溶質載體超家族部分成員在白血病中的研究進展

[摘要]"溶質載體（solute"carrier，SLC）超家族成員數量龐大，功能繁多。研究證實SLC超家族部分成員可通過多種途徑參與白血病的發病過程，導致白血病細胞耐藥性增強、過度增殖、凋亡受阻、免疫逃逸等，其可作為白血病的潛在治療靶點之一。本文對SLC超家族部分成員在白血病中的研究進展作一綜述，探究其在白血病的發生、發展、治療及預后等進程中所扮演的角色，為白血病的臨床治療提供理論依據。

[關鍵詞]"溶質載體超家族；白血?。话l病機制；靶向治療

[中圖分類號]"R733.7""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.032

白血病是造血組織中某一血細胞系統過度增生、浸潤到各組織和器官而引起一系列臨床表現的惡性腫瘤[1]。溶質載體（solute"carrier，SLC）超家族是人類基因組中最大的跨膜轉運蛋白組，主要介導細胞與外界或細胞內部各類溶質的跨膜運輸，在攝取營養物質和其他外源性物質的生理過程中發揮重要作用；研究發現SLC超家族中的多個成員參與藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，可作為藥物治療的直接靶點[2-3]。隨著對SLC超家族研究的不斷深入，人們發現SLC"2、SLC7A"7、SLC7A11、SLC19A1和SLC5A3等SLC超家族中的多個成員參與白血病的發病過程，通過多條信號通路調控白血病的發生發展。此外，多種SLC超家族成員可影響白血病細胞對化療藥物的攝取和清除。本文對SLC超家族部分成員在白血病中的研究進展作一綜述，探究其在白血病的發生、發展、治療及預后等進程中所扮演的角色，為白血病的臨床治療提供理論依據。

1""SLC超家族與急性淋巴細胞白血病

1.1""SLC2

研究表明，SLC2過表達可產生瓦爾堡效應，促進腫瘤細胞的生長，其與腫瘤分期和不良臨床結局有關[4]。Zhao等[5]研究發現，在費城染色體（Philadelphia"chromosome，Ph）陽性急性淋巴細胞白血?。╝cute"lymphoblastic"leukemia，ALL）患者中，酪氨酸激酶BCR-ABL1融合蛋白通過靶向SLC2A5啟動子上的原癌基因MYC結合位點，使SLC2A5過表達，促進下游信號傳導，增加白血病細胞對果糖的攝取和利用，從而提高白血病細胞的存活能力和化學抗性。SLC2A5的過表達可促進磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路的激活，減弱化療藥物伊馬替尼對BCR-ABL下游信號通路的抑制作用，導致Ph陽性ALL細胞產生伊馬替尼耐藥，造成Ph陽性ALL患者預后不良[6]。因此，靶向抑制SLC2A5對Ph陽性ALL患者而言是一種行之有效的治療方法。

1.2""SLC7A7

SLC7A7位于染色體14q11.2，負責編碼氨基酸轉運體y+LAT1，其可轉運陽離子氨基酸（如精氨酸）進出細胞[7]。Ji等[8]研究發現，SLC7A7的過表達可激活陽離子氨基酸轉運系統y+L，使轉運出細胞的精氨酸數量增加，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，下調促凋亡蛋白Bax等的表達，從而降低ALL細胞系Jurkat的凋亡率。

1.3""SLC7A11

SLC7A11位于人4號染色體，其翻譯的SLC7A11蛋白與SLC3A2蛋白共同組成胱氨酸/谷氨酸反轉運體。鐵死亡是近年來發現的新型細胞死亡方式，SLC7A11在其中扮演重要角色。腫瘤細胞可通過p53/SLC7A11信號通路促進SLC7A11的表達，進而促進胱氨酸的攝取，加速谷胱甘肽的生物合成，從而抵消自身代謝速率增加所致的氧化應激，防止脂質過氧化產物積累，阻止腫瘤細胞發生鐵死亡，最終導致腫瘤細胞過度生長[9-11]。郭鈴等[12]研究發現，紫薯花青素可與SLC7A11及致癌基因c-Myc等結合，從而影響蛋白的結構和活性，誘導ALL細胞的程序性死亡。

1.4""SLC19A1

SLC19A1編碼還原型葉酸載體1。還原型葉酸載體1是葉酸進入細胞的主要轉運蛋白，在甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的細胞攝取中起重要作用[13]。Wang等[14]研究發現微RNA（microRNA，miRNA）-595可特異性結合ALL細胞系CEM/C1"SLC19A1的3'非翻譯區，抑制還原型葉酸載體1的表達，從而降低MTX的細胞攝取和細胞毒性作用。進一步研究發現，在ALL患兒中，SLC19A1啟動子胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤呈高甲基化狀態，影響MTX的暴露，揭示ALL患兒MTX反應變異性的潛在機制[13]。另有研究發現，白血病細胞中MTX的谷氨酰基代謝產物在不同患者間的差異性可影響其抗白血病作用，而SLC19A1可顯著影響細胞內谷氨酰基代謝產物的水平[15]。但SLC19A1對MTX攝取的分子機制尚未完全清楚，有待進一步研究。

2""SLC超家族與急性髓系白血病

2.1""SLC2

研究發現，SLC2A5和SLC2A10高表達急性髓系白血?。╝cute"myeloid"leukemia，AML）患者的生存期較低表達SLC2A5和SLC2A10的AML患者短，而抑制SLC2A5基因的表達可顯著抑制AML細胞的增殖和遷移，提示SLC2A5、SLC2A10的表達與AML患者的預后密切相關，其可能成為AML患者預后的生物標志物[16]。Tilekar等[17]設計一種新型SLC2抑制劑噻唑烷二酮衍生物，其可誘導白血病細胞凋亡，破壞細胞周期，導致腫瘤細胞在G2/M階段生長停滯，但對正常細胞無影響。噻唑烷二酮衍生物有望成為治療白血病的新型化療藥物。

2.2""SLC5A3

SLC5A3是主要的肌醇轉運體之一，其定位于染色體21q22.1。Wei等[18]研究發現，在肌醇-3-磷酸合成酶1（inositol-3-phosphate"synthase"1，ISYNA1）缺陷型AML中，ISYNA1的高甲基化及沉默狀態可影響肌醇的從頭合成，使得AML細胞對SLC5A3依賴性外源肌醇的轉運需求增加，促進細胞生長途徑的信號傳導。在SLC5A3過表達的AML細胞中，ISYNA1蛋白的表達水平降低，而過表達ISYNA1可完全緩解AML細胞對SLC5A3的依賴，進一步驗證SLC5A3通過維持足夠的肌醇水平支持AML細胞增殖[19]。

2.3""SLC6A8

SLC6A8在核仁磷酸蛋白1（nucleophosmin"1，NPM1）基因突變型AML中發揮重要作用。NPM1基因突變可導致NPM1突變蛋白從細胞核離域，從而促進白血病的發生[20]。在NPM1突變型AML中，白血病細胞通過NPM1突變蛋白/CCCTC結合因子/細胞質多聚腺苷酸結合蛋白1信號通路調控小細胞外囊泡將miR-19a-3p分泌到腫瘤微環境中，從而抑制SLC6A8的表達，降低肌酸攝入，減少腺苷三磷酸的產生并損害CD8+T細胞的免疫功能，最終導致白血病細胞免疫逃逸[21]。此項研究提示，小細胞外囊泡相關的miR-19a-3p可能是治療NPM1突變型AML的有效治療靶點之一。然而也有研究表明，白血病細胞中肌酸蓄積的增加取決于生長培養基的攝取，肌酸攝取與SLC6A8的表達無關[22]。

2.4""SLC7A11

如前所述，p53/SLC7A11信號軸是鐵死亡的關鍵通路。Birsen等[23]研究發現，突變型p53再激活化合物APR-246可直接靶向AML中的p53突變蛋白，激活p53突變體的轉錄活性，抑制SLC7A11表達，最終誘導脂質過氧化物合成；且APR-246可與其他誘導AML細胞鐵死亡因素聯合，協同促進AML細胞凋亡。Wang等[9]研究發現，長鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）LINC00618可促進長春新堿誘導的細胞鐵死亡；進一步研究發現lncRNA"LINC00618可抑制淋巴組織特異解旋酶的表達，下調SLC7A11的轉錄水平，促進白血病細胞鐵死亡?；前愤拎な且环N具有SLC7A11抑制作用的藥物，在體外培養的原發性AML樣本中具有抗白血病活性，推測磺胺吡啶可用于AML的臨床治療[24]。Luo等[25]開發一種新的腫瘤治療方法FAST（ferroptosis"assassinates"tumor），即通過將氧化鐵納米顆粒與選擇性敲除SLC7A11等鐵死亡抵抗基因相結合，實現對AML細胞的抗腫瘤作用。SLC7A11的高表達與AML患者總生存期縮短顯著相關，是評估白血病患者預后的生物標志物[11]。

2.5""SLC22A1

SLC22A1編碼人有機陽離子轉運體1，在索拉非尼的攝取中起主要作用。索拉非尼是一種靶向藥物，可有效治療AML，尤其對攜帶Fms樣酪氨酸激酶3（Fms-like"tyrosine"kinase"3，FLT3）突變患者，但化學耐藥性是索拉菲尼發揮療效的主要限制因素。與健康個體相比，SLC22A1的低表達在AML患者的原始細胞中十分常見[26]。Macias等[27]研究發現AML細胞系MOLM-13可通過SLC22A1攝取索拉非尼，而具有FLT3-內部串聯重復突變的MOLM-13表達SLC22A1水平更高，對索拉非尼更敏感，表明SLC22A1的表達水平對AML細胞攝取索拉非尼十分重要。

2.6""SLC23A2

SLC23A2編碼鈉離子依賴的維生素C轉運體2，其主要參與維生素C的攝取，在調節維生素C的功能中發揮重要作用。維生素C被證實是細胞表觀遺傳過程的關鍵調節因子，可抑制白血病進展，因此SLC23A2是白血病治療的主要靶基因之一[28]。Li等[29]研究發現，過表達的B細胞淋巴瘤2通過相關途徑導致SLC23A2水平下調，癌基因Mcl1高水平表達，進而調控下游致癌基因c-Myc的轉錄，促進白血病細胞生長。

3""SLC超家族與慢性髓細胞白血病

SLC22參與慢性髓細胞白血病（chronic"myelogenous"leukemia，CML）細胞對伊馬替尼的攝取過程。SLC22的表達受其編碼基因啟動子單核苷酸多態性的影響，而這些多態性可能會干擾伊馬替尼的分布，進而影響藥物反應[30]。Cargnin等[31]通過系統回顧和Meta分析發現，SLC22A1表達的變異性對伊馬替尼治療反應至關重要，攜帶SLC22A1的rs628031A等位基因或rs683369G等位基因的CML患者在使用伊馬替尼治療后表現出的主要分子反應顯著降低，證實SLC22A1基因常見多態性作為CML患者伊馬替尼臨床反應預測因子的可行性。

4""小結與展望

SLC超家族在維持人體正常功能方面起重要作用，其失調與白血病的發生發展及白血病細胞對化療藥物的耐藥性有關，在白血病發病機制及靶向治療藥物研發方面具有廣闊應用前景。多種針對SLC超家族的調節劑對白血病細胞具有抑制作用，且許多用于白血病治療的一線藥物通過SLC轉運蛋白攝取。盡管SLC超家族在細胞代謝中具有重要作用，但現階段仍缺乏高質量的化合物及可進入臨床研發的化療藥物，亟需更多SLC超家族的相關研究以進一步探究其與白血病的相關性，從而進一步改善患者的臨床結局。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–06–09）

（修回日期：2023–08–01）