從“濕損血絡”病機探討防治糖尿病泛血管病變

郭思恩 邵靜 唐雨青 董倩影 李智博 李禹慧 王磊

摘要 ?糖尿病泛血管病變（DPD）因“隱”而“泛”的致病特點給人民的健康造成重大威脅，目前尚無防治DPD的明確方案。王磊教授基于現代醫學對DPD的認識，從中醫角度出發，在傳承先賢學術基礎上，結合自身長期臨證診療經驗，提出“濕損血絡”是DPD發生的關鍵病機，“濕”邪不僅是DPD早期的主要病理要素，也是推動病程后期“痰”“瘀”形成的源頭，故臨證防治DPD以“濕”為要，重在治濕，并附相關臨床典型驗案1例，為中醫藥防治DPD的臨床診療思路提供參考。

關鍵詞 ?糖尿病泛血管病變；糖尿病；濕邪；治濕；代謝紊亂

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.035

糖尿病泛血管病變（diabetic panvascular diseases，DPD）是指糖尿病病人廣泛血管（涵蓋心、腦、腎、眼、外周等大血管和微血管）出現的以動脈粥樣硬化為共同病理特征，以心腦血管事件為主要結局，與代謝異常密切相關的一種臨床綜合征 ?［1］ ，是糖尿病病人致殘及死亡的重要原因。DPD起病具有“隱匿”“血管累及廣泛”的特點，有研究表明，單純強化血糖控制雖然對糖尿病微血管并發癥的發生有良好的控制作用，但對改善大血管并發癥的癥狀及降低動脈粥樣硬化性心血管疾病死亡風險方面療效不佳 ?［2］ 。糖尿病病人發生高血糖、高脂血癥、腹型肥胖等多重代謝危險因素堆積產生的“代謝風暴”是DPD的發病基礎，改善機體代謝狀況，可能有效防治DPD。既往中醫研究顯示，“濕”邪的產生與機體代謝紊亂存在著密切聯系，是代謝綜合征病人體內易產生的一種病理產物 ?［3］ 。王磊教授在長期中醫臨床診療工作發現，DPD的疾病特點與濕邪的致病特點存在諸多相通之處，且DPD早中期病人臨證表現以濕象為主，兼夾他邪的證候規律。故從中醫角度出發，在結合先賢理論和王磊教授對DPD診治經驗的基礎上，以“濕”為切入點，探討“濕損血脈”致DPD發生發展的認識，對提高中醫藥防治DPD有所裨益。

1 DPD的發病基礎與機制

1.1 代謝紊亂是DPD的發病基礎

DPD作為代謝性心血管疾病之一，代謝紊亂是基本病因及重要特征 ?［4］ 。胰島素是機體代謝重要的調控因子，機體攝入能量刺激胰島素分泌升高，進而激活組織細胞的兩大主要能量感受因子［腺嘌呤核糖核苷酸依賴的蛋白激酶（AMPK）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）］，經過各條通路傳導促進組織細胞對能量的利用分解和貯存，維持機體能量代謝平衡 ?［5］ 。糖尿病病人因存在胰島素生理效用減弱，對葡萄糖利用障礙，長期處于高血糖狀態，為了維持機體能量代謝平衡，機體代償性升高胰島素水平（高胰島素血癥），在代償性促進組織細胞利用葡萄糖同時促進葡萄糖轉化脂肪，造成異位脂肪堆積，逐漸發生腹型肥胖；組織細胞長期被迫處于高胰島素水平的內環境中，對胰島素的敏感性開始逐漸下降，導致胰島素抵抗，形成高血糖和胰島素抵抗的惡性循環，進一步加重機體葡萄糖利用障礙 ?［6］ 。在此基礎上，機體為滿足自身能量需求，促進對脂肪的氧化分解，升高血游離脂肪酸水平，引起脂代謝異常，逐漸發生以糖脂代謝異常為核心的多重代謝紊亂，為DPD的發生提供了基礎。

1.2 “代謝風暴”促進動脈粥樣硬化的發生

動脈粥樣硬化是DPD的基本病理改變，主要由糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗介導的多種分子機制共同促進發生。高血糖一方面使血液中的蛋白質和脂質糖化，形成的晚期糖基化終產物（AGEs）并在血管壁堆積，進而破壞血管內皮細胞外基質的結構完整性；另一方面，高血糖引起內皮細胞內的線粒體功能障礙和內質網應激，導致活性氧累積，誘發血管壁發生炎癥 ?［7.9］ 。胰島素抵抗通過三酰甘油升高為主的血脂異常、血液高凝、增強機體對腎素.血管緊張素.醛固酮系統的敏感性誘發高血壓、加劇炎癥反應等機制促進對血管的損傷 ?［10］ 。高血糖和胰島素抵抗共同引起血管內皮一氧化氮生成和利用度下降，血管內皮依賴性舒張功能減退 ?［11］ 。

在血管內皮結構和功能障礙的基礎上，血液中的脂質通過受損的內皮進入管壁 內膜，被氧化修飾后一方面加重內皮損傷，另一方面誘導內皮細胞釋放單核細胞趨化蛋白.1（monocyte chemoattractant protein.1，MCP.1）。 在MCP.1誘導下，單核細胞易黏附于血管壁，并從內皮細胞之間遷移入內膜下，被刺激分化成巨噬細胞，可吞噬血管內膜下的脂蛋白，轉化為泡沫細胞，形成早期的粥樣硬化病變脂紋脂斑 ?［12］ 。泡沫細胞可合成分泌血小板源生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、腫瘤壞死因子（TNF）.α和白細胞介素（IL）.1等多種細胞因子和促炎介質，其中，PDGF和FGF可誘導平滑肌細胞從中膜至內膜的遷移和增殖，并吞噬氧化脂蛋白成為泡沫細胞的另一個重要來源 ?［13］ 。在多種細胞因子的作用下，血管內皮下富含脂質的泡沫細胞增多，加劇局部炎癥，推動血管壁的脂紋脂斑逐漸演變為纖維斑塊。為更好地表明這種多細胞因子對血管的損傷作用是源于代謝紊亂，將其稱為“代謝風暴”。

由此可見，由自身糖代謝異常引起的多重代謝紊亂和胰島素抵抗不僅為DPD的發病奠定了基礎，而且 引發體內的代謝風暴，推動了動脈粥樣硬化的發生 發展。

2 “濕損血絡”是DPD的關鍵病機

2.1 內生“濕”邪是DPD早期的主要病理要素

醫學研究證實，長期能量物質攝入過多導致機體能量過剩是現代人發生代謝紊亂的主要原因，肥胖是機體代謝紊亂的直觀外在表現 ?［14.15］ 。從中醫角度分析，脾乃倉廩之官，是將水谷轉化成精微物質并輸送營養至全身的重要臟器，與全身代謝息息相關。《黃帝內經》記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也”，指飲食入胃后，由脾主運化輸布，一則化水谷為精微，輸布以養全身，二則使水濕代謝有節，內滋臟腑，外潤腠理。然而，飲食自倍，腸胃乃傷，李東垣在《脾胃論》中提出“脾虛或少食而肥”，指明若常年嗜食肥甘，脾臟長期處于超負荷狀態（代償），久之傷脾，脾虛不能運化水濕（失代償），致水谷精微輸布失常，濕邪內生，久聚不化，則易化生痰濕膏濁積聚體內，發為肥胖。《諸病源候論》記載：“脾胃虛弱……化為水濕痰濁，留滯于內”，亦強調脾虛則易生“濕”邪，且濕為陰邪，易傷脾陽，礙脾胃運化，濕盛則脾困，礙脾之運化則更生濕濁，造成惡性循環，故又有“濕氣通于脾”的說法。

中醫方面脾主運化輸布水谷精微的功能與現代醫學胰島素調控機體代謝的作用有相似之處，胰島素抵抗代謝紊亂，而脾虛失運則易內生濕邪。國醫大師路志正教授指出，當代人過食肥甘的生活習慣易致脾胃受損，氣機不利，水濕內生 ?［16］ 。現代研究表明，代謝紊亂與濕邪存在著密切聯系，一項涉及6 742例代謝綜合征病人的Meta分析結果表明，痰濕體質是與代謝綜合征關系密切的體質類型 ?［17］ ；朱曉云等 ?［18］ 對3 211例代謝綜合征病人的舌象研究顯示，代謝綜合征病人舌象以舌形胖大、膩苔等濕證舌象為主。

由上述可知，脾主一身之運化，飲食失節，日久傷脾，脾虛失運則水谷精微失布，代謝紊亂，易內生“濕”邪，濕阻氣機，反困脾土，濕濁不化反漸加劇，因此，濕邪是DPD早期的主要病理要素。

2.2 濕損血絡致DPD的發生

濕邪入血、襲損脈道，引起血管內皮結構和功能障礙，是DPD發生的關鍵病機。DPD病人內生之濕邪為脾虛津液失布所生，濕聚則成飲，飲凝則成痰，故《醫學正傳》言：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”，指出內生之濕邪積久會滲入脈中血液，破壞血液的清純濡養之性。“夫脈者，血之府也”，血絡（脈）不僅為統攝血液貫通周身之通道，同時反受血液濡養脈道以保持通利，助運血行，然濕濁入血，則血清純濡養之性而反攜濕邪，則血絡作為“血之府”首當其沖，在失血之濡養同時，還受到濕邪的襲擾。濕性重濁、黏滯、趨下，《素問·太陰陽明論》記載：“傷于濕者，下先受之”，可知濕邪入絡后易沉降于血絡之上，其性黏滯，留伏絡壁，黏滯不散，阻滯氣血運行，同時不斷侵襲絡壁深層，及而入絡，深伏于內，引起血管內皮結構和功能障礙，進而導致動脈粥樣硬化形成，DPD發生。國醫大師周仲瑛教授對動脈粥樣硬化的病位概括為“病在血脈、根在臟腑” ?［19］ 。由此可見，DPD雖損在“血絡”，卻根于“脾虛（生濕）”。

DPD “隱”且“泛”的疾病特點體現了內在濕邪致病的特性。DDP的“隱”，一方面是由于慢性起病，發展緩慢，引起靶器官損害前多無明顯癥狀，另一方面是糖尿病病人血糖控制情況達標時，易忽視“代謝記憶”給機體帶來的持續損傷，從而失去早期防治DPD的最佳時間窗。《黃帝內經》記載：“夫濕之害人，其來緩，其禍久”，《諸癥辨疑》云：“凡濕一病，癥之未覺，醫之未明”，可見濕性侵襲亦多隱緩，癥微難覺，且濕難速去，易病勢纏綿反復。DPD的“泛”，指累及血管廣泛，甚至是人體的整個血管系統，進而損傷心、腦、腎、眼等靶器官，表現為兩個或兩個以上的血管床疾病組合，即多血管疾病。濕性彌漫三焦，無處不到，內侵到五臟六腑，外犯四肢百骸，累及廣泛，還易兼雜他邪，變證多端，《證治準繩·雜病·傷濕》云：“土兼四氣，寒熱溫涼，升降沉浮，備在其中。脾胃者陰陽異位，更實更虛，更逆更從。是故陽盛則木勝，合為風濕；至陽盛則水勝，合為濕熱；陰盛則金勝，合為燥濕；至陰盛則水勝，合為陰濕。為兼四氣，故淫于上、下、中、外，無處不到”。濕病病位較廣，涉及的臟腑組織亦多。

3 防治DPD以“濕”為要

DPP根源于機體代謝紊亂，代謝紊亂所生之“濕”邪是DPD早中期的主要病理因素，濕隨血行，襲擾血絡是DPD的關鍵病機，故防治DPD以“濕”為要，重在治濕。《醫貫》記載：“濕滯而成熱，熱郁而成痰，痰滯而血不行”。隨著病程的延長，濕滯不散則生郁熱，熱郁煉濕成生痰，痰阻血行則生淤，最終痰瘀互結在絡壁上逐漸形成動脈粥樣斑塊，繼續發展至病程后期，引起靶器官損害。病人多因出現相應癥狀而就診，故部分醫家認為痰瘀互結是糖尿病泛血管病變的主要病機，處方用藥多重在行活血化痰之功 ?［20.22］ 。回顧DPD的病理過程可知，濕邪才是該病的起源，痰濁是過渡，痰瘀是結局，濕若不去，則痰瘀不絕。因此，防治DPD應重在除濕，以治其“本”，兼顧痰瘀。

治濕要點有二，一是絕生濕之源，二是啟消濕之道。濕由脾生，濕邪亦喜反困脾陽，惡性循環，濕濁內生，脾乃生濕之源。《黃帝內經》記載：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，強調了濕由脾生的觀點。《證治匯補》記載：“治濕不知理脾，非其治也”，故絕生濕之源，關鍵在于健脾土之運化，此為治濕的根本。對已存在的濕邪，應進行消散，所謂“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，三焦乃濕邪消散的主要通道，只有通利三焦氣機，濕邪才有去路。路志正教授提出“善治濕者，不治濕但使三焦氣機通利，氣行則濕易化” ?［16］ 。

4 驗案舉隅

病人，女，62歲，2023年3月28日初診。病人既往2型糖尿病、高脂血癥病史10年余，1個月前因出現陣發性胸悶胸痛 伴頭暈不適于我院就診，身高1.54 m， 體重63.7 kg，體質指數26.85 kg/m 2，空腹血糖7.6 mmol/L，糖化血紅蛋白6.8%，三酰甘油3.12 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.51 mmol/L。頸動脈彩超：雙側頸總動脈內中膜層增厚（右側約1.1 mm，左側約1.0 mm）。冠狀動脈CT血管造影示：右側冠狀動脈局部管腔閉塞性改變。冠狀動脈疾病.報告和數據系統（CAD.RADS） 5級，總鈣化積分523.5分，建議行介入治療，病人拒絕。現為求中醫藥保守治療前來就診。刻診：神清，稍疲倦，唇色偏暗，陣發性胸前悶痛不適，偶有頭昏沉感，口甘口膩時作，易乏力，納一般，夜寐可，小便可，大便黏滯不暢，舌苔白膩，邊有齒痕，舌色偏暗（見圖1），脈沉濡。心電圖可見Ⅱ、Ⅲ、aVF、V 5、V 6導聯ST段壓低（見圖2）。西醫診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病、高脂血癥；中醫診斷：胸痹（脾虛濕阻證）。治以健脾祛濕，行氣活血。組方：姜半夏15 g，炒黃連10 g，白術20 g，瓜蔞皮30 g，化橘紅10 g，丹參20 g，枳實15 g。7劑，水煎，每日1劑，早晚溫服。

2023年4月3日二診：胸前悶痛程度較前緩解，乏力改善，胃納較前改善，眠可，大便通暢易排，便質偏爛，舌苔白膩及舌邊齒痕較前減輕，舌色轉紅，脈滑微澀。效不更方，原方續服14劑。

2023年4月18日三診：胸前悶痛幾乎不再發作，乏力明顯改善，納眠可，二便調，舌淡紅，苔薄白（見圖3），脈和緩。心電圖可見Ⅱ、Ⅲ、aVF、V 4、V 6導聯ST段未見壓低，V 5導聯ST段壓低（見圖4）。復查生化指標：空腹血糖5.8 mmol/L，三酰甘油 1.87 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.3 mmol/L，予續服7劑，鞏固療效。

按語：四診合參，脾虛濕阻、氣血不暢為該例病人的病機，故治宜健脾祛濕、行氣活血。方中丹參性微寒，味苦，《本草匯言》記載：“丹參，善治血分，祛滯生新，調經順脈之要藥也”，指明其長于活血祛瘀生新，調經通脈止痛；化橘紅性溫，味苦辛，《藥品化義》稱其“主一切痰病，功居諸痰藥之上”，具有利氣消痰、散寒燥濕之功；瓜蔞皮性寒味甘，功主清熱化痰、利氣寬胸，三藥相合，共奏行氣化痰、活血散瘀、寬胸散結之功，治痰瘀互結、氣血不暢所致之胸悶胸痛。然濕若不去，則痰瘀不絕，故當治濕，半夏味辛性溫，溫燥困脾之濕，祛痰降逆，以解中焦濕結；黃連苦寒降泄、下氣燥濕，以開中焦熱結，兩藥相合，一溫一寒，辛開苦降，調暢中焦氣機，啟消濕之道，清熱無妨祛濕，祛濕無礙清熱，相輔相成；白術，健脾之能臣，祛濕之良將也，尤善補氣健脾以助陽，其健脾之運化，以絕生濕之源。上六味合用，既可化痰消瘀治其標，又可燥濕健脾調其本，使脾得健，濕得祛、痰得化、淤得消。

5 討 論

在中醫理論中，脾胃作為“后天之本”，是人體消化吸收和能量代謝的中樞，故代謝性疾病多責之于脾胃，而脾胃運化失司又是濕邪的重要來源，說明代謝性疾病的發生發展多與濕邪密切相關。《素問·生氣通天論》言：“因于濕……大筋軟短，小筋弛長，軟短為拘，弛長為瘺”，指出濕邪入血，隨血行侵襲血絡，黏滯其上，使得血絡萎軟缺少彈性，久則濕瘀互結，發為DPD甚至冠心病，這解釋了臨床上DPD病人取脈大多為細軟濡脈。因此，防治DPD及其他的代謝性疾病，可嘗試治“濕”進行異病同治。治濕，一方面要健脾開運以絕生濕之源，用藥方面既要把握脾為濕土、喜燥惡濕、脾氣宜升的生理特性，也要防止用藥溫燥導致的傷陰耗液，或化生濕熱，故臨床選用白術、蒼術、山楂、荷葉、陳皮等健脾升清之品同時搭配黃連、山藥、蓮子肉、麥冬等，以防溫燥太過；另一方面要通利三焦以啟消濕之道，尤其是三焦氣化，上焦應重肺之宣降，臨證配伍杏仁、防風、桔梗等皆宣降肺氣； 中焦應重肝之疏泄，臨證可配伍生麥芽、佛手、木香等調達肝氣以助濕化；下焦應重腎之開合，臨證配伍茯苓、澤瀉、薏仁、蘆根等利腎排濕。

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（收稿日期：2023.09.28）

（本文編輯 薛妮）