迷走神經刺激術治療超難治性癲癇持續狀態2例

彭鑫濤 孫衛進 馬凱強 王雄飛 周健 王夢陽 王靜 李天富 欒國明 關宇光

【摘要】 目的 探究迷走神經刺激術（VNS）治療超難治性癲癇持續狀態（SRSE）的療效。方法 納入2例分別于2012年2月28日和2020年6月10日在首都醫科大學三博腦科醫院行VNS的SRSE患者，分析其臨床特征及手術療效。結果 2例患者術中情況良好，病例1于刺激器開機1周后癲癇持續狀態（SE）消失，術后7年隨訪提示未再發生SE且癲癇發作頻率減少50%；病例2于刺激器開機1個月后SE消失，術后2年隨訪提示未再發生SE且癲癇發作頻率減少80%。結論 VNS是治療SRSE的安全有效手段。

【關鍵詞】 超難治性癲癇持續狀態；迷走神經刺激術；療效

【中圖分類號】 R742.1；R651? 【文獻標志碼】 A? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0262-05

癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）指發作自行終止的機制失敗或異常持續發作的機制啟動所導致的一種臨床狀態，可以導致包括神經元死亡、損傷和神經網絡改變等不良后果［1］。當使用麻醉藥物（如異丙酚、咪達唑侖等）治療SE超24 h（包括麻醉劑維持或減量過程），SE仍無緩解或復發時，定義為超難治性癲癇持續狀態（super-refractory status epilepticus，SRSE）［2］，發病率為每年0.7/10萬～3/10萬［34］。SE的病死率為5%～25%，其中約30%的死亡患者與SRSE相關，且大多SRSE患者出現了不同程度的殘障［56］。據報道，迷走神經刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）可終止約74%SRSE患者的癲癇持續狀態［7］，但目前國內相關報道較少見。本研究回顧性分析了首都醫科大學三博腦科醫院收治的2例SRSE患者的臨床特征及輔助檢查結果，并討論了VNS的療效。現報告如下。

1 一般資料

1.1 病例1 患者男，17歲，因“發作性抽搐9年”于2012年2月28日收治入院。患者于8歲時首次發病，發作形式表現為無明顯誘因突發眨眼、雙眼上翻、右搖頭，伴口角抽動或右肢僵硬，意識清楚，發作持續時間約20 s，發作頻率每1～2個月1次，多在清晨剛睡醒時發作。12歲行無框架立體定向微電極引導右側杏仁核毀損術，術后癥狀無明顯好轉。15歲時發作表現為搖頭，發作持續時間約20 s，頻率約每周2次。16歲后發作時間增加至1 min，成簇發作，時常出現全身強直陣攣，最長持續5 min。同年出現SE，表現為眼瞼抽搐，頭眼偏向右側，繼之出現全面性強直陣攣發作（generalised tonic-clonic seizure，GTCS），意識喪失，給予地西泮、咪達唑侖、苯巴比妥治療后好轉。17歲時再次無誘因出現SE，于當地醫院行氣管切開及呼吸機輔助呼吸等急救治療，后轉入首都醫科大學三博腦科醫院。曾用藥包括卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平等多種藥物，不能控制發作。現用藥為丙戊酸鈉500 mg bid；奧卡西平750 mg bid；左乙拉西坦1 000 mg bid；氯硝西泮2 mg bid。既往史、家族史、個人史無特殊。入院查體示，鎮靜狀態，氣管切開狀態，雙側瞳孔等大，直徑約2.0 mm，直徑及間接對光反射靈敏，肌力及肌張力檢查不合作，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。入院時視頻腦電圖（electroencephalogram，EEG）監測結果：（1）間歇期示癲癇樣放電，彌漫性，中線區著（圖1）；（2）發作期臨床表現為陣攣發作（軸肌著），EEG示發作型，無側向性（圖2）。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側顳葉內側毀損術后狀態及雙側大腦半球腦溝稍寬（圖3）。

入院診斷為癲癇持續狀態。入院后在既往口服抗癲癇藥物的基礎上，給予咪達唑侖（10 mg/h）持續泵入及苯巴比妥注射液（200 mg qd）肌肉注射治療48 h，約10 min左右發作1次。聯合丙泊酚（60 mg/h）持續泵入后發作頻率減少至每小時發作1次。經多學科會診，考慮該患者診斷為SRSE，在目前藥物治療下仍不能有效控制發作。經家屬同意行迷走神經刺激器植入術（圖4），術后應用咪達唑侖及苯巴比妥治療。術后1周迷走神經刺激器開機（頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關機5 min，刺激電流0.25 mA）并繼續配合麻醉藥物治療。術后2周未再出現SE，且癲癇發作逐漸減少（發作形式同術前），同時開始減少咪達唑侖及苯巴比妥劑量。術后11周癲癇發作減少至每周1次。術后12周順利出院，迷走神經刺激器參數為頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關機3 min，刺激電流3 mA。出院后繼續口服抗癲癇藥物，丙戊酸鈉緩釋片750 mg bid；奧卡西平片750 mg bid；左乙拉西坦片1 000 mg bid；氯硝西泮片2 mg bid。

術后隨訪未再出現SE。術后1年9個月，癲癇發作頻率約為每周1次（頻率減少50%），復查EEG提示間歇期放電范圍縮小，放電量減少（圖5）。術后第7年，發作頻率增加至每周3～4次，查看迷走神經刺激器電量耗盡，更換脈沖發生器后，患者發作頻率恢復至每周1次。

1.2 病例2 患者男，20歲，因“發作性抽搐17年”于2020年6月10日收治入院。患者于2歲時首次發作，發作形式為發熱達38.9 ℃后出現意識喪失伴身體癱軟，無抽搐表現，于當地醫院行地西泮靜脈滴注后癥狀得以控制。此后每次發作前無高熱。發作持續時間約5～10 min，發作頻率約3～6個月1次。4歲后發作形式改變，表現為意識喪失、頭偏向右側、四肢屈曲僵硬，且發作前自覺有預感，發作持續時間5～10 min，頻率不規律，4個月1次至每天數次不等，過度勞累、飲食過飽、食用冰制食品后易誘發。20歲情緒劇烈波動后發作，多次發作且意識不清累計超過30 min，遂以“癲癇持續狀態”收入首都醫科大學三博腦科醫院。視頻EEG示，間歇期雙側前頭部癲癇樣放電，發作期（72次發作/1.5 h）彌漫性低幅快波。曾口服托吡酯、拉莫三嗪等，未見好轉。患者自12歲起至入院前自行停止口服抗癲癇藥。既往史、家族史、個人史無特殊。入院查體示，一般情況可、神清、言語清晰、對光反射靈敏、病理征陰性、腦膜刺激征陰性。入院時視頻EEG監測結果：（1）間歇期示，癲癇樣放電，彌漫性，雙側前頭部（圖6）；（2）發作期臨床表現為短暫性強直發作持續狀態，EEG示發作型，彌漫性（圖7）。MRI示右顳葉內側異常信號，考慮脈絡膜裂囊腫壓迫右側海馬上緣。

入院診斷為癲癇持續狀態。入院后給予患者苯巴比妥、奧卡西平、托吡酯等多種抗癲癇藥物，但仍不能控制發作，加用咪達唑侖后發作頻率減少，減少咪達唑侖用量后發作頻率明顯增加。經討論，由于患者經多種抗癲癇藥治療無效且靜脈輸注咪達唑侖后仍間斷發作，考慮為SRSE，經患者及其家屬同意決定行“左側迷走神經刺激器植入術”。術后1～19 d，患者神志不清，且頻繁出現雙上肢強直發作，給予丙泊酚、咪達唑侖及氯硝西泮（0.5 mg tid）治療但控制不佳。術后20 d繼續給予麻醉藥物治療，發作頻率減少。術后21 d減少麻醉藥物劑量，迷走神經刺激器開機（頻率20 Hz，脈寬500 μs，開機30 s，關機5 min，刺激電流0.75 mA）。此后逐漸減停麻醉藥物并調整抗癲癇藥（奧卡西平450 mg bid；苯巴比妥30 mg tid；托吡酯100 mg bid；氯硝西泮0.5 mg tid）治療，患者意識逐漸清楚，發作被明顯控制。術后1個月患者意識清楚，體征穩定，準予出院，出院后用藥同前。

術后隨訪未再出現SE。術后2個月出現失神發作，發作持續約數秒，發作頻率為每天20次。及時為其調整抗癲癇藥后（奧卡西平450 mg bid；苯巴比妥30mg tid；托吡酯100 mg bid；氯硝西泮0.75 mg tid）發作頻率較術前減少約80%。術后2年，患者自行減少服氯硝西泮后出現肢體輕微快速抖動，持續1 s，數月發作1次。后恢復服用氯硝西泮，肢體抖動癥狀消失。復查腦電圖提示間歇期放電范圍縮小，放電量減（圖8）。

2 討 論

SRSE的院內死亡率高達24.1%［8］，但至今仍無安全可靠的治療方案。目前對于SRSE的處理，最基礎的是抗癲癇藥聯合麻醉藥物治療。及時靜脈輸注麻醉藥物大概率可以迅速終止SRSE，但易復發且由于缺乏研究數據支持，并不清楚選擇哪種麻醉藥物最為理想［2，89］。當藥物無法控制SRSE患者癲癇發作時，可以考慮采用輔助檢查精準定位致癇灶后行手術切除或毀損病灶。然而，有時無法安全地去除病灶（如癲癇病灶位于功能區或病灶分布廣泛），而且各種因素（患者及其家屬不能準確描述病史、醫師專業水平不足、檢查技術落后等）也常常導致醫師無法準確定位病灶。此時可考慮對癥治療，如VNS。

作為神經調控技術之一的VNS，通過與脈沖發生器連接的植入電極對左頸迷走神經進行間歇性電刺激，通常是刺激30 s，停止5 min。其分別于1994年在歐洲和1997年在美國被批準作為藥物難治性癲癇的輔助治療方式［7］。雖然VNS控制癲癇發作的機制尚不明確，但對部分患者有確切療效。在接受VNS治療后，有50%～63%的藥物難治性癲癇患者發作頻率減少50%以上，8%～12%患者實現癲癇無發作［1011］。此外，國內外均有將VNS成功應用于SE的報道。

Helmers等［12］認為，VNS在減少SE的發生和再發生上具有顯著意義。Grioni等［13］報道了4例行VNS的SRSE患者，其中1例在術后8個月后因頻繁出現SE而死亡，其余3例患者在術后45個月內均無SE出現且癲癇發作頻率減少80%以上。中國的一項研究顯示，VNS治療可使55.81%的SE患者癲癇發作頻率減少50%以上，且不再出現SE［14］。本研究的2例SRSE患者VNS術后未再發生SE，癲癇發作頻率分別減少50%和80%，間歇期癲癇樣放電量及放電范圍均有不同程度的減小。此結果在一定程度上驗證了VNS治療SRSE的有效性及安全性，但目前并無足夠的臨床證據證明VNS適用于局灶性SE。首都醫科大學三博腦科醫院曾有2例Rasmussen腦炎并發局灶性癲癇持續狀態患者，應用VNS治療后癲癇發作并未得到控制。

在VNS的參數調節方面，以往研究證明高刺激參數更有助于控制癲癇的發作［1516］，但過高的刺激參數可能會導致喉部疼痛、咳嗽、吞咽困難和聲音改變等不良反應［17］。因此，本研究中2例患者均待其術后狀態穩定后再開機刺激（保證其可準確描述自身情況），并將電流調整至患者可接受的最佳參數。之后隨患者對刺激的適應，逐漸增加電流強度至患者不出現或僅出現可耐受的不良反應（通常≤3 mA）。Dibué-Adjei等［7］的研究中，患者最終接受的電流刺激強度為1～3 mA，而本研究病例1開機電流僅為0.25 mA便取得明顯效果，其主要原因在于配合積極的藥物治療，且隨患者病情變化，最終將電流調整至3 mA，并停止麻醉藥物的使用。

雖然本研究的病例在經VNS治療后預后良好，但不能忽略抗癲癇藥物治療仍然是重要的基礎治療方式。病例1術后規律口服抗癲癇藥，癲癇發作頻率穩定在術前的50%。病例2術后2個月每日癲癇失神發作約20次，及時為其調整抗癲癇藥后發作頻率減少約80%。其自行減少服用氯硝西泮后出現肢體輕微快速抖動癥狀（數月1次），恢復服用氯硝西泮后，肢體抖動癥狀即消失。這說明VNS作為一種輔助治療手段，必須配合合理藥物治療才能有效發揮其抗癲癇作用。

由于本研究的病例數量有限，尚需要大量的病例并延長隨訪時間以進一步證實VNS的安全性和有效性。但仍希望本研究能為醫師們提供新的啟示，探索出針對SRSE安全有效的治療方案，減少SRSE發生率和病死率，改善患者的預后和生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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