納米酶在生物檢測和癌癥治療中的應(yīng)用

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.002

譚龍飛，傅仕艷，梅林，等．納米酶在生物檢測和癌癥治療中的應(yīng)用 ［J］．西南大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2024，46（6）： 17-28．

收稿日期：20240428

基金項目：

重慶市自然科學(xué)基金面上項目（CSTB2023NSCQ-MSX0644）．

作者簡介：

譚龍飛，博士，研究員，主要從事納米材料可控制備及其在腫瘤微波熱療增敏中的應(yīng)用研究．

摘要：

納米酶是2022年度化學(xué)領(lǐng)域十大新興技術(shù)之一．它如同天然酶一樣，能夠在溫和條件下催化酶底物，呈現(xiàn)出與天然酶類似的酶促反應(yīng)動力學(xué)和反應(yīng)機制，并且可以作為天然酶的替代物應(yīng)用于疾病的檢測及治療．在免疫檢測方面，納米酶可以作為信號放大器或傳統(tǒng)酶的替代品，提高檢測的靈敏度和特異性．而在腫瘤微環(huán)境治療中，通過特異性響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中弱酸性、缺氧和過表達過氧化氫及谷胱甘肽等條件來輔助癌癥治療．此外，納米酶還可與多種外部刺激包括磁場、輻射、光、超聲和微波等結(jié)合，實現(xiàn)多種方式協(xié)同檢測治療．該研究總結(jié)了納米酶的合成方法、分類及催化原理以及納米酶的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，展望了其應(yīng)用前景．

關(guān)" 鍵" 詞：

納米酶； 催化原理； 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

中圖分類號：

TB383； R318

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：16739868（2024）06001712

Nanozymes and their Biomedical Applications

TAN Longfei1， FU Shiyan2， MEI Lin3， LIU Yingqi4

1. Technical Institute of Physics and Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Beijing 100190，China；

2. College of Preventive Medicine，Army Medical University，Chongqing 400038，China；

3. Frontier Medical Service Brigade，Amy Medical University，Changji Xinjiang 831200，China；

4. Hospital of Southwest University，Chongqing 400715，China

Abstract：

Nanozymes are one of the top ten emerging technologies in the field of chemistry for the year 2022．They catalyze enzyme substrates under mild conditions，exhibiting enzymatic reaction kinetics and mechanisms similar to natural enzymes，and can be used as substitutes for natural enzymes in the detection and treatment of diseases．In recent years，extensive research has focused on the design of various nanozyme systems targeting the challenges of tumor microenvironment therapy．These systems specifically respond to the conditions of tumor microenvironment such as weak acidity，hypoxia，and the overexpression of hydrogen peroxide and glutathione，to assist the cancer treatment．In addition，nanozymes can be combined with a variety of external stimuli，including magnetic field，radiation，light，ultrasound，and microwave，to achieve synergistic treatment through multiple modalities．This article summarizes the synthesis methods，classification，and catalytic principles of nanozymes，as well as their biomedical applications，and looks forward to their prospective applications．

Key words：

nanozyme； principles of catalysis； biomedical applications

1" 納米酶簡介

納米酶基于材料在納米尺度展現(xiàn)出與其宏觀尺度不同的新特性．2004年，Manea等［1］最先提出了“納米酶”，應(yīng)用官能團功能化的金納米粒子作為催化劑，模擬核糖核酸酶剪切磷酸二酯鍵的催化活性，但其催化活性主要來自其表面修飾的官能團，而不是其本身的特性．起初，納米材料被認為是化學(xué)惰性物質(zhì)．2007年閻錫蘊院士團隊在研究如何用納米材料進行抗原檢測時發(fā)現(xiàn)了一個“詭異”現(xiàn)象： Fe3O4納米顆粒在人體組織中可以吸附帶電荷的抗原分子，并且可以使抗原變色．而使抗原變色原本需要加入辣根過氧化物酶才會發(fā)生，經(jīng)過多次實驗發(fā)現(xiàn)Fe3O4納米顆粒與辣根過氧化物酶具有類似的性質(zhì)．隨即首次報道了Fe3O4磁性納米粒子的本征過氧化物酶活性［2］．在隨后的十多年內(nèi)，大量關(guān)于納米酶的研究不斷涌現(xiàn)．如貴金屬納米材料、半導(dǎo)體納米材料、碳納米材料和金屬有機框架材料等．近年來，納米酶獨特的理化特性也成為研究者關(guān)注的熱點，例如可調(diào)節(jié)帶隙寬度、獨特的吸收光譜和局部表面等離子體共振等．研究者將納米酶的理化性質(zhì)與其類酶活性相結(jié)合，制備了一系列具有優(yōu)越性能的納米酶，并增強納米酶的應(yīng)用功能．例如，通過利用納米材料的光熱性質(zhì)來提升納米酶的催化活性，可以形成光增強型的催化體系．此外，利用光、聲、電磁和輻射等刺激激活納米材料的催化特性也可以提高催化效率［3］．因此，納米酶理化性能的結(jié)合將擴大其“內(nèi)涵”，為改善納米酶催化特性及擴大生物應(yīng)用范圍提供新思路．本文總結(jié)了納米酶的合成方法、分類、催化原理和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用．

1.1" 納米酶的制備方法

納米酶的制備方法有很多種，主要來自一些金屬、金屬氧化物、非金屬氧化物以及有機金屬框架納米材料及上述納米材料復(fù)合體系的制備，如圖1所示．

1.1.1" 貴金屬納米酶的制備方法

貴金屬納米酶主要指過渡元素中的貴金屬元素金、銀、鉑、鈀和銥等金屬納米材料或它們的合金納米材料，貴金屬納米酶中最常用的是金納米顆粒，繼金納米顆粒被報道具有類葡萄糖氧化酶性質(zhì)后，其在生物檢測及疾病診斷方面應(yīng)用廣泛，金納米顆粒的制備方法常用的有檸檬酸鹽還原法和Brust-Schiffrin法．

金納米顆粒制備比較經(jīng)典的方法是檸檬酸鹽還原法，即Turkevich-Frens法，該方法是應(yīng)用最廣的制備尺寸均一的金納米顆粒方法，后面發(fā)展出的很多方法也是在此基礎(chǔ)上的延續(xù)．在接近沸點（100 ℃）的水溶液中用檸檬酸鈉還原金前體．這個過程產(chǎn)生穩(wěn)定的金納米顆粒水溶液（金膠體或金溶膠），原因是檸檬酸根離子既作為還原劑又作為保護劑．這種制備方法在生物方面應(yīng)用較廣．因為該方法制備的金納米顆粒更利于表面修飾官能團．后來Hanic′等［4］也報道了用γ射線輻射氯金酸/檸檬酸鹽溶液前體，通過改變金與檸檬酸鹽的摩爾比可以得到不同尺寸和不同特征吸收的金納米顆粒； Brust-Schiffrin法利于在室溫下合成粒徑較?。?～2.5 nm）［5］，同時具有高度穩(wěn)定性的功能化金納米粒子．該方法極大地影響了后續(xù)金納米顆粒制備方法的發(fā)展，其他很多貴金屬納米材料也是參考該方法合成的．在烷硫醇和二烷基二硫化物的硫醇配體作用下，加入硼氫化鈉還原三價的金粒子，再生長成金納米粒子．

一種金屬納米材料可能會有多種酶活性，例如鉑納米粒子具有4種類酶活性，包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、氧化酶和過氧化物酶．其中一些活性會相互干擾．例如，作為抗氧化酶模擬物，它們的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性對清除活性氧（ROS）非常有幫助．然而它們的氧化酶或過氧化物酶活性可能同時氧化一些天然抗氧化劑，從而影響最終的抗氧化功效．因此，微調(diào)不同的酶活性對于優(yōu)化其功能非常重要．一些研究工作者將其做成多種金屬合金，通過改變電子結(jié)構(gòu)來微調(diào)某種類酶活性［6］．

1.1.2" 金屬氧化物納米酶制備方法舉例

二氧化鈰和Fe3O4是常用的金屬氧化物納米酶．氧化鈰納米粒子以混合價態(tài)（Ce3+，Ce4+）存在，具有許多獨特的性質(zhì)，已被證明在生物醫(yī)學(xué)和催化應(yīng)用中具有很高的實用性．據(jù)報道，氧化鈰納米粒子具有多酶活性，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、氧化酶和磷酸酶活性．Roggenbuck等［7］用Ce（NO3）3浸漬介孔 CMK-3碳，制備介孔 CeO2．

由于鐵氧化物納米酶巨大的潛在應(yīng)用前景，近年來此領(lǐng)域的研究較多，例如磁性藥物靶向、磁共振成像以及在腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型治療等．Fe3O4的制備方法眾多，例如電弧放電、機械研磨、激光燒蝕、微乳化以及有機前體的高溫分解等，但是用于生物領(lǐng)域需要其具有良好的分散性以及生物相容性．作為一種方便且廉價的方法，化學(xué)共沉淀法能滿足直接制備分散性良好的Fe3O4納米顆粒的需求．適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┛梢院芎玫乜刂萍{米顆粒的制備，并且可以很好地控制納米顆粒的尺寸．此外，如果嚴格地控制溶液pH值、反應(yīng)溫度、攪拌速率、溶質(zhì)濃度和表面活性劑濃度等條件，則可以制備所需形狀和尺寸的Fe3O4納米顆粒．例如： 使用氨水溶液進行改性的二價/三價鐵鹽共沉淀來合成Fe3O4納米粒子，該粒子可以很好地分散在水溶液中［8］．

多金屬過渡金屬氧化物因其多價金屬離子存在而具有良好的催化性能，近年來也得到了特別關(guān)注，其多種類酶活性在腫瘤治療領(lǐng)域有重要的應(yīng)用前景．例如Chang等［9］利用硫化銅鉬（Cu2MoS4）構(gòu)建了負載葡萄糖氧化酶（GOx）的中空介孔Cu2MoS4多功能納米材料，用于結(jié)合化學(xué)動力療法、饑餓療法、光熱療法、免疫療法協(xié)同治療癌癥．

1.1.3" 非金屬納米酶的制備方法

隨著具有過氧化物酶活性納米材料的涌現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)一些非金屬納米材料同樣具有類酶活性，特別是具有高穩(wěn)定性和良好生物相容性的非金屬納米酶，為納米酶應(yīng)用于癌癥治療帶來新的機遇．Liang等［10］在密度泛函理論（DFT）分析的指導(dǎo)下，利用雜原子改變碳催化劑中的電子平衡和活性位點，制備了一系列非金屬原子共摻雜碳材料，包括磷和氮雙摻雜多孔空心碳球、硫和氮雙摻雜多孔空心碳球、硼和氮雙摻雜多孔空心碳球．制備方法為： 多巴胺分子（氮的前體）或三磷酸腺苷（磷的前體）或原硼酸（硼的前體）或左旋半胱氨酸（硫的前體）混合下通過硬模板過程自聚合．24 h后，產(chǎn)物通過離心、洗滌和干燥后獲得．干燥的粉末在氮氣氛圍內(nèi)于 800 ℃碳化 2 h．然后用氫氧化鈉蝕刻、洗滌和干燥后得到不同摻雜的非金屬納米酶．

1.1.4 "有機金屬框架納米酶制備方法舉例

一些有機金屬框架也有類似某種天然酶活性的性質(zhì)，例如Chen等［11］提出MOF-818的活性位點三核銅中心具有類天然兒茶酚氧化酶活性，并且具有良好的特異性．兒茶酚氧化酶特異性催化鄰二酚氧化成相應(yīng)的鄰醌，對黑色素和其他多酚類天然產(chǎn)物的生物合成很重要．MOF-818作為一種新型兒茶酚氧化酶納米酶，具有良好的特異性和高催化活性．

1.2" 納米酶的分類及其催化原理

目前發(fā)現(xiàn)的納米酶種類繁多，一種納米材料可能有多種類酶活性，對這些納米酶的分類也有多種方式．深入了解納米酶可能的催化機理將有助于新型高效納米酶的開發(fā)，以合理調(diào)控納米酶的活性．另外納米技術(shù)的快速發(fā)展拓寬了新型納米酶的探索途徑．結(jié)合模擬和理論計算，這些納米酶可能的催化機理逐漸被闡明，這些研究可能有助于提高納米酶的催化活性．圖2是對納米酶的分類及機理的簡要展示．

1.2.1" 氧化酶

氧化酶是過氧化物酶體中的主要酶類，氧化酶約占過氧化物酶總量的一半，包括： 尿酸氧化酶、D-氨基酸氧化酶、L-氨基酸氧化酶和 L-α-羥基酸氧化酶等．各種氧化酶作用于不同的底物，其共同特征是氧化底物的同時，將氧還原成過氧化氫．氧化酶中比較常見具有葡萄糖氧化酶活性的金納米材料，Li等［12］提出金納米粒子可以在氧氣存在的情況下催化葡萄糖氧化生成葡萄糖酸和H2O2．通過實驗表明，其他金屬納米材料對葡萄糖氧化沒有表現(xiàn)出明顯的催化能力．隨后，他們在 2006年通過一系列實驗探索，對這一現(xiàn)象給出了合理的解釋［13］．在堿性和產(chǎn)生H2O2的促進下，水合葡萄糖陰離子與金表面原子的相互作用可以形成富電子的金，通過親核吸附活化分子氧．雙氧中間體的 Au+-O2-或 Au2+-O2-2可以作為將電子從葡萄糖轉(zhuǎn)化到氧氣的橋梁．

2015年Shen等［14］通過密度泛函理論系統(tǒng)地證明鈀、鉑、銀和金及其合金等貴金屬的氧化酶活性機理，即金屬表面上吸附的單原子氧原子具有Brnsted-base特征．它們能夠從周圍的分子中提取酸性氫作為氧化劑．預(yù)覆蓋有氧原子的金具有很強的氧化能力，能夠氧化一氧化碳和乙醛．因此，貴金屬的類氧化酶活性機制總結(jié)為以下兩個反應(yīng)方程式［15］：

O2=2O*（1）

O*+S→H2O*+Sox（2）

其中，公式（2）中左邊的S代表氧化底物．也就是說，金屬催化吸附氧氣分子離解產(chǎn)生氧原子，然后氧原子從底物（如TMB和抗壞血酸）中提取氫，完成O2對底物的氧化．在整個反應(yīng)中，金屬表現(xiàn)出氧化酶活性．由于自旋守恒，3O2與有機底物的直接反應(yīng)產(chǎn)生了具有非零磁矩和高能量的化合物，因此在自然界是不穩(wěn)定的．當(dāng)3O2離解成金屬上的氧原子時，由于3O2的兩個反鍵π*軌道已經(jīng)被自旋向上的電子占據(jù)，它的鍵序通過接受金屬的自旋向下的電子而降低到零．自旋向下的電子從金屬中轉(zhuǎn)移出來，導(dǎo)致金屬上自旋向上的電子過多．因此，這個過程本質(zhì)上將磁矩從3O2轉(zhuǎn)移到金屬，產(chǎn)生化學(xué)吸附的零磁矩氧原子．根據(jù)自旋守恒定律，這個氧原子可以與有機底物反應(yīng)生成穩(wěn)定的非磁性化合物．這定性地解釋了貴金屬的類氧化酶活性的起源．

還有一些金屬氧化物特異性氧化某種底物主要是依靠其高價態(tài)金屬的氧化性，例如 2014年，Ragg等［16］證明了在生理條件下，納米氧化鉬（MoO3）具有一種類亞硫酸鹽氧化酶活性，亞硫酸鹽氧化酶（SuOx）是一種位于線粒體上的含鉬酶，可以催化有毒的亞硫酸鹽氧化為硫酸鹽，細胞色素 c是電子受體．SuOx在細胞內(nèi)解毒過程中很重要，如果缺乏可能導(dǎo)致一些疾病，而氧化鉬這種活性可能是亞硫酸鹽氧化酶缺乏癥的潛在治療劑．SO2-3首先與MoO3納米顆粒結(jié)合，被氧化成SO2-4，Mo從六價還原成四價．通過兩個電子轉(zhuǎn)移步驟，然后被電子受體氧化到初始價態(tài)，形成電子供應(yīng)鏈．另外二氧化鈰［17］、二氧化錳［18］、鐵酸鈷［19］、鐵酸錳［20］以及上述納米材料復(fù)合物具有氧化酶活性的原理主要是類似上述化合物的氧化性質(zhì)．

1.2.2" 辣根過氧化物酶

辣根過氧化物酶比活性高，分子量小，純酶容易制備．廣泛分布于植物界，辣根中含量高，它是由無色的酶蛋白和棕色的鐵卟啉結(jié)合而成的糖蛋白，是臨床檢驗試劑中的常用酶．Liu等［21］發(fā)現(xiàn)金納米顆粒有類過氧化物酶活性，可能的機理是金納米材料先吸附H2O2分子，然后H2O2的O—O鍵斷裂形成兩個羥基自由基．同時，形成的羥基自由基通過與金表面電子交換而具有穩(wěn)定性，用于后續(xù)的催化作用［22］．銀、鉑、鈀等貴金屬合金的類過氧化物酶活性的催化機理類似．許多碳基納米材料同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的類過氧化物酶性質(zhì)．Zhao等［23］以石墨烯量子點（GQDs）為例探索了其催化機理，結(jié)合實驗數(shù)據(jù)和理論計算，發(fā)現(xiàn)—C=O和—O=CO—基團分別可以作為催化活性位點和與底物結(jié)合位點．這些基團的修飾可以有效提高石墨烯量子點的催化活性．相反，—C—OH的存在會抑制它們的催化性能．

繼 2007年閻錫蘊團隊發(fā)現(xiàn)Fe3O4的類過氧化物酶活性后，大量鐵基納米材料的過氧化物酶活性被發(fā)現(xiàn)．Cleland等［24］報道 Fe3O4納米粒子的催化機制可能遵循乒乓反應(yīng)機制，F(xiàn)e3O4可以首先與底物H2O2結(jié)合形成羥基自由基，然后生成的羥基自由基將從氫供體（如TMB）中捕獲一個氫離子．

1.2.3" 過氧化氫酶

過氧化氫酶存在于紅細胞及某些組織內(nèi)的過氧化體中，它的主要作用就是催化H2O2分解為H2O與O2，使得H2O2不與O2在鐵螯合物作用下反應(yīng)生成有害的羥基自由基．具有過氧化氫酶活性的貴金屬納米材料有鉑、金、銀、鈀以及上述金屬合金材料．Liu等［21］通過計算得出結(jié)論： 金屬（Au、Ag、Pd和Pt）在低 pH條件下表現(xiàn)出類過氧化物酶活性，原因是金屬表面H2O2的堿樣分解，而在高pH條件下則表現(xiàn)為類過氧化氫酶活性，原因是其表面H2O2的酸狀分解．貴金屬在不同pH條件下表現(xiàn)出對H2O2的不同催化活性．除了貴金屬催化劑具有過氧化氫酶活性，一些金屬氧化物也具有類過氧化氫酶活性．Pirmohamed等［25］證明了納米氧化鈰依賴其氧化還原狀態(tài)可以作為過氧化氫酶的替代物，高價態(tài)的 Ce4+是其催化活性的主要原因．Wang等［26］進一步說明了納米氧化鈰的類過氧化氫酶活性機制．Mu等［27］則通過能斯特方程計算反應(yīng)的活化能得到四氧化三鈷可能的過氧化氫酶活性機制，Co3O4納米材料作為一種半導(dǎo)體材料，可以作為電子傳遞介質(zhì)，類似于天然過氧化氫酶．

1.2.4" 谷胱甘肽過氧化物酶

谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）是一種細胞內(nèi)抗氧化酶，可將過氧化氫酶水解為水，以限制其有害作用．研究者目前發(fā)現(xiàn)具有類谷胱甘肽過氧化物酶活性的納米材料有五氧化二釩、硒以及硒復(fù)合物和錳基納米材料．Huang等［28］發(fā)現(xiàn)石墨烯負載硒（GO-Se）納米復(fù)合材料具有出色的類谷胱甘肽過氧化物酶活性，可保護細胞免受氧化應(yīng)激．與單獨硒納米粒子相比，GO-Se納米酶表現(xiàn)出更高的GPx模擬催化效率．催化反應(yīng)可能遵循乒乓機制： H2O2與納米硒反應(yīng)，得到的氧化硒中間體將與硫醇（如GSH）反應(yīng)生成 GSSG，硒成分將返回到初始納米硒狀態(tài)．在谷胱甘肽還原酶（GR）及其輔酶 NADPH存在下，GSSG可以再次還原為GSH，然后納米硒繼續(xù)與其他H2O2分子反應(yīng)．

1.2.5" 超氧化物歧化酶

超氧化物歧化酶（SOD）是生物體內(nèi)存在的一種抗氧化金屬酶，它能夠催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過氧化氫，在機體氧化與抗氧化平衡中起到至關(guān)重要的作用，與很多疾病的發(fā)生、發(fā)展密不可分．具有超氧化物歧化酶活性的納米材料主要有金、鉑、鈀及其合金等貴金屬納米材料、氧化鈰和一些錳基納米材料．Liu等［21］同樣分析了貴金屬納米材料超氧化物歧化酶活性的機理．超氧陰離子自由基O·2是一種堿性物質(zhì)，pKb=9.12，它很容易從水中捕獲一個質(zhì)子，形成HO·2和OH-，貴金屬的晶面具有較小的活化能，吸附的HO·2基團會在貴金屬晶面上重排，產(chǎn)生H2O2和O2．一些金屬氧化物同樣具有類超氧化物歧化酶活性，例如氧化鈰，由于Ce3+和Ce4+以及氧空位的存在，納米氧化鈰具有優(yōu)異的催化性能［29］．

1.2.6" 其他納米酶

納米酶的種類還有很多，例如Korschelt等［30］發(fā)現(xiàn)缺氧型 CeO2-x納米棒可以作為一種有效的綠色尿酸酶模擬物，在室溫條件下催化尿素水解．其活性比天然的菜豆脲酶低一個數(shù)量級．通過鑭取代調(diào)整 Ce4+/Ce3+的比例，研究了氧化鈰的表面性質(zhì)．雖然鑭的取代增加了表面缺陷的數(shù)量，但納米鈰表面 Ce4+位置的減少導(dǎo)致催化效率的降低．雖然天然的刀豆脲酶受到 Cu2+離子的強烈抑制，但氧化鈰的尿酸酶活性不受 Cu2+的影響．Celardo等［31］還發(fā)現(xiàn) V2O5納米線具有加鹵過氧化物酶的活性，可以應(yīng)用于阻止海洋微環(huán)境中生物膜的形成．在H2O2存在下，V2O5納米線可以催化鹵離子，如氯離子和溴離子，產(chǎn)生次鹵酸．生成的次鹵酸會對海洋微生物造成氧化損傷，保護船只免受海洋中細菌的黏附．納米酶的種類還有很多，在此不再贅述．

1.3" 納米酶在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

納米酶具有優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)和催化活性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要有生物傳感、疾病治療、抗菌等方面．圖3是對納米酶在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用舉例．納米酶因其獨特類酶催化特性，近年來受到廣泛關(guān)注，如類過氧化物酶，可以催化底物發(fā)生顯色反應(yīng)．在此基礎(chǔ)上，基于納米酶的新型生物傳感器已成功設(shè)計并用于檢測離子、小分子、核酸、蛋白質(zhì)等．

1.3.1" 離子檢測

納米酶可以用于多種離子檢測，如金屬離子Cu2+、Ag+、Fe2+等，非金屬離子CN-、F-等．具體如下： Song等［32］2010年利用點擊化學(xué)，將疊氮化物功能化的磁性二氧化硅納米粒子點擊到乙炔功能化的多壁碳納米管上制備了復(fù)合納米系統(tǒng)，制備的復(fù)合納米材料比單獨的二氧化硅磁性納米粒子或多壁碳納米管都具有更高的過氧化物酶樣活性．作為點擊化學(xué)催化劑，一價銅來源于抗壞血酸鈉或谷胱甘肽存在下對二價銅的還原，該納米復(fù)合物的催化活性可用于銅（Cu2+或 Cu+）的檢測．

Chang等［33］2016年提出了一種簡單可行的檢測超低濃度銀離子的比色法．牛血清蛋白修飾的金納米團簇具有類過氧化物酶活性，可以催化H2O2氧化TMB．一旦引入銀離子，銀離子選擇性地與金發(fā)生氧化還原反應(yīng)，這就導(dǎo)致金納米粒子的過氧化物酶活性被抑制，在此基礎(chǔ)上，建立了銀離子比色傳感器．Lien等［34］2018年報道了一種簡單的一步法合成具有類過氧化物酶活性、分散性良好的氧化石墨烯負載無定形氫氧化鈷，并研究了其在檢測CN-中的應(yīng)用．氰化物離子可以顯著抑制石墨烯負載無定形氫氧化鈷納米復(fù)合物的催化活性，這使得其可以用于檢測水樣和實驗室廢液中的氰化物．其工作原理是，CN-抑制CoOxH-GO催化H2O2氧化安普爾克斯紅（AR）形成熒光間苯二酚．隨著CN-濃度的增加，膜的紅色強度降低，這可以用肉眼觀察到．這種高性價比的傳感系統(tǒng)可以快速、簡單地測定復(fù)雜廢水樣品中CN-的濃度．

1.3.2" 小分子檢測

葡萄糖是一種重要的生物分子，也是一種能量來源和代謝中間體．人體必須將葡萄糖水平調(diào)節(jié)在 3～8 mmol/L，因為更高的葡萄糖濃度，特別是在糖尿病中，會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，包括心臟病、腎病、失明等．因此，使用快速、可靠和準確的傳感器來監(jiān)測體液中的葡萄糖至關(guān)重要．Karim等［35］將納米銀包埋在棉織物基質(zhì)中，用于快速檢測復(fù)雜生物液體（如尿液）中的葡萄糖含量．棉織物作為模板的使用不僅提供大量的催化活性位點參與催化反應(yīng)，棉纖維的吸收特性也有助于在傳感過程中快速吸收生物分子，如葡萄糖，從而能夠準確檢測尿液中的葡萄糖含量．

尿素和脲酶在化學(xué)和生物化學(xué)的發(fā)展中起著重要作用．尿素廣泛分布于生物體內(nèi)，是尿液中的主要含氮成分和蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，因此尿素的測定在食品工業(yè)、環(huán)境監(jiān)測和臨床中非常重要．Deng等［36］基于金納米粒子的類辣根過氧化物酶活性，構(gòu)建了一個新的檢測尿素、脲酶和脲酶抑制劑的傳感平臺，尿素和脲酶的檢測限分別為 5 μmol/L和 1.8 U/L．Liu等［37］制作了基于二維金屬有機框架（2D-MOF）納米酶的傳感器陣列，通過用不同的磷酸鹽，包括腺苷酸、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、焦磷酸和磷酸來調(diào)節(jié)它們的過氧化物酶活性．傳感器陣列不僅成功地用于區(qū)分水溶液中的5種磷酸鹽，還用于區(qū)分生物樣品中的5種磷酸鹽．

1.3.3" 核酸檢測

單核苷酸的多態(tài)性與腫瘤形成和惡化密切相關(guān)．因此，對單核苷酸的檢測分析可以為惡性腫瘤的早期診斷和風(fēng)險評估提供重要參考．例如Chen等［38］利用金納米粒子的酶活性和DNA單鏈分子與DNA雙鏈分子之間的親和力，報道了一種用于檢測DNA的探針．金納米粒子通過金硫鍵對單鏈DNA有很高的親和力．DNA修飾在金納米粒子上會改變金納米粒子的表面性質(zhì)，從而限制其類葡萄糖氧化酶活性．與DNA單鏈分子相比，雙鏈DNA分子與金納米粒子的結(jié)合能力相對較弱．在雙鏈DNA的存在下，金納米粒子仍能保持較高的酶活性來催化葡萄糖的氧化．在辣根過氧化物酶的幫助下，葡萄糖被氧化的產(chǎn)物H2O2可以與催化氧化相應(yīng)的底物發(fā)生顯色反應(yīng)．

1.3.4" 蛋白質(zhì)檢測

酶聯(lián)免疫吸附試驗是辣根過氧化物酶最重要的應(yīng)用之一．一些具有類過氧化物酶活性的納米酶，特別是Fe3O4，可用于抗原、抗體等的免疫檢測．與傳統(tǒng)的酶聯(lián)免疫吸附法相比，這種基于納米酶的免疫分析方法具有簡便、快速、經(jīng)濟、靈敏等優(yōu)點．例如He等［39］證明了由金納米棒負載鉑納米點組成的納米材料具有類氧化酶、類過氧化物酶和類過氧化氫酶多種活性．基于上述發(fā)現(xiàn)，他們建立了一種基于金包覆鉑納米酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）來檢測小鼠白細胞介素 2（IL-2）．

1.3.5" 疾病診斷

納米酶還應(yīng)用于多種疾病的診斷．埃博拉病毒2014年在西非肆虐，迫切需要一種快速、高度靈敏、易于使用的埃博拉診斷檢測方法．Demin等［40］用Fe3O4磁性納米粒子代替膠體金作為納米酶探針，建立了酶標(biāo)法檢測埃博拉病毒．該納米酶探針與埃博拉病毒抗體結(jié)合，具有3種功能： 識別、分離和條帶上埃博拉病毒的可視化．由于其固有的過氧化物酶活性，納米酶探針可以催化過氧化物酶底物發(fā)生顯色反應(yīng)，從而顯著放大信號．此外，納米酶探針的磁性為樣品中成分的快速分離和富集提供了便捷．隨后Bing等［41］在 2019年報道了一種單分散的基于鐵蛋白的鈷納米酶，其特異性靶向并可視化臨床肝癌細胞（HCC）．鈷納米酶是在肝癌細胞靶向性鐵蛋白外殼仿生合成的，通過基因工程方法在鐵蛋白表面修飾肝癌細胞特異性多肽 SP94．該納米酶固有的過氧化物酶活性催化底物發(fā)生顯色反應(yīng)，使肝癌腫瘤組織可視化，該研究驗證了鈷納米酶具有良好的特異性和敏感性．

1.3.6" 疾病治療

納米酶在疾病治療領(lǐng)域也有諸多應(yīng)用．例如，氧化應(yīng)激與許多急性和慢性炎癥疾病有關(guān)，但目前臨床上可用的治療方式有限．開發(fā)具有良好活性氧清除能力、生物相容性好的納米酶是治療活性氧相關(guān)炎癥的一種有效的方法．Liu等［42］報道了一種簡單高效的一步法制備超小Cu5.4O納米粒子，該納米粒子具有多種類酶活性和活性氧清除能力，用于治療活性氧相關(guān)疾?。瓹u5.4O納米粒子同時具有過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶特性，在極低劑量下對活性氧介導(dǎo)的細胞損傷具有保護作用，并對改善急性腎損傷、急性肝損傷和促進傷口愈合有很好的治療效果．同時，超小尺寸的Cu5.4O納米粒子能夠使納米材料快速被清除，保證生物安全．

此外，外周β淀粉樣蛋白（Aβ）的清除有助于克服血腦屏障（BBB）障礙，消除與阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)的腦源性Aβ．即便如此，當(dāng)前開發(fā)的清除外周Aβ的治療方法仍面臨著如何避免某些生物分子的干擾，以及如何防止觸發(fā)免疫反應(yīng)和凝血的挑戰(zhàn)．近些年，Ma等［43］報道了一種具有增強蛋白質(zhì)吸附抗性、最小化免疫原性和增強生物相容性的納米酶（CuxO@EM-K）．該CuxO@EM-K由修飾由3xTg-AD小鼠紅細胞膜包裹CuxO納米酶制成，該紅細胞膜具有Aβ靶向性五肽KLVFF．KLVFF作為Aβ特異性配體，與紅細胞膜一起選擇性地捕獲血液中的Aβ．同時，紅細胞膜涂層阻止蛋白質(zhì)冠狀物的形成，從而保持CuxO@EM-K在生物液體中保存的Aβ靶向能力．更重要的是，具有多種抗氧化酶樣活性的CuxO核心穩(wěn)定了外層紅細胞膜，同時減輕了Aβ誘導(dǎo)的膜氧化損傷，從而延長必需的全身循環(huán)吸附Aβ．

Ma等［44］制備了鐵金屬有機骨架納米顆粒（MIL-101（Fe） NPs）作為納米酶，通過催化腫瘤微環(huán)境中的內(nèi)源性物質(zhì)產(chǎn)生活性氧（ROS），誘導(dǎo)癌細胞死亡．在微波照射下，大量刺激反應(yīng)性羥基自由基（·OH）加速生成，實現(xiàn)微波增強動態(tài)治療（MEDT）．Chang等［9］還構(gòu)建了一種基于中空介孔Cu2MoS4負載葡萄糖氧化酶的多功能級聯(lián)生物反應(yīng)器，用于結(jié)合化學(xué)動態(tài)療法、饑餓療法、光熱療法、免疫療法進行治療癌癥．Xu等［45］提出一種 Cu2-xTe納米酶用于腫瘤催化免疫療法．該納米酶具有谷胱甘肽過氧化物酶活性，可以氧化GSH，改善腫瘤氧化應(yīng)激，并且 Cu2-xTe納米酶還具有過氧化物酶活性，催化H2O2產(chǎn)生活性氧．該納米酶的缺陷結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其在近紅外區(qū)有較強光吸收，從而可以實現(xiàn)很好的光熱效應(yīng)．Xu等［45］發(fā)現(xiàn)，在1 064 nm激光照射下，Cu2-xTe納米酶不僅可以有效抑制原位瘤生長，還可以改變免疫抑制微環(huán)境，激活免疫治療并建立免疫記憶來防止腫瘤復(fù)發(fā)．Huang等［46］設(shè)計了一種新型納米酶，即硫鐵礦（FeS2）納米酶．這種納米酶結(jié)合H2O2底物的親和力極高，催化H2O2的效率（Kcat/Km）比傳統(tǒng) Fe3O4納米酶高4 144倍，比天然辣根過氧化物酶高3 086倍．該納米酶不僅對H2O2有很高的親和力，而且還同時具有谷胱甘肽氧化物酶的活性，可以氧化細胞中的還原型谷胱甘肽．因此，F(xiàn)eS2納米酶蘊含兩種類酶活性，即谷胱甘肽氧化酶和過氧化物酶，構(gòu)成級聯(lián)反應(yīng)，能夠持續(xù)地產(chǎn)生羥基自由基，引起更多腫瘤細胞的凋亡．

此外，納米酶在抗菌、細胞保護、治療帕金森癥等眾多疾病治療中都有應(yīng)用．雖然納米酶在疾病治療中顯示出巨大的應(yīng)用前景，但其生物安全性仍是一個問題．納米酶用于臨床疾病治療還有很長的路要走．

2" 展望

納米酶在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，包括靶向癌癥治療、診斷醫(yī)學(xué)、生物傳感、環(huán)境毒理學(xué)等．納米酶在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用是一個比較新的研究領(lǐng)域，雖然發(fā)展迅速，但仍存在不少問題和挑戰(zhàn)．基于納米酶在腫瘤靶向治療方面的應(yīng)用主要存在材料自身治療效率不高和生物體或腫瘤微環(huán)境限制兩個方面的問題．一方面，一些納米酶活性單一治療效率低，而通過載體負載多種納米材料的解決方案存在結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、制備過程復(fù)雜等問題．因此，開發(fā)設(shè)計簡單、多功能的“機器人”納米酶以可控調(diào)節(jié)來提高治療效率是非常必要的．另一方面，腫瘤微環(huán)境的“土壤”也會在一定程度上限制其治療效率．因此，“因地制宜”根據(jù)腫瘤微環(huán)境的具體情況設(shè)計多功能納米酶，用以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境同樣重要．另外，在一些納米酶介導(dǎo)的化學(xué)動力療法中，由于底物有限等制約因素限制了治療效率的提高．而納米酶本身不僅可以模仿天然酶，其優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)還可以結(jié)合光、聲等外部刺激實現(xiàn)多種治療方式的協(xié)同作用，多樣的酶活性也可為并行引入其他的治療方式提供了豐富的可能性，一些納米酶甚至還可以像在自噬機制中一樣直接操縱特定的生物通路．這些能力使納米酶成為治療和診斷應(yīng)用的強有力工具．但是如何精確設(shè)計，完美發(fā)揮其特定功能，“揚長避短”是關(guān)鍵．

無機納米酶在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還有很長的路要走，特別是臨床應(yīng)用，關(guān)鍵在于如何將其生物安全性提高到一個新的臺階．在理想情況下，納米顆粒在生物體內(nèi)逐漸降解，最終排出體外，且不引起顯著的生物毒性．但是目前開發(fā)的用于癌癥靶向治療的納米酶幾乎都是生物體無法自然降解的，因為無機納米粒子比有機可降解的納米粒子具有更強的化學(xué)和機械穩(wěn)定性．對于納米粒子的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用來說，這一特性是一把雙刃劍，因為它雖然決定了納米粒子的獨特診療功能，但也引發(fā)了其生物安全性的問題．因此，開發(fā)和利用可生物降解的納米酶成為今后研究的主要方向之一．

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責(zé)任編輯" 包穎

崔玉潔