，以期為臨床治療PD提供參考價值。

【關鍵詞】 帕金森病 同型半胱氨酸 綜述

Research Progress on the Correlation between Homocysteine and Parkinson Disease/LAI Hongping， SHAO Caiqing， LI Jinbiao， SUN Ran. //Medical Innovation of China， 2024， 21（14）： -168

[Abstract] Parkinson disease （PD） is a common neurological degenerative disease in the elderly population， and the current level of medical technology can not completely cure it， which has an non-negligible impact on the survival and quality of life of patients， so how to delay the progress of PD and improve the prognosis has become an urgent problem to be solved. Plasma homocysteine （Hcy） can damage the nervous system of patients with PD through its effects on vascular endothelial cells， nerve cells and mitochondria and its protein modification mechanism， which is associated with the severity stage， clinical symptoms and prognosis of PD. At the same time， it also affects the cognitive function of patients. Clinical supplementation of folic acid and B vitamins can effectively reduce Hcy. Reducing plasma Hcy level in PD patients will help delay the progression of PD and improve the symptoms and prognosis of PD. Based on the analysis and synthesis of recent domestic and foreign literature， this paper reviews the specific mechanism of the relationship between PD and Hcy， in order to provide reference value for clinical treatment of PD.

[Key words] Parkinson disease Homocysteine Review

First-author's address： School of Clinical Medical， Jining Medical University， Jining 272067， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.14.039

目前，我國老齡化相對嚴重，帕金森病（Parkinson disease，PD）作為老年人群中常見的神經系統退行性疾病之一，已成為繼心腦血管疾病和阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）之后，影響老年人群身心健康的第三大殺手。PD到目前為止是不可治愈的，且患病人數逐年增加，為國家和社會帶來不小的負擔[1]。研究發現，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與PD的進展相關，PD患者血漿中的Hcy含量較正常人顯著升高。高血漿Hcy會參與神經細胞的損傷過程，同時影響PD患者的認知功能水平。早期識別及早啟動治療對于改善PD患者的預后有重要意義，降低血漿中Hcy水平也將有望延緩PD患者病情的進展和改善PD患者的神經功能[2]。本文根據國內外研究進展對Hcy與PD的相關性進行綜述，以期為臨床改善PD的進展和預后提供參考意義。

1 PD

PD是一種與年齡相關的慢性不可逆的神經系統退行性疾病，主要影響中腦的黑質紋狀體通路[3]，伴有黑質多巴胺能神經元的丟失、變性或者壞死，紋狀體多巴胺能含量顯著降低。病理學特征表現為神經炎癥、黑質中多巴胺能神經元的破壞及錯誤折疊的α-突觸核蛋白在路易體和軸突的累積[4]。臨床癥狀主要表現為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢步態障礙[5]。除上述運動癥狀外，PD還合并多種非運動癥狀，如：感覺障礙、自主神經障礙，睡眠功能障礙、精神和認知障礙等[6]。認知障礙被認為是PD的晚期并發癥[7]。大多數PD患者在疾病進展過程中最終會出現認知障礙，且PD患者發生癡呆的風險較正常人高出約6倍，表現為認知能力的下降，特別是在執行功能、注意力、視覺空間領域和記憶等方面[8]。約四分之一的非癡呆的PD患者符合輕度認知障礙診斷標準，且這些患者中最終轉變為癡呆的人數高于不合并PD的老年人群[9]。

PD的前驅期未表現出運動癥狀，而僅表現出非運動癥狀[10]。早期非運動癥狀包括便秘（最常見癥狀）、在快速眼動睡眠階段做夢（提示快速眼動睡眠行為障礙）、睡眠不足、不對稱肩痛及抑郁，且前驅癥狀越多，發展為顯性PD的風險就越高[11]。盡管在過去的幾十年對PD的治療進行了改進，但是至今仍沒有一種可用的治療方法被證明可以減緩或預防疾病的進展[12]。

2 Hcy

Hcy是一種含巰基的非蛋白質氨基酸，對于體內調節甲硫氨酸可用性、蛋白質穩態和DNA甲基化傳遞至關重要。在血漿中，大部分Hcy以二硫化物的形式存在，這是由于還原的Hcy迅速被氧化，與游離的含硫醇的分子反應，臨床上廣泛使用的檢測Hcy的生化參數是血漿總Hcy水平，包括游離和二硫化物形式的Hcy[13]。血漿Hcy正常范圍一般在5～15 μmol/L。高于15 μmol/L為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[14-15]。按血漿Hcy含量可分為輕度HHcy（15～30 μmol/L），中度HHcy（30～100 μmol/L），重度HHcy（>100 μmol/L）[15-16]。HHcy是由多種因素引起的，例如遺傳缺陷、葉酸缺乏、維生素B6和B12缺乏、甲狀腺功能減退、藥物、衰老和腎功能不全等，與神經血管性疾病、神經退行性疾病、癡呆、偏頭痛、發育障礙或癲癇的高風險有關[17]。

Hcy是細胞甲基化反應的副產物，生成主要來源于人體八種必需氨基酸之一的甲硫氨酸，甲硫氨酸在體內生成S-腺苷甲硫氨酸，為體內多種甲基化過程提供甲基來源（如：DNA的甲基化、兒茶酚胺的形成），其去甲基化后生成S-腺苷同型半胱氨酸，進一步脫去腺苷后生成Hcy[18]。隨后Hcy的代謝主要通過以下三條路徑：（1）由甲硫氨酸合成酶催化的甲基化作用再生成甲硫氨酸，這種甲基化分為葉酸依賴性的（需要甲硫氨酸合成酶和5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶）和甜菜堿依賴性的（需要甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶）；（2）由胱硫醚-β合酶（限速步驟）和胱硫醚-γ裂解酶催化的兩步轉硫化生成半胱氨酸（主要代謝途徑）；（3）由甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶轉化為Hcy-巰基內酯[13，19]。

在甲基化過程中，以維生素B12為輔酶，N-5-甲基四氫葉酸或甜菜堿為甲基供體再甲基化生成甲硫氨酸，體內50%左右的Hcy被代謝，因此當葉酸和維生素B12攝取不足時，將會阻礙Hcy甲基化過程，造成Hcy在體內的蓄積[20]。Hcy的異常積累是心血管、神經退行性疾病和慢性腎臟疾病的危險因素[13，21]。

3 PD與Hcy的關系

3.1 Hcy對PD的影響機制

3.1.1 血管內皮細胞損傷機制 內皮細胞是血管壁穩態的主要調節因子，發揮各種功能，如調節血管張力、通透性、凝血、纖溶、炎癥和細胞生長，內皮細胞通過釋放一氧化氮、前列環素、內皮素-1、血栓素等物質賴維持血管張力[13]。Hcy會抑制血管內皮細胞產生一氧化氮和激發活性氧的形成，對血管內皮細胞產生毒性作用，影響腦部血液微循環，引起組織細胞缺血壞死并誘發腦周圍白質疏松，導致認知功能損害；此外，Hcy還可抑制谷胱甘肽過氧化物酶的活性和細胞內谷胱甘肽mRNA的表達，進而破壞谷胱甘肽系統，導致內皮細胞增殖增強，降低內皮細胞的抗氧化功能[22-24]。Hcy可引起與認知缺陷相關的腦血管損傷，因此同型半胱氨酸被認為是腦損傷和記憶衰退的相關因素[14]。Hcy可促進動脈粥樣硬化形成，可能與通過激活NF-κB信號通路、促進血管內皮細胞炎癥因子釋放、加速血管內皮損傷有關，且老年患者由于代謝率低，血漿中Hcy水平升高，對血管內皮的損傷更為明顯[25]。

3.1.2 神經細胞損傷機制 在體外，Hcy可增強多巴胺能神經元對魚藤酮和鐵離子的敏感性，導致多巴胺能神經元被破壞，驅動PD的發病機制及加速疾病進展[24]。Hcy可導致MPTP依賴性多巴胺能神經細胞損傷[26]。高濃度的Hcy（>10 μmol/L）主要促進p53、Bax（人體主要促凋亡基因）的表達，抑制Bcl-2（抑制凋亡基因）的表達，導致人體凋亡和促凋亡基因表達失衡，促進神經細胞凋亡[11]。Hcy也可引起tau蛋白高表達及過度磷酸化，從而產生神經毒素[11]。Hcy可以通過特殊的膜轉運體快速進入神經元細胞，從而在細胞內高濃度聚集，可能是通過降低細胞內S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的濃度或其蛋白表達水平所調節的DNA甲基化轉移酶活性，導致DNA甲基化異常，造成DNA鏈斷裂，引起細胞的凋亡[11]。

3.1.3 線粒體損傷機制 線粒體是細胞中產生能量的關鍵細胞器，線粒體呼吸鏈的缺陷，特別是復合物Ⅰ活性降低，與PD的發病密切相關。線粒體缺陷和自噬損傷是PD發病機制的關鍵方面，線粒體自噬過程中的PINK1-Parkin信號通路可影響線粒體自噬和線粒體穩態，且與其他神經元相比，該通路在多巴胺能神經元中是顯著的，表明多巴胺能神經元對線粒體應激的敏感性[27]。

Hcy介導的氧化應激抑制線粒體復合體Ⅰ的活性，導致線粒體呼吸鏈功能障礙[24]；在PD大鼠模型中，Hcy降低了線粒體復合體Ⅰ的活性，并在黑質紋狀體通路中引起氧化應激，這與羥自由基產生增加、谷胱甘肽水平降低及超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化酶活性增強有關[14]。Hcy過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體1（NMDA-R1），降低線粒體跨膜電位，導致鈣超載，破壞電子傳遞鏈，最終導致細胞凋亡[28]。Hcy可降低抗氧化酶（包括谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶）的表達和活性，損害谷胱甘肽相關抗氧化防御系統，使其清除有害自由基的能力下降，促進了氧化應激的發生[29]。

3.1.4 蛋白修飾機制 Hcy通過甲硫氨酰tRNA合成酶催化的酶轉化形成的同型半胱氨酸-巰基內酯，會損害或改變蛋白質的結構和功能并導致蛋白質損傷，這種翻譯后的蛋白質修飾，使得原有蛋白質失去正常的功能，并產生具有細胞毒性、自身免疫原性、促炎性、促血栓形成、致動脈粥樣硬化性的N-Hcy蛋白（Hcy與蛋白質上賴氨酸殘基的異肽鍵連接形成），即為蛋白質N-同型半胱氨酸化形成N-Hcy蛋白，單碳代謝和Hcy代謝中的遺傳或營養缺陷導致N-Hcy蛋白的積累，與心血管疾病及神經退行性疾病相關，基于N-Hcy蛋白的病理作用，也可作為臨床干預的重要靶點[19]。

3.2 血漿Hcy異常升高對PD的影響

高血漿Hcy是PD患者出現周圍神經病變的危險因素[30]。且有研究發現，血漿Hcy可能是輕微幻覺（MHS）的病理生理機制的基礎，并可降低褪黑素水平與PD患者睡眠障礙相關[31]。有研究證實Hcy對PD患者早期的認知狀態有影響[7]。

血漿Hcy的影響素包括B族維生素和左旋多巴劑量[8]。有研究發現PD認知障礙組患者的Hcy水平要顯著高于認知正常組患者[32]，且Hcy水平與患者的認知功能評分[蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分]呈負相關，血漿Hcy水平與老年PD患者的認知功能障礙存在一定的相關性。PD嚴重程度增加，患者血清同型半胱氨酸水平平均值升高[26]。Hcy是PD發病的危險因素，隨著水平的升高，PD發生率越高、病情越嚴重，且與H-Y分期呈顯著相關性，提示該指標可用于PD疾病評估的輔助觀察[33]。官瑞磊等[34]研究結果顯示，血漿Hcy水平參與PD的疾病病程并且對PD進展和嚴重程度存在一定影響。陳志裕等[35]研究表明Hcy是PD發病的影響因素，并與病情的嚴重程度相關，對于預測PD的發病風險和監測病情進展方面有一定價值。

4 降低血漿Hcy

有研究發現，中樞作用的COMT抑制劑能使左旋多巴更好地轉化為多巴，因此可減少每日劑量的左旋多巴，而不會對PD癥狀造成負面影響，并控制Hcy水平降低PD患者周圍性神經病發生概率而改善患者的生活質量[36]。

許多影響葉酸水平的因素被發現可干擾Hcy水平，例如：缺乏葉酸、甲鈷胺和維生素B6的飲食及使用抗葉酸藥物（抗驚厥藥及其他神經藥物）可直接增加血漿Hcy水平，提高Hcy水平的藥物（如瀉藥、利尿劑、避孕藥、抗炎藥、免疫抑制劑）會降低葉酸水平，可見葉酸和Hcy成反比，補充葉酸可有效降低血漿Hcy水平[37]。目前臨床常用降低Hcy水平的治療方法是：葉酸、B族維生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸[38]。葉酸聯合甲鈷胺治療可降低患者Hcy水平，并減輕炎癥反應，降低Aβ1-42、p-tau-181對神經和神經元的毒性作用，有助于改善患者的認知功能[39]。

研究發現安石榴苷（punicalagin）可能通過干擾甲硫氨酸產生Hcy的途徑或阻斷Hcy通過其特異性的神經元膜轉運體，導致腦細胞中Hcy積累的減少，抑制氧化應激和細胞凋亡對Hcy誘導的腦損傷具有神經保護作用[40]。銀杏葉提取物EGb761能顯著拮抗Hcy誘導的氧化損傷降低tau蛋白過度磷酸化的作用，是一種很有前景的改善神經變性疾病認知功能障礙的治療藥物[41]。

5 結論和展望

綜上所述，Hcy與PD的發生和進展關系密切，涉及多種途徑，包括對血管內皮產生損傷、促進神經細胞凋亡、線粒體損傷、蛋白修飾等機制。同時也為臨床早期干預PD的發生和進展提供觀察指標及潛在治療靶點。Hcy與PD的認知功能相關，早期Hcy水平的升高對于預測PD患者發病風險及后期出現的認知障礙有一定的作用，具體預測水平的敏感性和特異性有待進一步驗證，同時對于監測疾病進展存在價值。臨床可通過補充葉酸、B族維生素、ω-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸降低血漿中的Hcy。早期預防性降低Hcy水平，將有助于延緩PD的進展甚至預防PD患者認知障礙出現，這一研究尚需更多臨床研究證據予以支持。

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（收稿日期：2023-12-04） （本文編輯：白雅茹）