病證結合治療晚期卵巢癌靶向耐藥經驗

[摘要]"晚期卵巢癌的靶向治療藥物在卵巢癌治療指南中的推薦地位逐年提升，伴隨而來的靶向治療副作用及耐藥的出現嚴重影響卵巢癌的規范治療，進而縮短卵巢癌患者的生存期。晚期卵巢癌患者靶向治療耐藥的出現為長期癌毒及藥物熱毒對機體的耗傷積累所致，臨床治療分為脾虛濕困、陰虛血熱、血瘀痰結、肝郁氣滯、腎虛不固5個證型，治療當在顧護先天、后天之本的同時兼顧晚期卵巢癌患者多虛多瘀的特點，以健脾疏肝和清熱散結為治療主線，辨證施治，病證結合，身心同治，方能顯著提高臨床效果。

[關鍵詞]"病證結合；卵巢癌；靶向治療；耐藥；經驗

[中圖分類號]"R737""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.024

卵巢癌在全球的發病率呈逐年升高趨勢，臨床晚期卵巢癌的治療以減瘤術后的放化療及靶向治療為主[1]。晚期卵巢癌治療后的2年復發率高達85%，多數生存期不長[2]。目前，治療卵巢癌的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly"ADP-ribose"polymerase，PARP）抑制劑臨床應用已取得巨大成功，但后期出現的耐藥性導致腫瘤復發和進展。如何克服或延緩靶向治療耐藥的出現，成為目前晚期卵巢癌患者治療需要進一步研究和解決的問題。PARP抑制劑常見耐藥機制是藥物和靶點之間相關蛋白的突變引起乳腺癌易感基因（breast"cancer"susceptibility"genes，BRCA）1/2功能恢復或非BRCA1依賴的同源重組修復，DNA末端的保護缺失及復制叉的穩定性恢復等[3]。PARP抑制劑在BRCA1/2基因突變腫瘤患者中應用的臨床研究較多，目前常見的適應證包括卵巢癌、乳腺癌等[4]。截至目前，國家藥品監督管理局批準使用的PARP抑制劑有奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。PARP抑制劑帶來精準治療的同時不可避免會出現耐藥情況，阻礙靶向藥物的繼續治療。國外有研究顯示，奧拉帕利在無論鉑敏感與否的晚期卵巢癌患者治療中，疾病無進展生存期均達近8個月[5]。晚期卵巢癌PARP抑制劑治療最常見耐藥機制為同源重組修復活性的恢復，BRCA1/2被再次激活，腫瘤細胞蛋白活性恢復，DNA損傷減少，再次出現腫瘤細胞的復制增殖[6]。目前中醫藥在腫瘤放化療、免疫治療及靶向治療中的增效減毒作用已被大量的臨床研究及薈萃分析所肯定[7]。基于此，本文對傅華洲教授病證結合治療晚期卵巢癌靶向耐藥經驗進行總結，現報道如下。

1""病因病機

晚期卵巢癌患者正氣虧虛為根本，痰濕瘀滯和七情內傷日久共同致病。此類患者多數處于高凝狀態，結合臨床表現認為其屬于痰瘀在體內積聚日久所致。瘀血和痰濁作為致病的因素，不能及時化瘀散結，日積月累，在機體各部位積聚成癌毒。PARP抑制劑屬于中醫學認為的燥熱之藥物，伴隨而來的相關副作用屬于藥毒范疇。藥物的偏性在治療疾病的同時會影響機體的陰陽平衡狀態。一系列不良反應正是藥物的溫燥之性太過，導致機體穩態失衡，加之腫瘤本身氣機郁滯，痰瘀生熱，正是中醫學認為的耐藥機制所在。臨床應用發現清熱類中藥在放療和靶向治療的增敏作用優于溫熱藥性的中藥。PARP抑制劑治療卵巢癌中出現的耐藥可導致治療失敗，其中耐藥按形成原因可分為原發性耐藥和繼發性耐藥。臨床多見的繼發性耐藥出現在靶向藥物反復對腫瘤細胞及正常細胞的影響，原發性耐藥則發生在自身腫瘤細胞基因本身的影響[4，8]。因此，中醫藥在晚期卵巢癌靶向治療中的合理應用可給此類患者帶來更多的希望和生存獲益。

2""病證結合治療經驗

2.1""飲食失和，思慮過度，脾虛濕困

晚期卵巢癌患者脾胃虛弱居多，因后天之本不足導致運化失常和四肢肌肉肌膚不得滋養，加之化學藥物作用，耗傷機體脾胃功能，出現食欲減退、腹脹噯氣等癥。傅華洲教授臨床治療中注重調理脾胃功能，慎用或不用大寒大熱藥物，不推崇大力攻伐，主張積極配伍疏肝健脾類中藥。多數患者表現為化學治療聯合靶向治療期間的納差及食后腹脹，身體困重，精神倦怠，大便溏薄，或兼濕熱、風濕、寒濕等，伴舌苔厚膩。傅華洲教授遣方用藥常用厚樸、蒼術以化濕去濁，濕濁較重可增加厚樸用量，配合茯苓、薏苡仁、人參、炒白術等藥物加強健脾化濕的作用，扶正固本以抗癌。靶向治療和化療聯用期間出現惡心嘔吐時，傅華洲教授遣方常配伍姜竹茹、姜半夏以降逆和胃止嘔，呃逆可加柿蒂。腫瘤治療期間脾胃虛損、反復腹瀉便溏時可在主方基礎上配伍石榴皮、鳳尾草、馬齒莧、煨葛根等澀腸止瀉，其中煨葛根偏于升陽止瀉，兼具生津之效。脾虛濕困諸證喜用甘淡滲濕之品同時配伍健胃消食藥，如雞內金、山楂、炒麥芽、焦六曲等，伴反酸惡心時可適當加黃連、吳茱萸以降逆抑酸止嘔，寓左金丸之意。進食后腹部脹滿不適可酌情加用紫蘇梗和豆蔻。肝失疏泄伴脾胃運化失健，精微營養物質疏布上行受阻，視物模糊不清，可加用密蒙花、菊花等質輕升浮之藥，癥狀持續日久較重者加用決明子和枸杞子以補腎養肝明目。

2.2""癌毒日久，耗傷陰液，陰虛血熱

傅華洲教授認為晚期轉移性腫瘤患者當先辨陰陽，不同病因均可導致臟腑陰陽的盛衰變化。腫瘤晚期病程日久，長期的耗傷陰液，正氣損傷，腎陰虛在下，心火旺在上，心腎不交常致煩躁及睡眠障礙等臨床表現。化療藥物多次的使用可使有毒物質在體內積聚，損傷脾胃運化功能，影響營養精微物質的吸收，也可出現血熱內生、煎灼陰液，陰虛化生不足的同時還伴有陰液耗傷。臨證治療中常用墨旱蓮、女貞子、地榆、山茱萸、枸杞子、南沙參、北沙參、黃芪等以補液滋陰及補氣生血養陰。陰虛較重者可加阿膠、龜板、鹿角片、鱉甲等動物類有情補血之品。腎陰虧虛者午后及夜間出現虛熱盜汗，加糯稻根、癟桃、穞豆衣、白薇等起清透虛熱之效。晚期卵巢癌出現腎陰虧虛、心火偏亢、心腎不交者，可臨證加用黃連和肉桂，寓交泰丸之意，或配伍應用六味地黃丸。骨髓抑制白細胞減少者，臨證加地榆、桑葚，地榆偏于涼血止血，適用于出血諸癥?，F代研究認為，地榆、桑葚兩者具有一定的刺激骨髓造血、升高紅細胞的作用。血小板減少者，組方加用花生衣?；煶霈F手足皮膚瘙癢紅腫者，傅華洲教授認為靶向藥物長期使用可致熱毒積聚，血熱內生，常用涼血祛風解毒之藥，如荊芥、浮萍、積雪草、白鮮皮、僵蠶、蟬蛻等。靶向藥物熱毒侵襲關節者，可加桂枝、雞血藤、絲瓜絡、伸筋草等。

2.3""藥毒侵襲，血行失暢，血瘀痰結

腫瘤患者多因為有形之邪積聚于經脈，氣機阻滯，氣血運行不暢，瘀血積聚。腫瘤化療后有毒物質的積聚阻滯于經脈成瘀。傅華洲教授臨床常用三棱、莪術、夏枯草、貓爪草、浙貝母、姜半夏、皂角刺等活血清熱散結。伴口燥咽干或眼干者，加南沙參、北沙參、制玉竹、石斛以生津止渴。肺部轉移伴反復咳嗽咳痰或咳血者，可加地榆炭、紫草、仙鶴草、白及以涼血收斂止血。倦怠乏力少食者，加生曬參、炒白術、紫蘇梗健脾補氣，或加柴胡、郁金、枳殼、預知子增強疏肝健脾效果。血瘀積聚日久伴疼痛者，加側柏葉、三七、丹參、紅花、醋延胡索等。晚期腫瘤血液高凝狀態者，加用入肝經之蟬蛻、僵蠶、水牛角、水蛭等以祛風涼血活血?；熕幬镆鹌つw瘙癢伴紅疹者，可加用浮萍、白鮮皮、地膚子、苦參等。晚期腫瘤靶向治療期間引起的血栓及出血風險者，常適當增加三七、丹參、艾葉、仙鶴草等止血活血中藥，輔以柴胡、郁金等疏肝之藥，相得益彰。靶向治療出現手足皮膚不良反應，手足紅斑脫皮伴破潰出血者，常與蛇六谷、藤梨根、三葉青聯合應用，可起活血涼血、散結之效。

2.4""情志不暢，失于調節，肝郁氣滯

晚期腫瘤患者在治療中絕大多數伴隨情志抑郁和焦慮狀態等特點，臨床表現為睡眠障礙、情緒低落、興趣感缺失等，導致機體免疫功能進一步減弱，給腫瘤的復發轉移提供可乘之機。中醫的情志療法大致可歸納為宣泄疏導法、移情易性法和順從鼓勵法等。傅華洲教授在深入學習現代醫學“生物-心理-社會醫學”等模式的基礎上結合中醫古代情志療法，在改善晚期腫瘤患者情志不暢、抑郁納呆等表現中效果顯著。當患者出現明顯焦慮、抑郁情緒時，多為機體陰陽失和所致，陽浮于上、津虧于下常出現失眠，傅華洲教授臨床重視調和營衛兼調節陰陽，使用桂枝加龍骨牡蠣湯加減。長期失眠導致的陰液虧虛、自汗盜汗等諸證，常用玉屏風散合交泰丸加減；驚悸失眠、入睡困難易驚醒較甚者，加用琥珀粉適量吞服，或用珍珠母、紫貝齒、煅牡蠣以重鎮安神。陽虛表現為心悸、心慌、失眠伴情志抑郁者，應用桂枝甘草湯加減配伍，重視桂枝的臨床應用，生陽化氣，以助睡眠。婦女喉部異物感伴氣機不利時，加用甘麥大棗湯合半夏厚樸湯，合并痰濕重者可加用黃連溫膽湯。對患者食欲減退伴肝氣上逆犯胃所致的噯氣反酸，使用黃連、吳茱萸降逆行氣止痛。臨床出現皮膚瘀斑瘀點、肌膚甲錯、舌質紫暗等瘀血諸癥表現者，加用荔枝核、川楝子等以疏肝行氣散結。

2.5""陰損及陽，先天匱乏，腎虛不固

晚期腫瘤患者因疾病長期對機體的消耗及藥物的毒副作用，其腎氣也隨之耗散。腎氣虛則臨床表現為腰膝酸軟、骨痛行動不便、倦怠疲乏，或腎陽虛伴畏寒怕冷、小便清長，或腎陰虛伴虛火內熱、夜寐不安、煩躁、舌紅少津等表現。對腎陰虛者，傅華洲教授臨床常應用熟地黃、溫山藥、制黃精、蒸萸肉、女貞子、枸杞子等滋腎陰之藥，根據腎陰虛的輕重或加用左歸丸及六味地黃丸化裁。對腎陽虛者，組方增加肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿、鹽杜仲等滋補腎陽之藥。陽虛日久出現失眠諸癥者，應用桂枝加龍骨牡蠣湯加減。腎虛伴盜汗較多者，加用糯稻根、地骨皮、白薇、穞豆衣以清虛熱，自汗者加用麻黃根和浮小麥。腎虛伴氣虛汗多疲乏較重者，加玉屏風散及補中益氣湯，隨證加減。晚期腫瘤靶向治療的高凝狀態存在血栓風險，加用柴胡、郁金、三棱、莪術等化瘀散結；血瘀表現較重者可加蟲類藥物，如蜈蚣、土鱉蟲、水蛭等。當存在多處多部位腫瘤轉移者，加三葉青、蛇六谷、貓爪草等抑瘤中藥。

3""驗案舉隅

患者，女，58歲，2021年7月6日首診。主訴：卵巢癌術后5年余，復發半年，末次化療后3周。患者5年前在當地醫院體檢，腸鏡病理提示低-中分化腺癌，遂行直腸腫瘤根治術+全子宮切除+雙附件切除術。2016年3月28日術后病理提示右附件低分化癌，考慮為漿液性癌，子宮漿膜面局灶見低分化癌浸潤或轉移。直腸隆起型癌，考慮為卵巢癌轉移，浸潤至腸壁全層伴癌結節形成，脈管內見癌栓，切緣（–），淋巴結（21/58）。術前糖類抗原（carbohydrate"antigens，CA）125gt;1000kU/L。術后于2016年4月8日至7月22日予TC方案化療6次，定期復診。2017年12月28日因CA125升高伴腫瘤復發轉移，遂行腹腔鏡下后腹膜腫塊切除術+大網膜切除術+部分橫結腸切除術+盆腔粘連松解術，術后于2018年1月11日至6月29日再次予TC方案化療8次，2018年5月8日行BRCA1/2基因檢測，結果顯示未突變。2020年10月21日，腫瘤指標CA125達430.3kU/L，CA125再次出現升高。2020年10月28日至2021年6月15日再次行TC方案化療10次，化療期間腫瘤指標均維持正常。2021年7月7日，腫瘤指標CA125為41.2kU/L，腫瘤指標較前有所升高?；颊呗殉矏盒阅[瘤pT3bN1M1"Ⅳ期，多次復發使用紫杉醇加鉑類治療，考慮出現化療耐受，屬于鉑敏感BRCA1/2基因檢測未突變的晚期卵巢癌患者。2021年7月8日開始口服奧拉帕利片（利普卓，300mg，每天2次），靶向治療。患者目前食欲欠佳，倦怠乏力，進食后上腹部飽脹感，夜間入睡困難，睡眠質量欠佳，脫發，興趣感降低，大小便尚可，舌淡黯紅，苔膩，脈細弦。西醫診斷：①惡性腫瘤終末期靶向治療；②卵巢惡性腫瘤pT3bN1M1Ⅳ期；③直腸繼發惡性腫瘤；④淋巴結繼發惡性腫瘤；⑤肺部陰影；⑥動脈粥樣硬化；⑦化療后骨髓抑制。中醫診斷：癥瘕，肝郁脾虛兼氣滯血瘀證。治法：健脾疏肝，活血益氣，清熱散結。2021年7月6日首診處方：茯苓45g、薏苡仁30g、生曬參5g、炒白術15g、三葉青6g、黃精30g、炒山楂30g、炒雞內金15g、紫蘇梗12g、鹿角片6g、生地榆40g、劉寄奴12g、桑葚30g、當歸15g、人參葉15g、三棱12g、莪術15g、郁金15g、合歡皮12g、大棗30g、甘草8g，7劑，水煎，日1劑，分2次服，每次150ml，飯后半小時溫服。

2021年7月13日二診：患者在服用上方7劑后精神好轉，食欲改善，胃脘部不適改善，進食過快時偶有惡心嘔吐，夜寐入睡改善，偶有早醒，大小便正常，舌紅，苔薄，脈弦。守方去郁金、合歡皮、炒山楂，加防風9g、藤梨根30g、蛇六谷（先煎）15g，繼服14劑。

2021年7月27日三診：平素少量多次進軟食后，胃脘部未見明顯脹氣痞滿等癥狀，夜寐明顯好轉，大小便無殊，舌質淡紅，苔薄，脈細，血常規及生化指標基本正常，腫瘤指標CA125維持在正常范圍。守方加干石斛12g、知母12g、生石膏（先煎）30g、淡竹葉6g，隨證加減，諸癥明顯好轉。患者晚期卵巢癌腹盆腔廣泛轉移，BRCA1/2基因未突變，使用中藥聯合PARP抑制劑口服維持治療，疾病無進展生存期接近2年，遠超過國外臨床試驗結果中位疾病無進展生存期的7.4個月，整個治療過程有中藥長期配合，中西醫結合治療至2023年2月，未見腫瘤生化及影像學進展。

按語：方中茯苓、生曬參、炒白術、甘草寓意四君子湯，可健脾益氣，溫中補虛；黃精補脾益腎，可助四君子湯健脾補虛之效；鹿角片可補虛益腎精；生地榆清下焦血分之熱，實為解熱止血藥；桑葚具有滋陰補血和利水消腫的功效；劉寄奴可消食化積兼具活血止血消腫之效；石膏與知母合用，引腎水而化陽明之燥，與甘草合用，解脾土外熱，解內渴消，而脾肺無損；知母有生津止渴之效；三棱偏于活血，莪術偏于理氣，兩者合用可預防血栓風險；合歡皮有解郁安神、寧心和血的功效；紫蘇梗、炒山楂可健脾消食通滯；蛇六谷清熱解毒散結、抗腫瘤，聯合防風可祛風散邪。統方起健脾益氣滋陰、同時兼疏肝散結之效。

4""小結

晚期卵巢癌靶向耐藥治療中，在注重顧護先后天之本的同時兼顧晚期腫瘤患者多虛多瘀的特點，以健脾疏肝和清熱散結為治療主線，辨證施治，病證結合，身心同治，臨床效果顯著。臨床辨證分為脾虛濕困、陰虛血熱、血瘀痰結、肝郁氣滯、腎虛不固5個證型，根據不同的兼證，靈活配伍應用。由于卵巢癌靶向治療機制的固有局限性而導致耐藥性的出現不可避免，目前如何延緩甚至克服靶向治療耐藥性的問題成為腫瘤治療的瓶頸，需進一步探索中醫藥的配合使用在腫瘤靶向治療增敏并延緩耐藥出現時間的效果及機制。中藥復方多靶點和靶向藥物單一靶點的協同增效作用可使晚期卵巢癌患者在聯合治療中獲益。尋找有效中藥單體或中藥復方制劑影響或調節相關功能蛋白的表達，克服靶向藥物耐藥性和延長治療有效性，從而有望改善晚期卵巢癌患者的生存期?？紤]部分晚期卵巢癌患者伴隨靶向治療失效及耐藥的出現，患者后線治療選擇局限，出現情志不暢、肝郁氣滯、肝氣乘脾加劇血行不暢，從而導致氣血瘀滯的臨床表現，臨證注重增加疏肝活血和寧心安神中藥的使用。臨床治療晚期腫瘤的同時配合中醫情志療法，宣泄疏導法、移情易性法、順從鼓勵法三者因人制宜，獲益匪淺。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–23）

（修回日期：2024–02–02）