微針電化學傳感器的最新研究進展

面向醫學診療應用的納米生物材料專題

主持人語

隨著中國社會經濟與科學技術的發展，人民生活水平和醫療健康條件得到巨大提高，平均人口壽命也得到顯著延長．然而，近年來隨著人口自然出生率的降低，我國也將進入人口深度老齡化的階段，以惡性腫瘤、心腦血管疾病、代謝疾病、呼吸系統疾病等為代表的重大和慢性疾病發生率呈總體上升趨勢．針對性地發展更加先進有效、安全便捷的醫學檢測和治療技術，對于提升老齡化社會人口的生活質量和健康水平具有重大意義，符合《“健康中國2030”規劃綱要》以及《國家積極應對人口老齡化中長期規劃》等國家戰略需求，是當前《國家創新驅動發展戰略綱要》所明確的重點任務，也是世界新興產業變革聚焦的關鍵領域之一．

納米生物材料是一類在納米尺度上具有特殊物理、化學或生物學性質的材料，它們結合了生物學和材料科學的特點，由于其尺寸效應、表面效應或量子效應等納米特性，展現出與宏觀材料不同的性能，近年來被廣泛研究并應用于生物醫學領域的診斷、治療、藥物遞送等多個方面．本專題包括了2篇綜述文章，其中一篇總結了經納米功能材料修飾的微針電化學傳感器的類型、構造、傳感原理及其在疾病標志物分析、常規生化指標檢測和藥物監測等領域的最新進展，另一篇總結了具有腫瘤微環境響應特性的納米酶合成方法、分類及催化原理，展望了其在生物醫學診療領域的廣闊前景，還包括了3篇研究論文，分別探究了幾類代表性的新型納米生物材料作為探針應用于腫瘤標志物的高靈敏度檢測，作為光熱、光動力、聲動力、化學動力制劑應用于抗腫瘤多模態聯合治療，以期為推動納米生物材料在醫學診療方面的轉化應用提供新的思路和借鑒．

主持人簡介

康躍軍，西南大學材料與能源學院教授，博士研究生導師，國家重點研發計劃專項首席科學家，國家海外高層次人才引進計劃青年人才、教育部新世紀優秀人才，重慶市學術技術帶頭人，重慶市衛健委“中青年醫學高端人才導師”，重慶市教委“優秀創新創業導師”．主要從事生物醫用材料與微器件領域的前沿和開創性研究，包括納米生物材料、經皮藥物遞送、生物傳感、生物芯片、微流控和可穿戴式診療技術等方向，主持各級人才與科研項目10余項，發表研究論文220余篇，授權國際國內發明專利26項，在體外診斷即時檢測技術領域創新轉化獲得11項國家第二類醫療器械注冊證，獲重慶市“十佳科技青年獎”和重慶市“產學研科技成果創新獎”一等獎．

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.001

康躍軍，付昕偉，王波，等．微針電化學傳感器的最新研究進展 ［J］．西南大學學報（自然科學版），2024，46（6）： 2-16．

收稿日期：20240408

基金項目：

國家自然科學基金項目（32071375）； 國家重點研發計劃項目（2023YFF0713900）； 宜賓市雙城協議保障科研經費科技項目（XNDX2022020013）．

作者簡介：

康躍軍，教授，博士研究生導師，主要從事生物醫用材料與微器件研究．

摘要：

生物傳感器是近幾十年來引起廣泛關注的醫療檢測設備．然而，許多傳感器的穩定性或便攜性較差，并且傳統的體液樣品采集方法費力且耗時，因此限制了其在臨床診斷方面的應用．微針是一種微創透皮設備，能夠與小型電化學傳感器相結合制備出各種生物分析平臺，其技術已成為生物傳感領域的重要方法，為改進現有生物傳感器開辟了新道路．采用微針陣列作為標準電極的創新性配置，可以提高電化學傳感器的檢測性能．在基于微針的電化學生物傳感器中，通常利用導電聚合物、酶、納米顆粒及其復合材料修飾微針電極，以實現組織間質液內的葡萄糖、乳酸、酒精、尿素、氨基酸、治療藥物或生物信號的無痛透皮檢測或可穿戴式監測．另外，微針技術作為一種新興的體液采樣方法，可通過直接提取間質液用于進一步的電化學傳感．這不僅避免了傳統間質液提取技術所需要的大型儀器，而且非侵入性方法的使用進一步提高了患者的依從性，簡化了體液采集過程．這兩類基于微針的電化學傳感技術已被廣泛應用于疾病生物標志物分析、常規生化指標檢測和治療藥物監測等領域．該綜述概述了微針電化學傳感器的類型、傳感構建模式及應用等方面的最新進展，并列舉了不同微針電化學傳感器的工作電極構造以及檢測能力，最后對近年研究報道的微針電化學傳感器的優勢和局限性進行了總結分析．

關" 鍵" 詞：

微針； 電化學傳感器； 微創傳感器； 組織間質液

中圖分類號：

TP212

文獻標志碼：A

文章編號：16739868（2024）06000215

Recent Research Process in Microneedle-Based

Electrochemical Sensors

KANG Yuejun1，2， FU Xinwei1，2， WANG Bo1，2，

DU Shan1，2， PAN Zhensen1，2， LIU Dingyi1，2，

LEI Jiayi1，2， LIANG Jie2，3， YU Yunlong4， ZHONG Li5

1. Yibin Academy of Southwest University，Yibin Sichuan 644005，China；

2. School of Materials and Energy，Southwest University，Chongqing 400715，China；

3. Chengdu Minshan Biochip Innovation Technology Ltd，Chengdu 610213，China；

4. Institute of Burn Research，Southwest Hospital，Army Medical University，Chongqing 400038，China；

5. College of Bioengineering，Chongqing University，Chongqing 400044，China

Abstract：

Biosensors are medical test devices that have attracted widespread attention in recent decades．However，the application of biosensors in clinical diagnostics is restricted by poor stability or portability，as well as the laborious and time-consuming of traditional body fluid collection methods．Microneedles are minimally invasive transdermal devices that can be combined with miniaturized electrochemical sensors to prepare a variety of bioanalytical platforms，and their technology has emerged as a revolutionary approach to the biosensing field，offering new avenues for improving and advancing current biosensors．Innovative configurations using microneedle arrays as standard electrodes have the potential to improve the detection performance of electrochemical sensors．In microneedle-based electrochemical biosensors，conductive polymers，enzymes，nanoparticles，and their composites are usually utilized to modify microneedle electrodes for painless transdermal detection or wearable monitoring of glucose，lactic acid，alcohol，urea，amino acids，therapeutic drugs，or biosignals in tissue interstitial fluids．In addition，microneedle technology，as an emerging body fluid sampling method，can be used for further electrochemical sensing by directly extracting interstitial fluid．By utilizing non-invasive techniques，this approach not only eliminates the need for bulky instruments used in traditional interstitial fluid extraction，but also enhances patient compliance and simplifies the body fluid collection process．These two types of microneedle-based electrochemical sensing techniques have been widely used in the fields of disease biomarker analysis，routine biochemical indicator detection，and therapeutic drug monitoring．This review outlines recent advances in electrochemical microneedle sensors，including their types，sensing construction modes，and diverse applications，lists the working electrode configurations as well as the detection capabilities of different microneedle electrochemical sensors，also providing analyses of the advantages and limitations of currently developed sensors．

Key words：

microneedle； electrochemical sensors； minimally invasive sensors； interstitial fluid

提高醫學診斷的準確性對于降低誤診率有著重要的意義，人工智能的應用使現代醫療診斷的準確性大幅上升［1］．然而，在傳統的醫療檢測過程中，定期采集患者體液樣本仍然是一個費時費力的過程，并且缺乏對患者健康狀況的實時監測［2］．采集體液樣品的傳統方法主要包括針管采血、紙質試紙收集和各種體液容器采集等［3-4］．這些方法雖然能夠采集到樣本，但也存在一些缺點．例如，針管采血是一種最常見的體液樣品采集方法，但其操作過程中需要使用針頭，可能引起患者的不適和疼痛感，甚至可能導致感染和出血等問題．此外，針管采血需要專業的醫療人員和設備，不適合在家庭或社區等環境中進行［5］．對于患者而言，準確、快速的樣本采集不僅能夠及時發現健康問題，還能在治療過程中監測病情變化，從而提高治療效果和生活質量．對于醫護人員來說，簡便、安全的采樣方法能夠提高工作效率，減少患者的不適感，在急診和遠程醫療等情況下為患者提供及時的醫療援助．

微針技術作為一種新興的體液采樣方法，具有許多顯著的優點［6］．微針的尺寸通常在幾百微米到幾毫米之間，遠遠小于傳統的針頭，因此能夠減少患者的疼痛感，降低出血和感染的風險［7］．微針的尖端可以非常精細，使得樣本的采集更加精準和可控［8］．此外，微針傳感器的使用還可以降低樣本的采集量，對于兒童和老年人等特殊人群尤為適用［9］．微針技術的另一個重要優勢是其兼容性高，可以搭配各種分析儀器和方法，從而實現快速、靈敏及準確的樣品檢測［10］．微針技術的應用范圍廣泛，包括臨床診斷、藥物監測、基因檢測等領域．因此，微針技術的研究和開發已成為生物醫學和醫療診斷領域的熱點之一，吸引了大量研究人員的關注．

電化學傳感器是根據樣品的電化學性質，將化學信號轉化為電信號，并進行傳感檢測的裝置［11］．因其具有靈敏度高、操作簡單、響應迅速、低成本等優點，已廣泛應用于可穿戴電子設備等領域［12］．得益于微機電系統技術的發展［13］，小型電化學傳感器既可以集成在不同類型的可穿戴柔性襯底中，又能與微針相結合制備出各種生物分析平臺．基于微針的電化學傳感器可以分析和檢測生物標志物、體內代謝物、藥物濃度以及存在于間質液中的其他物質［14］．最近，許多新型微針電化學傳感器相繼被報道，其應用范圍更加廣泛，其中比較突出的是可穿戴設備和即時檢驗領域．本綜述簡要概述了基于微針的電化學傳感器的研究進展及應用領域，并討論了微針電化學傳感器醫用前景中的優勢及局限性．

1" 微針電化學傳感器概述

微針廣泛存在于自然界中，例如： 雌性蚊子的口器、蜜蜂的尾刺和蛇類的毒牙．作為經典的仿生學參考對象，微針可對較厚的表皮進行有效、微創地穿透，并且具有靈活可調的比例以應對復雜的皮膚表面形貌．同生物界的“天然微針”一致，人造微針旨在穿透皮膚，抵達皮膚間質液．

人類的皮膚包括角質層、表皮層、真皮層及皮下組織．由于位于最外層的角質層和表皮層沒有血管，其間質液含量也是最低的，與之相鄰的真皮層則含有豐富的組織間質液．間質液（Interstitial fluid，ISF）主要由水組成，包圍著各種細胞，是電解質、蛋白質、氨基酸、脂肪酸、葡萄糖和其他營養物質等分析物的豐富來源，可以為疾病診斷和持續健康監測提供關鍵數據［15-17］．然而，當前的ISF提取方法非常耗時，并且需要專業處理和龐大的設備，因此微針技術的使用以及微針傳感器的開發成為ISF分析的最佳選擇之一［18-19］．

常見的微針裝置由單針或多針陣列構成，針長為50～2 000 μm，針尖直徑為1～100 μm，基底寬度為25～500 μm［20-21］．微針可以用不同的材料（如硅、金屬和聚合物）制成，具有不同的結構（實心、空心、多孔、涂層等）和形狀（圓錐形、四棱錐形、蛇牙狀等）［21］．在過去幾年中，除了在經皮給藥領域的應用外，微針由于具有微創和便攜等優勢，在醫學傳感方面也引發了很多的探索與研發．

研究表明，電化學傳感器與微針的集成在醫療檢測中具有不可忽視的應用潛能．目前，基于微針的電化學傳感器主要有兩種診斷操作模式： 針體傳感與針外傳感（圖1）．針體傳感器通常利用適配體或酶等修飾的導電微針作為電化學電極．分析物與電極之間的特異性識別和相互作用會產生可測量的電流響應，該響應被轉換為電信號．例如： Jin等［22］開發了一種基于微針和納米雜化物（鉑/還原氧化石墨烯，Pt/rGO）集成的過氧化氫電化學生物傳感器．Pt/rGO的存在顯著提高了微針電極的檢測靈敏度．另外，Pt/rGO的納米結構受到水溶性聚合物層的保護，以避免其在微針插入皮膚期間被破壞．通過檢測特定酶催化產生的過氧化氫副產物，可以間接分析葡萄糖或尿酸等生物分子的含量，從而將過氧化氫檢測轉化為相應生物分子的傳感．

針外傳感器的工作原理是： 首先通過微針提取攜帶生物分析物的ISF或血液，之后輸送至電化學生物傳感器進行分析．例如： Cheng等［23］開發了一種由微針陣列和反離子電滲技術集成的葡萄糖傳感器，用于糖尿病患者的血糖監測．該生物傳感器由3個主要部分組成： 用于穿透皮膚的固體微針陣列，用于提取ISF的反離子電滲裝置以及血糖監測傳感單元．首先利用固體微針實現無痛皮膚穿透，然后通過反離子電滲技術創建微通道進行ISF提取，最后利用電化學傳感器檢測提取的葡萄糖含量．這種“皮膚穿透—ISF提取—電化學檢測”的傳感策略在體內實驗中實現了約1.6倍的葡萄糖提取通量，并且和商業血糖儀的測量結果之間存在高度相關性．綜上所述，相比于耗時且昂貴的實驗室生化儀分析，依托上述兩種傳感模式，可開發出檢測時間更短且成本更低的便攜式微針電化學傳感器．

2" 微針電化學傳感器的材質與構建

作為ISF的精準檢測平臺，微針最基本的特性是突破皮膚屏障，增強皮膚滲透性，以微創、無痛的方式接觸ISF［24］．隨著微加工技術的不斷革新，基于不同材質的微針被開發出來，因此所構建的微針傳感器具有不同的物理性質．目前被用于制備微針電化學傳感器的微針部分主要有4類材質，分別是： 金屬材料、硅基材料、聚合物以及水凝膠（圖2）．其中，金屬材料和硅基材料的楊氏模量通常比聚合物高，因此微針的縱橫比可以相對較大，制備出的微針尖端非常鋒利，用以穿透皮膚屏障．另外，它們具有相對良好的導電性能．因此由這兩類材料制成的微針被大量應用于電化學傳感器領域．與前兩類材料相比，高分子聚合物和水凝膠材料的機械強度相對較弱，所以將它們制成微針時通常采用較小的縱橫比，以確保微針刺入皮膚后不會被損壞．雖然在機械強度方面略顯不足，但其具有制備簡單、結構多樣、易于功能化等優勢，因此基于聚合物或水凝膠的微針電化學傳感器仍被大量探索及研發．

2.1" 金屬微針傳感器

金屬及其合金由于延展性良好、易加工、可導電、機械強度大等優點被視為優異的工業原材料．其中，不銹鋼已被廣泛用于制造微針．此外，隨著制造工藝的不斷發展，以金、鈦和銅為代表的其他金屬也逐漸被應用于微針的制造．本文展示了幾種基于金屬微針的電化學傳感器．

Senel等［25］提出了一種通過導電金墨水鑄造金微針陣列的簡單方法．作為概念驗證，通過尿素酶修飾的金微針電化學傳感器用于檢測模擬皮膚中的尿素含量．金微針電化學傳感器的分析結果表明，尿素的檢測線性范圍為50～2 500 mmol/L，檢測限為2.8 mmol/L，靈敏度為31 nA/（mmol·L-1）．

由金等貴金屬制備的微針傳感器雖然具有良好的導電性，但是昂貴的成本阻礙了其規模化生產的進程．Mugo等［26］開發了一種用于電化學和色譜雙重檢測的不銹鋼微針固相微萃取平臺．該微針傳感器是通過涂層逐層沉積制備的．多層涂層由碳納米管、纖維素納米晶體薄膜和導電聚苯胺水凝膠層構成．在氣質聯用檢測方面，該傳感器對咖啡因的檢測限為26 mg/L，在整個動態范圍內具有較高的精密度．此外，與商業化固相微萃取裝置相比，這種在微針內部的固相微萃取平臺的靈敏度提高了67%，并且重復使用后依然保持著優異的性能．在電化學檢測方面，該微針傳感器檢測3-咖啡酰奎寧酸的線性范圍和檢測限分別為75～448 mg/L和11 mg/L，可用于水果中抗氧化劑的半定量分析．

常規的不銹鋼微針傳感器組件通常難以從市面上購得，往往需要經歷耗時的實驗室制造過程．為此，Downs等［27］開發了一種基于適配體的商業化不銹鋼微針電化學傳感器，用于檢測人體血液中的萬古霉素含量（圖2a）．他們通過將市面采購的不銹鋼中空微針（商用胰島素筆的針頭）和核酸適配體相集成，制成了這款獨特的電化學傳感器．具體來說，首先將特異性識別萬古霉素的適配體修飾于導電金絲上，并將其嵌入不銹鋼微針中．之后，將一組3 × 3的微針陣列（包含傳感器，單個參考電極和對電極）固定在激光切割的聚甲基丙烯酸甲酯外殼中，使微針電化學傳感器可以通過可穿戴的形式穿透皮膚．為了驗證該微針傳感器在體內的檢測能力，他們在未稀釋的血液以及豬皮膚中驗證了萬古霉素的電化學信號傳導，測量結果滿足臨床監測所需的精度（±20%）．

2.2" 硅基微針傳感器

硅基材料是微針開發前期被運用最多的材料之一．硅基材料的可控性強、化學穩定性好且硬度較大，是半導體工業中使用的核心材料，具有相對成熟且系統的加工方法（深反應離子蝕刻技術、濕法刻蝕工藝等）．

Dervisevic等［28］采用高密度硅微針（≈9 500針/cm2）制備三電極貼片，配合電化學工作站實現了體內微創的葡萄糖檢測，無需提取ISF（圖2b）．該硅基微針電化學傳感器在人造ISF的葡萄糖檢測中具有良好的特異性，靈敏度為0.162 2 μA/（mmol·L-1·cm-2），檢測限為0.66 mmol/L．小鼠體內的檢測結果表明，硅微針傳感器與商用血糖儀測定的血糖水平具有強相關性．因此，這種基于硅微針的傳感系統為現有的血糖侵入性檢測技術提供了替代性的透皮診斷策略．Song等［29］開發了一種由肽適體修飾的硅基微針電化學傳感器，用于量化血液中的血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）濃度，以診斷早期癌癥．當傳感器捕獲腫瘤細胞分泌的VEGF時，這種結合反應會改變微針傳感器上的介電常數，導致進一步的電容變化．實驗結果證明，血清中VEGF的濃度與傳感器的電容成反比．

2.3" 聚合物微針傳感器

聚合物微針具有良好的生物相容性、較低的成本、易于加工等特性，被廣泛用于透皮藥物遞送和醫學傳感等領域．聚合物微針的原料十分廣泛，包括： 聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚氨酯以及其他聚合物．雖然聚合物微針的穿刺性能大都不如硅基微針或金屬微針，但是這些聚合物一般具有更高的生物安全性和生物可降解性，并且成本較低，因此具備大規模生產的潛力．

Zhang等［30］開發了一種基于聚乳酸的可降解微針電化學傳感器，用于糖尿病患者的血糖檢測．首先，他們利用PDMS模具，通過熱壓法制備聚乳酸微針陣列，然后在微針的表面連續濺射鉻和金，使聚乳酸微針陣列具備連續的混合導電界面．之后，在微針表面修飾過氧化聚吡咯和金納米顆粒的復合物，以提高電化學傳感器的靈敏度以及對葡萄糖氧化酶的黏附能力．最后，利用全氟磺酸隔膜保護傳感器免受干擾物質的影響．在體外測試中，該微針電化學傳感器在磷酸鹽緩沖液中顯示出0～2.6mmol/L的線性范圍，靈敏度為8.09 μA/（mmol·L-1），并且不受抗壞血酸和尿素等體內常見分子的影響．

除了傳統高分子聚合物外，一些光聚合材料也經常被用于微針電化學傳感器的制備．Joshi等［31］設計了一種通過3D打印技術制備的樹脂聚合物微針傳感平臺，通過電化學的方法檢測真實血清樣品中的阿片類藥物—芬太尼的濃度．該裝置的微針主材為E-Shell 200光刻樹脂，是一種生物相容性良好的光聚合材料．制備的金字塔狀中空微針內集成了鉑絲和銀絲，并以石墨烯墨水及離子液體進行改性．微針傳感器采用方波伏安法進行電化學檢測，結果顯示芬太尼在血清樣品中被直接氧化，檢測限為27.8 μmol/L．該樹脂微針電化學傳感器在體內芬太尼檢測方面有良好的應用前景，為成癮性藥物檢測平臺的開發提供了新的思路．

通過3D打印技術，聚合物微針傳感器可以不斷嘗試不同的結構設計，以滿足在電化學檢測過程中對微電極的分析需求．Dervisevic等［32］采用3D打印技術首次制備了一種在微針表面具有凹陷微腔的聚合物微針電化學傳感器，用于皮下ISF的葡萄糖濃度檢測（圖2c）．該微針傳感器表面的導電凹陷微腔位于金字塔狀微針的尖端，它們具有如下作用： ① 容納傳感層或生物識別單元，并進行電化學分析； ② 保護傳感層在插入或移除過程中分層或變性； ③ 利于傳感層接觸ISF．豬皮模型中的電化學分析結果表明，即使在多次原位皮膚檢測后，該聚合物微針傳感器仍保持有2.36±0.06 nA/（mmol·L-1）的靈敏度．因此，這種導電凹陷微腔的三維結構為解決微針電化學傳感器的重復利用問題提供了一種新的替代方案．

2.4" 水凝膠微針傳感器

水凝膠是一種交聯聚合物材料，因其獨特的溶脹特性，使相關微針在皮膚原位檢測時能夠吸取ISF作為臨床分析樣本．常規的水凝膠微針主要由以下材料制備： 聚乙二醇二丙烯酸酯、海藻酸鹽、透明質酸、甲基丙烯酸化透明質酸、聚乙烯醇以及明膠等．盡管水凝膠微針的機械強度通常比較弱，但是作為一種新興的體液采樣方法，能夠顯著減少患者的疼痛感，降低出血和感染的風險，是一個極具潛力的研究方向．

Zhu等［33］設計了一種基于甲基丙烯酸化透明質酸的柔性微針傳感器（圖2d），用于ISF中的離子多重檢測（Na+、K+、Ca2+和H+）．通過將水凝膠微針與絲網印刷電極相結合，可以快速提取足量的ISF到離子選擇性膜修飾的電極上（5 min內約6.87μL/針）．利用離子選擇性電極開路電位的變化，該傳感器能夠在人類生理條件所允許的濃度范圍內檢測目標離子．這種基于水凝膠微針的耦合傳感技術在個性化診斷和健康監測領域具有良好的應用前景．

另外，一些水凝膠微針電極被陸續開發出來，完成了從針外傳感到針體傳感的轉變．Odinotski等［34］開發了一種能夠直接在微針貼片上進行pH值檢測，無需后續處理的導電水凝膠微針傳感器．他們利用可溶脹的多巴胺共軛透明質酸水凝膠來制造這款微針，并在微針基質中嵌入一定比例的聚（3，4-乙烯二氧噻吩）-聚苯乙烯磺酸來增強微針的導電性．該微針傳感器憑借多巴胺固有的鄰苯二酚結構，可對氫離子進行特異性選擇，以此實現ISF中pH值的實時監測．后續的大鼠體內實驗表明，該微針傳感器能夠在180 min內實時監測皮下pH值，準確度為93%．該研究為開發用于針體傳感的可穿戴水凝膠微針傳感器提供了新的思路．

3" 微針電化學傳感器的臨床應用

得益于電化學設備的高速發展，醫療檢測水平得到了極大的提高．其中，基于微針的電化學傳感器憑借其優良的靈敏度及便捷的操作流程，已經成為當下的研究熱點（圖3）．最近的研究表明，人體ISF中存在疾病生物標志物和外源性藥物等成分，因此可以通過微針電化學傳感器進行ISF提取或原位分析，這既縮短了檢測時間，又簡化了傳統操作流程，從而協助醫生進行即時診斷和治療［35-36］．

3.1" 電解質及pH值

體液的一部分是電解質，能夠維持體液中的水和酸堿平衡，保證人體內環境的穩定，維持各種酶的活性以及神經、肌肉的應激性，其主要包括鈉、鉀、氯、鈣、鎂及磷等．因此，監測體內電解質的濃度變化對于臨床評估和診斷具有重要意義．目前，人體電解質檢測的主要樣本來源是血清、尿液和汗液．然而，針對以上樣本的檢測方式，既要求復雜的實驗分析設備，還需要患者具有良好的依從性，并且耗時較長．相比之下，基于微針的電化學傳感器則具有微創性和便捷性，因此其有望在持續健康監測方面取得一些新的突破．Huang等［37］開發了一種不銹鋼微針傳感系統，通過分析ISF的離子濃度，實現了對人體健康狀況的實時監測（圖3a）．其制造策略是將二維的微針切片組裝形成三維的微針陣列，這種方法可在緊密相鄰的微針間制備出多電極通道的傳感器陣列．體內實驗結果表明，這款微針傳感器成功實現了對大鼠ISF中的Ca2+、K+和Na+濃度波動的實時監測．該傳感器系統可以為與生理離子變化相關的疾病提供有效的信息反饋，以協助醫生的后續治療．

由于許多疾病與酸堿失衡密切相關，因此對人體內pH值的持續監測同樣至關重要．然而，由于血液消耗量大和檢測設備校準頻繁等原因，傳統pH檢測儀持續監測體內pH值的能力十分有限．因此，市面上迫切需要一種便捷的體內pH值檢測平臺．為此，Ming等［38］開發了一種植入式pH微針電化學傳感器，用于體內pH值的連續監測．該傳感器由針灸針和氯化銀參比電極構成．首先在針灸針上沉積鉑和金納米顆粒，再用聚苯胺對其進行修飾，以提高其對H+的敏感性，從而形成基于微針的電化學工作電極．通過計算工作電極和參比電極之間的開路電壓來獲得實時監測的pH值．該微針傳感器在pH值為4.0～9.0的檢測范圍內實現了良好的能斯特響應（-57.4 mV/pH）．該微針電化學傳感器采用了一種侵入性更小、操作更便捷的方法來實現pH值的持續體內監測，為傳統的pH檢測儀提供了一種替代方案．

3.2" 疾病生物標志物

疾病生物標志物是區分疾病狀態與健康狀態的指標．在現代醫療診斷領域中，對疾病生物標志物的準確檢測，是實現復雜疾病早期診斷的有效方法．創新性生物標志物的發現對于新型治療方法的成功開發和驗證是至關重要的．具備疾病生物標志物透皮監測能力的可穿戴電化學傳感器是用于即時疾病診斷的前沿研究平臺．Dervisevic等［39］開發了一種鍍金硅基微針電化學傳感器，用于乳腺癌關鍵生物標志物—表皮生長因子受體2（Epidermal Growth Factor Receptor 2）的選擇性免疫捕獲及定量分析．他們在模擬皮膚凝膠中測試了該傳感器檢測ErbB2的能力，結果顯示其線性范圍為50～250 ng/mL，檢測限為25 ng/mL．該傳感平臺的獨特性在于巧妙地將生物標志物捕獲平臺和電化學檢測平臺集成在一起，為開發高性能可穿戴的實時監測設備開辟了新途徑．

神經遞質系統的嚴重破壞或失衡與許多慢性疾病和精神障礙有關，包括帕金森、抑郁癥、焦慮癥以及記憶力喪失等．因此，近年來有少數研究聚焦于開發基于微針的神經遞質檢測平臺．Panicker等［40］開發了第一例用于連續監測神經遞質5-羥色胺的微針電化學傳感器．這種傳感器依靠銀—氧化石墨烯納米復合材料修飾碳糊微針電極，能夠在13.5～95 μmol/L的濃度范圍內檢測人造ISF中的5-羥色胺，且具有良好的線性關系．因此，微針電化學傳感器對于實時監測人體ISF中重要的神經遞質方面具有較高的應用潛力．

3.3" 肌電信號

肌電信號是眾多肌纖維中運動單元的動作電位在時間和空間上的疊加．長期、準確的肌電監測對神經肌肉系統疾病的檢查、運動功能的評估以及生物反饋治療均具有重要的意義．與傳統的表面肌電監測設備相比，微針傳感器能夠突破皮膚角質層，有效降低阻抗，極大提升了監測的準確性．Ji等［41］從植物的刺中獲得了靈感，設計了一種可拉伸的硅基微針電極，用于運動場景下的長期肌電監測（圖3b）．該電化學傳感器的硅基微針陣列被聚酰亞胺半封裝，以增強對形變的適應性和抗疲勞性．植物刺狀結構增加了微針與柔性基底的接觸面積，增大了界面強度，減輕了微針變形時根部的應力集中．實驗結果表面，該微針電極具有與傳統濕電極相當的表面肌電監測能力，并且在長期運動場景中效果更好．研究證明，微針電化學傳感器在可穿戴醫療保健監測、肌電假肢和人機界面領域具有廣泛的應用前景．

3.4" 常規生化指標

生化檢驗是通過測量人體血液中基本物質的含量，將其與相關標準進行對比，從而得出機體的健康狀態指數，為后續的診斷與治療工作提供參考．生化檢驗最常見的檢測指標有血脂、血糖、肝功能和腎功能等．與傳統檢驗方法相比，基于微針的生物傳感器的使用具有無痛、微創以及感染風險低等優點．

Yin等［42］開發了一種基于微針的血糖監測系統（圖3c）．該微針電化學傳感器通過葡萄糖氧化酶和碳納米管改性的空心微針作為工作電極進行血糖監測，采用集成電路進行信號處理和傳輸，可連接智能手機藍牙以顯示實時血糖水平．它不但可以實時監測活體動物的血糖波動，而且具有微摩爾級別的靈敏度［1 μA/（mmol·L-1）］和超過14 d的使用壽命．因此，基于微針的電化學傳感器有望為人類實現更高精度的連續血糖監測．作為糖尿病的一種并發癥，酮癥酸中毒是由于胰島素分泌不足和其他激素分泌過多而引起的嚴重代謝紊亂綜合征，其特點是酮體積累導致的代謝性酸中毒．盡管新一代連續血糖監測設備能夠直接在體內監測ISF中的葡萄糖濃度，但是對于酮體的連續監測難題目前仍亟待解決．Teymourian等［43］以β-羥丁酸脫氫酶的酶促反應為基礎，開發了能夠連續監測β-羥基丁酸（酮體的重要組分）的微針電化學傳感器．這款傳感器具有高選擇性、高靈敏度和高穩定性，在酮體的微創監測方面具有廣闊的應用前景．除了糖尿病相關生化指標外，微針電化學傳感器已擴展到檢測ISF內的多種分析物，包括： 膽固醇、乳酸、尿酸和肌酐等常規生化指標（表1）．

3.5" 血藥濃度

臨床治療中某些副作用大且治療窗窄的藥物，需要定時進行血藥濃度的檢測．然而，目前用于檢測患者血藥濃度的分析方法需要采集血液樣本并進行后續的實驗室分析，十分耗時且繁瑣．研究表明，ISF中的外源性藥物濃度與血藥濃度呈正相關．因此，基于微針的電化學傳感器可通過微創的方式直接到達ISF，實現對目標分析物的實時監測．Goud等［44］開發了一種基于微針的可穿戴電化學傳感器平臺，用于持續監測一種用于治療帕金森癥的藥物——阿撲嗎啡．該微針傳感器利用阿撲嗎啡的鄰苯二酚和叔胺官能團的兩個氧化峰，檢測ISF中阿撲嗎啡的微摩爾級濃度．另外，該研究同時開發了一個用于阿撲嗎啡給藥的自主閉環系統，通過微針電化學傳感器實時指導給藥劑量，以維持帕金森癥患者的血藥濃度．Parrilla等［45］開發了一種可以連續監測甲氨蝶呤濃度的微針電化學傳感器（圖3d）．他們首先用導電漿料對中空微針進行填充，隨后用與戊二醛交聯的殼聚糖修飾工作電極，使傳感器具備抗生物污染和預濃縮功能．此外，他們還開發了一種離子電滲空心微針陣列，實現了甲氨蝶呤的透皮按需給藥．這些診療一體化的組合應用證明了微針技術在治療藥物管理方面的巨大應用潛力．

4" 總結與展望

近年來，微針電化學傳感器因其微創、便捷和兼容性高等優勢，在醫療診斷領域中不斷發展．從材料的角度來看，許多種類的材料都可以用于制造微針陣列，例如： 硅等半導體、金等金屬材料、聚乳酸等高分子聚合物．從傳感的角度來看，微針電化學傳感器已用于檢測多種臨床指標，包括電解質水平、疾病生物標志物、常規生化指標、肌電信號和藥物濃度．本文從微針電化學傳感器的類型、傳感構建模式及應用等方面總結了其最新進展．本綜述所引用的大多數例子都是屬于生物學和醫學領域，但我們認為微針電化學傳感器在環境傳感和監測以及食品安全等領域也具有潛在的應用前景．在環境監測領域，微針電化學傳感器可以用于測定環境中的污染物和有害物質； 在食品安全領域，其可以用于檢測食品中的農藥殘留、微生物污染物等．

雖然微針電化學傳感器近年來發展迅速，但仍存在一些局限性和挑戰：

1） 微針電極的檢測穩定性與目前商業化的器件相比還有差距．經過一段時間的存儲，許多微針電極對分析物的識別與響應能力下降，可能導致檢測結果不準確．

2） 微針生物傳感器作為醫療器械，必須對人體無害．在臨床應用之前，傳感器必須經過嚴格的毒性測試以及消殺滅菌．然而，傳統的滅菌方式難以適應攜帶活性物質的精密傳感器，這可能會降低目標物質的檢測準確性．

3） 微針電化學傳感器的防污性能也應當被包含在今后的主要研究之中．一些生物污垢、蛋白質或多糖等會吸附在電極上，使電極靈敏度下降，并且可能導致被檢測的創口感染．

4） 微針需要根據皮膚力學性能精心設計，以確保在檢測過程中不會斷裂．人體皮膚的機械特性因年齡、性別和身體面積等不同因素而異，皮膚的黏度和彈性屬于兩種不同的機械特性．目前的微針電化學傳感器的類型和材料還無法同時滿足不同人群的皮膚狀態，因此在檢測過程中不可避免地發生微針斷裂的情況．在未來的研究中，研究人員應當進一步優化不同材料的皮膚穿刺性能，確保微針傳感器在檢測過程中能夠更加安全且高效．

5） 微針電極較大的比表面積會快速消耗其所攜帶的酶等活性物質．微針比表面積較大，因此與待測物質的接觸面積較大，這有利于物質的快速轉移和直接反應．但是，由于高活性物質很容易與待測物發生反應，并且微針的比表面積較大，使得這種反應更為迅速和劇烈．在實際操作中，這可能導致傳感器電極中的活性物質濃度迅速下降，從而影響到分析結果的準確性與穩定性．

6） 微針傳感器的制備需要精密的工藝流程，如微電子加工技術，這使得它們的制作過程相對復雜，極大增加了制備成本．并且，由貴金屬材料制成的微針電化學傳感器，如金和鈀等，進一步增加了整體成本．如何降低微針電化學傳感器的生產成本，使之在將來能夠規模化生產，值得我們去深入思考并進行相關探索．

7） 電源是限制生物傳感器實時監測的關鍵．實時監測需要高頻次、持久的數據記錄和傳輸，這對能源提出了很高的要求．此外，新型功率器件在形狀、尺寸和重量方面都需要小型化、輕量化，以適應長期佩戴．現在許多正在研究或商業化的監測設備仍使用普通化學電池來提供電力．通過消除設備中鎘、鋰和某些電解質等有毒材料的使用，確保設備的生物相容性也至關重要．基于機械運動、熱梯度、環境光照度等能量收集有可能替代傳統電源，但目前依靠它們來實現不間斷供電仍是不太現實的．

目前，許多基于微針的電化學傳感器主要處于實驗室研發階段，但其已成為現代醫療診斷中極有前途甚至不可或缺的技術．為了應對當前存在的問題和挑戰，需要來自不同領域的研究人員共同探索微針電化學傳感器的應用，為其將來能夠惠及大眾投入更多資源和力量．

參考文獻：lt;參考文獻起gt;

［1］

TOPOL E J．Toward the Eradication of Medical Diagnostic Errors ［J］．Science，2024，383（6681）： 9602．

［2］" DARDANO P，REA I，DE STEFANO L．Microneedles-Based Electrochemical Sensors： New Tools for Advanced Biosensing ［J］．Current Opinion in Electrochemistry，2019，17： 121-127．

［3］" SAIFULLAH K M，FARAJI RAD Z．Sampling Dermal Interstitial Fluid Using Microneedles： A Review of Recent Developments in Sampling Methods and Microneedle-Based Biosensors ［J］．Advanced Materials Interfaces，2023，10（10）： 2201763．

［4］" SCOTT J F，ROBINSON G M，FRENCH J M，et al．Blood Pressure Response to Glucose Potassium Insulin Therapy in Patients with Acute Stroke with Mild to Moderate Hyperglycaemia ［J］．Journal of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry，2001，70（3）： 401-404．

［5］" CARIGNAN C C，BAUER R A，PATTERSON A，et al．Self-Collection Blood Test for PFASs： Comparing Volumetric Microsamplers with a Traditional Serum Approach ［J］．Environmental Science and Technology，2023，57（21）： 7950-7957．

［6］" SAMANT P P，PRAUSNITZ M R．Mechanisms of Sampling Interstitial Fluid from Skin Using a Microneedle Patch ［J］．Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2018，115（18）： 4583-4588．

［7］" MA G J，WU C W．Microneedle，Bio-Microneedle and Bio-Inspired Microneedle： A Review ［J］．Journal of Controlled Release： Official Journal of the Controlled Release Society，2017，251： 11-23．

［8］" HSIEH Y C，LIN C Y，LIN H Y，et al．Controllable-Swelling Microneedle-Assisted Ultrasensitive Paper Sensing Platforms for Personal Health Monitoring ［J］．Advanced Healthcare Materials，2023，12（24）： e2300321．

［9］" FENG Y X，HU H，WONG Y Y，et al．Microneedles： an Emerging Vaccine Delivery Tool and a Prospective Solution to the Challenges of SARS-CoV-2 Mass Vaccination ［J］．Pharmaceutics，2023，15（5）： 1349．

［10］KIM H，LEE J，HEO U，et al．Skin Preparation-Free，Stretchable Microneedle Adhesive Patches for Reliable Electrophysiological Sensing and Exoskeleton Robot Control ［J］．Science Advances，2024，10（3）： 5260．

［11］MA T J．Remote Sensing Detection Enhancement ［J］．Journal of Big Data，2021，8（1）： 127．

［12］BOLAT G，DE LA PAZ E，AZEREDO N F，et al．Wearable Soft Electrochemical Microfluidic Device Integrated with Iontophoresis for Sweat Biosensing ［J］．Analytical and Bioanalytical Chemistry，2022，414（18）： 5411-5421．

［13］SHIKIDA M，HASEGAWA Y，AL FARISI M S，et al．Advancements in MEMS Technology for Medical Applications： Microneedles and Miniaturized Sensors ［J］．Japanese Journal of Applied Physics，2021，61： SA0803．

［14］MILLER P R，NARAYAN R J，POLSKY R．Microneedle-Based Sensors for Medical Diagnosis ［J］．Journal of Materials Chemistry B，2016，4（8）： 1379-1383．

［15］ABBOTT N J．Evidence for Bulk Flow of Brain Interstitial Fluid： Significance for Physiology and Pathology ［J］．Neurochemistry International，2004，45（4）： 545-552．

［16］KOOL J，REUBSAET L，WESSELDIJK F，et al．Suction Blister Fluid as Potential Body Fluid for Biomarker Proteins ［J］．Proteomics，2007，7（20）： 3638-3650．

［17］HEIKENFELD J，JAJACK A，FELDMAN B，et al．Accessing Analytes in Biofluids for Peripheral Biochemical Monitoring ［J］．Nature Biotechnology，2019，37（4）： 407-419．

［18］ALTENDORFER-KROATH T，SCHIMEK D，EBERL A，et al．Comparison of Cerebral Open Flow Microperfusion and Microdialysis when Sampling Small Lipophilic and Small Hydrophilic Substances ［J］．Journal of Neuroscience Methods，2019，311： 394-401．

［19］ULRICH J D，BURCHETT J M，RESTIVO J L，et al．In Vivo Measurement of Apolipoprotein E from the Brain Interstitial Fluid Using Microdialysis ［J］．Molecular Neurodegeneration，2013，8： 13．

［20］VENTRELLI L，MARSILIO STRAMBINI L，BARILLARO G．Microneedles for Transdermal Biosensing： Current Picture and Future Direction ［J］．Advanced Healthcare Materials，2015，4（17）： 2606-2640．

［21］LARRAETA E，LUTTON R E M，WOOLFSON A D，et al．Microneedle Arrays as Transdermal and Intradermal Drug Delivery Systems： Materials Science，Manufacture and Commercial Development ［J］．Materials Science and Engineering： Reports，2016，104： 1-32．

［22］JIN Q C，CHEN H J，LI X L，et al．Reduced Graphene Oxide Nanohybrid-Assembled Microneedles as Mini-Invasive Electrodes for Real-Time Transdermal Biosensing ［J］．Small，2019，15（6）： e1804298．

［23］CHENG Y X，GONG X，YANG J，et al．A Touch-Actuated Glucose Sensor Fully Integrated with Microneedle Array and Reverse Iontophoresis for Diabetes Monitoring ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2022，203： 114026．

［24］SINGH P，CARRIER A，CHEN Y L，et al．Polymeric Microneedles for Controlled Transdermal Drug Delivery ［J］．Journal of Controlled Release： Official Journal of the Controlled Release Society，2019，315： 97-113．

［25］SENEL M，DERVISEVIC M，VOELCKER N H．Gold Microneedles Fabricated by Casting of Gold Ink Used for Urea Sensing ［J］．Materials Letters，2019，243： 50-53．

［26］MUGO S M，ROBERTSON S V，WOOD M．A Hybrid Stainless-Steel SPME Microneedle Electrode Sensor for Dual Electrochemical and GC-MS Analysis ［J］．Sensors，2023，23（4）： 2317．

［27］DOWNS A M，BOLOTSKY A，WEAVER B M，et al．Microneedle Electrochemical Aptamer-Based Sensing： Real-Time Small Molecule Measurements Using Sensor-Embedded，Commercially-Available Stainless Steel Microneedles ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2023，236： 115408．

［28］DERVISEVIC M，ALBA M，YAN L，et al．Transdermal Electrochemical Monitoring of Glucose via High-Density Silicon Microneedle Array Patch ［J］．Advanced Functional Materials，2022，32（3）： 2009850．

［29］SONG S，NA J，JANG M，et al．A CMOS VEGF Sensor for Cancer Diagnosis Using a Peptide Aptamer-Based Functionalized Microneedle ［J］．IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems，2019，13（6）： 1288-1299．

［30］ZHANG B，YANG Y，ZHAO Z，et al．A Gold Nanoparticles Deposited Polymer Microneedle Enzymatic Biosensor for Glucose Sensing ［J］．Electrochimica Acta，2020，358： 136917．

［31］JOSHI P，RILEY P R，MISHRA R，et al．Transdermal Polymeric Microneedle Sensing Platform for Fentanyl Detection in Biofluid ［J］．Biosensors，2022，12（4）： 198．

［32］DERVISEVIC M，VOELCKER N H．Microneedles with Recessed Microcavities for Electrochemical Sensing in Dermal Interstitial Fluid ［J］．ACS Materials Letters，2023，5（7）： 1851-1858．

［33］ZHU D D，TAN Y R，ZHENG L W，et al．Microneedle-Coupled Epidermal Sensors for In-Situ-Multiplexed Ion Detection in Interstitial Fluids ［J］．ACS Applied Materials and Interfaces，2023，15（11）： 14146-14154．

［34］ODINOTSKI S，DHINGRA K，GHAVAMINEJAD A，et al．A Conductive Hydrogel-Based Microneedle Platform for Real-Time pH Measurement in Live Animals ［J］．Small，2022，18（45）： e2200201．

［35］LI J，Wei M，Gao B B．A Review of Recent Advances in Microneedle-Based Sensing within the DermalI SF That Could Transform Medical Testing ［J］．ACS Sensors，2024，9： 1149-1161．

［36］MA S W LI J Q，PEI L X，et al．Microneedle-Based Interstitial Fluid Extraction for Drug Analysis： Advances，Challenges and Prospects ［J］．Journal of Pharmaceutical Analysis，2023，13（2）： 111-126．

［37］HUANG X S，ZHENG S T，LIANG B M，et al．3D-Assembled Microneedle Ion Sensor-Based Wearable System for the Transdermal Monitoring of Physiological Ion Fluctuations ［J］．Microsystems and Nanoengineering，2023，9： 25．

［38］MING T，LAN T T，YU M X，et al．Platinum Black/Gold Nanoparticles/Polyaniline Modified Electrochemical Microneedle Sensors for Continuous in Vivo Monitoring of pH Value ［J］．Polymers，2023，15（13）： 2796．

［39］DERVISEVIC M，ALBA M，ADAMS T E，et al．Electrochemical Immunosensor for Breast Cancer Biomarker Detection Using High-Density Silicon Microneedle Array ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2021，192： 113496．

［40］PANICKER L R，SHAMSHEERA F，NARAYAN R，et al．Wearable Electrochemical Microneedle Sensors Based on the Graphene-Silver-Chitosan Nanocomposite for Real-Time Continuous Monitoring of the Depression Biomarker Serotonin ［J］．ACS Applied Nano Materials，2023，6（22）： 20601-20611．

［41］JI H W，WANG M Y，WANG Y T，et al．Skin-Integrated，Biocompatible and Stretchable Silicon Microneedle Electrode for Long-Term EMG Monitoring in Motion Scenario ［J］．NPJ Flexible Electronics，2023，7： 46．

［42］YIN S J，YU Z Q，SONG N N，et al．A Long Lifetime and Highly Sensitive Wearable Microneedle Sensor for the Continuous Real-Time Monitoring of Glucose in Interstitial Fluid ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2024，244： 115822．

［43］TEYMOURIAN H，MOONLA C，TEHRANI F，et al．Microneedle-Based Detection of Ketone Bodies along with Glucose and Lactate： Toward Real-Time Continuous Interstitial Fluid Monitoring of Diabetic Ketosis and Ketoacidosis ［J］．Analytical Chemistry，2020，92（2）： 2291-2300．

［44］GOUD K Y，MAHATO K，TEYMOURIAN H，et al．Wearable Electrochemical Microneedle Sensing Platform for Real-Time Continuous Interstitial Fluid Monitoring of Apomorphine： Toward Parkinson Management ［J］．Sensors and Actuators： B Chemical，2022，354： 131234．

［45］PARRILLA M，DETAMORNRAT U，DOMNGUEZ-ROBLES J，et al．Wearable Microneedle-Based Array Patches for Continuous Electrochemical Monitoring and Drug Delivery： Toward a Closed-Loop System for Methotrexate Treatment ［J］．ACS Sensors，2023，8（11）： 4161-4170．

［46］KAI H，KUMATANI A．A Porous Microneedle Electrochemical Glucose Sensor Fabricated on a Scaffold of a Polymer Monolith ［J］．Journal of Physics： Energy，2021，3（2）： 024006．

［47］HEGARTY C，MCKILLOP S，MCGLYNN R J，et al．Microneedle Array Sensors Based on Carbon Nanoparticle Composites： Interfacial Chemistry and Electroanalytical Properties ［J］．Journal of Materials Science，2019，54（15）： 10705-10714．

［48］HEGARTY C，MCCONVILLE A，MCGLYNN R J，et al．Design of Composite Microneedle Sensor Systems for the Measurement of Transdermal pH ［J］．Materials Chemistry and Physics，2019，227： 340-346．

［49］LI Y F，ZHOU W，LIU C Z，et al．Fabrication and Characteristic of Flexible Dry Bioelectrodes with Microstructures Inspired by Golden Margined Century Plant Leaf ［J］．Sensors and Actuators A： Physical，2021，321： 112397．

［50］DERVISEVIC M，JARA FORNEROD M J，HARBERTS J，et al．Wearable Microneedle Patch for Transdermal Electrochemical Monitoring of Urea in Interstitial Fluid ［J］．ACS Sensors，2024，9（2）： 932-941．

［51］KIM Y J，CHINNADAYYALA S R，LE H T N，et al．Sensitive Electrochemical Non-Enzymatic Detection of Glucose Based on Wireless Data Transmission ［J］．Sensors，2022，22（7）： 2787．

［52］WU Y，TEHRANI F，TEYMOURIAN H，et al．Microneedle Aptamer-Based Sensors for Continuous，Real-Time Therapeutic Drug Monitoring ［J］．Analytical Chemistry，2022，94（23）： 8335-8345．

［53］AJMAL MOKHTAR S M，YAMADA M，PROW T W，et al．PEDOT Coated Microneedles towards Electrochemically Assisted Skin Sampling ［J］．Journal of Materials Chemistry B，2023，11（22）： 5021-5031．

［54］JIA H L，ZHAO J W，QIN L R，et al．The Fabrication of an Ni6MnO8Nanoflake-Modified Acupuncture Needle Electrode for Highly Sensitive Ascorbic Acid Detection ［J］．RSC Advances，2019，9（46）： 26843-26849．

［55］CHINNADAYYALA S R，CHO S．Porous Platinum Black-Coated Minimally Invasive Microneedles for Non-Enzymatic Continuous Glucose Monitoring in Interstitial Fluid ［J］．Nanomaterials，2020，11（1）： 37．

［56］CHIEN M N，FAN S H，HUANG C H，et al．Continuous Lactate Monitoring System Based on Percutaneous Microneedle Array ［J］．Sensors，2022，22（4）： 1468．

［57］BOLLELLA P，SHARMA S，CASS A E G，et al．Minimally-Invasive Microneedle-Based Biosensor Array for Simultaneous Lactate and Glucose Monitoring in Artificial Interstitial Fluid ［J］．Electroanalysis，2019，31（2）： 374-382．

［58］ZHU J L，WANG F Q，CHEN J Y，et al．An Efficient Biosensor Using a Functionalized Microneedle of Cu2O-Based CoCu-LDH for Glucose Detection ［J］．RSC Advances，2023，13（46）： 32558-32566．

［59］OLIVEIRA D，CORREIA B P，SHARMA S，et al．Molecular Imprinted Polymers on Microneedle Arrays for Point of Care Transdermal Sampling and Sensing of Inflammatory Biomarkers ［J］．ACS Omega，2022，7（43）： 39039-39044．

［60］CHINNADAYYALA SOMASEKHAR R，JINSOOP，SATTI AFRAIZ T，et al．Minimally Invasive and Continuous Glucose Monitoring Sensor Based on Non-Enzymatic Porous Platinum Black-Coated Gold Microneedles ［J］．Electrochimica Acta，2020，369： 137691．

［61］SONG N X，XIE P F，SHEN W，et al．A Microwell-Based Impedance Sensor on an Insertable Microneedle for Real-Time in Vivo Cytokine Detection ［J］．Microsystems and Nanoengineering，2021，7： 96．

［62］LINH V T N，YIM S G，MUN C，et al．Bioinspired Plasmonic Nanoflower-Decorated Microneedle for Label-Free Intradermal Sensing ［J］．Applied Surface Science，2021，551： 149411．

［63］TORTOLINI C，CASS A E G，POFI R，et al．Microneedle-Based Nanoporous Gold Electrochemical Sensor for Real-Time Catecholamine Detection ［J］．Mikrochimica Acta，2022，189（5）： 180．

［64］PIAO H L，CHOI Y H，KIM J，et al．Impedance-Based Polymer Microneedle Patch Sensor for Continuous Interstitial Fluid Glucose Monitoring ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2024，247： 115932．

［65］ZHANG Y Y，ZHAO G Y，ZHENG M J，et al．A Nanometallic Conductive Composite-Hydrogel Core-Shell Microneedle Skin Patch for Real-Time Monitoring of Interstitial Glucose Levels ［J］．Nanoscale，2023，15（40）： 16493-16500．

［66］SACHINK，SUNDAR S S，PRATIMAK，et al．Machine Learning Enabled Onsite Electrochemical Detection of Lidocaine Using a Microneedle Array Integrated Screen Printed Electrode ［J］．Electrochimica Acta，2024，475： 143664．

［67］ZHAO L，WEN Z Z，JIANG F J，et al．Silk/Polyols/GOD Microneedle Based Electrochemical Biosensor for Continuous Glucose Monitoring ［J］．RSC Advances，2020，10（11）： 6163-6171．

［68］MISHRA R K，GOUD K Y，LI Z H，et al．Continuous Opioid Monitoring along with Nerve Agents on a Wearable Microneedle Sensor Array ［J］．Journal of the American Chemical Society，2020，142（13）： 5991-5995．

［69］LI Z H，KADIAN S，MISHRA R K，et al．Electrochemical Detection of Cholesterol in Human Biofluid Using Microneedle Sensor ［J］．Journal of Materials Chemistry B，2023，11（26）： 6075-6081．

［70］ANA-MARIA D，MARCP，SOFIEC，et al．Microneedle Array-Based Electrochemical Sensor Functionalized with SWCNTS for the Highly Sensitive Monitoring of MDMA in Interstitial Fluid ［J］．Microchemical Journal，2023，193： 109257．

［71］LIU Y Q，YU Q，YE L，et al．A Wearable，Minimally-Invasive，Fully Electrochemically-Controlled Feedback Minisystem for Diabetes Management ［J］．Lab on a Chip，2023，23（3）： 421-436．

［72］ABBASIASL T，MIRLOU F，MIRZAJANI H，et al．A Wearable Touch-Activated Device Integrated with Hollow Microneedles for Continuous Sampling and Sensing of Dermal Interstitial Fluid ［J］．Advanced Materials，2024，36（2）： e2304704．

［73］ZHENG L W，ZHU D D，XIAO Y，et al．Microneedle Coupled Epidermal Sensor for Multiplexed Electrochemical Detection of Kidney Disease Biomarkers ［J］．Biosensors and Bioelectronics，2023，237： 115506．

［74］ZHENG M J，ZHANG Y Y，HU T L，et al．A Skin Patch Integrating Swellable Microneedles and Electrochemical Test Strips for Glucose and Alcohol Measurement in Skin Interstitial Fluid ［J］．Bioengineering and Translational Medicine，2022，8（5）： e10413．

責任編輯" 包穎