IrO2@SF納米粒子的合成及其抗腫瘤應用

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.004

何杰，楊瑞昊，于云龍，等．IrO2@SF納米粒子的合成及其抗腫瘤應用 ［J］．西南大學學報（自然科學版），2024，46（6）： 40-50．

收稿日期：20240325

基金項目：

重慶市魯渝科技協作項目（CSTB2023TIAD-LDX0015）； 國家自然科學基金項目（32071375）； 重慶市高等教育教學改革研究項目（223079）； 國家重點研發計劃項目（2023YFF0713900）； 宜賓市雙城協議保障科研經費科技項目（XNDX2022020013）．

作者簡介：

何杰，碩士研究生，主要從事納米藥物的結構設計和醫學應用研究．

通信作者： 薛鵬，博士，副教授．

摘要：

缺氧腫瘤微環境通常會促進腫瘤增殖和導致腫瘤細胞對活性氧（ROS）治療的抵抗．選擇絲素蛋白（SF）為模板，通過模擬生物礦化作用在SF表面礦化一層氧化銥（IrO2），得到絲素蛋白和氧化銥的納米復合物IrO2@SF（IOS）．天然SF的加載賦予了IOS多重抗腫瘤活性．實驗結果表明： IOS具有較高的光熱轉換效率、過氧化氫酶和過氧化物酶活性以及較好的聲動力效果．IOS能夠通過分解腫瘤微環境過表達的過氧化氫，從而逆轉腫瘤微環境的缺氧狀態．體外細胞實驗表明： IOS實現了光熱聯合納米酶催化動力學抗腫瘤與聲動力聯合納米酶催化動力學抗腫瘤治療，2種多模式結合的治療方式均展現了優異的抗腫瘤效果．同時，由于SF這種天然蛋白的加載，IOS還具有較高的生物相容性．

關" 鍵" 詞：

腫瘤微環境； 絲素蛋白； 氧化銥； 抗腫瘤治療

中圖分類號：

R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：16739868（2024）06004011

Synthesis of IrO2@SF Nanoparticle and

Its Antitumor Applications

HE Jie1，2， YANG Ruihao1， YU Yunlong3，

ZHONG Li4， XUE Peng1，2， KANG Yuejun1，2

1. Yibin Academy of Southwest University，Yibin Sichuan 644005，China；

2. School of Materials and Energy，Southwest University，Chongqing 400715，China

3. Burns Research Institute，The First Affiliated Hospital of the Army Medical University，Chongqing 400038，China；

4. School of Bioengineering，Chongqing University，Chongqing 400044，China

Abstract：

Hypoxic tumor microenvironment usually promotes tumor proliferation and leads to the resistance of tumor cells to reactive oxygen species （ROS） therapy．In this paper，silk fibroin （SF） was selected as the template，and a layer of iridium oxide （IrO2） was mineralized on the surface of SF by biomineralization．A nanocomplex of IrO2@SF nanoparticles （IOS） was obtained．The loading of natural SF endowed the IOS with multiple antitumor activities．The results show that the IOS have high photothermal conversion efficiency，catalase and peroxidase activities，and promoted sonodynamic effect．IOS can reverse the hypoxic state of tumor microenvironment by decomposing excess hydrogen peroxide．Cell experiments （in vitro） show that IOS achieves two antitumor therapeutic modes，including photothermal therapy incorporated with nanocatalytic therapy，and sonodynamic therapy incorporated with nanocatalytic therapy．Both treatment modalities show excellent antitumor effects．Meanwhile，due to the loading of native SF，IOS also has high biocompatibility．This study provides an effective and reliable treatment regimen for antitumor therapy．

Key words：

tumor microenvironment； silk fibroin protein； iridium oxide； antitumor therapy

腫瘤微環境因其具有一些獨特的理化性質而受到研究人員的廣泛關注，例如乏氧、酸性微環境，高表達H2O2和高表達腫瘤細胞分泌物等．其中，腫瘤微環境乏氧被認為是能直接影響腫瘤進展和腫瘤治療的一大難題．研究表明，腫瘤微環境乏氧能夠促進腫瘤細胞生長增殖和轉移，并且活性氧（ROS）介導的氧化應激療法也受腫瘤乏氧所抑制，因此乏氧的解除對腫瘤治療至關重要［1-4］．例如，緩解腫瘤乏氧能夠增強化療療效，氧氣的供應還能促進光動力和聲動力等需氧反應的活性等．

近年來，已經開發了多種基于納米材料的抗腫瘤治療方法，比如光熱療法［5-9］、聲動力療法［10-11］、化學動力療法［12-14］和納米酶催化療法［15-17］等．但是，單一的療法往往難以起到徹底根除腫瘤的目的．因此，多模式協同療法因其具有使用盡可能少的納米藥物就能起到多重抗腫瘤療效的特點而受到廣大科研人員的青睞．目前已經開發了各種具有多種功能協同抗腫瘤的納米藥物［18-22］．然而，這些抗腫瘤納米藥物在兼顧了多種治療模式的同時，其對機體的潛在毒性不可忽略．因此，在設計開發這類多模式協同治療的納米粒子時，科研人員還需兼顧其安全性與應用轉化價值．

基于此，本研究設計了一種結構簡單的IrO2@SF納米粒子（IOS），其具有多重抗腫瘤效應，同時其穩定的結構和較為安全的原材料還決定了其較高的生物安全性．相較于已報道過的IrO2基納米粒子具有的光熱效應［23］，本研究合成的IOS還具有較高的類過氧化氫酶活性、過氧化物酶活性和聲動力活性．同時，從天然蠶繭提取的絲素蛋白（SF）還賦予了IOS較高的生物相容性．與傳統基于牛血清蛋白（BSA）為模板進行礦化制備無機納米顆粒相比，SF具有成本低、安全性高、具有免疫活性等性能優勢．經過一系列的研究表明，本研究合成的具有多模式協同治療效應的IOS能夠逆轉腫瘤微環境的乏氧狀況且具有較高的抗腫瘤活性．同時IOS還具有良好的生物安全性，使其具有極高的臨床轉化潛力．

1" 實驗部分

1.1" 實驗儀器與試劑

儀器： 場發射掃描電子顯微鏡（JSM-7800F），紫外可見分光光度計（UV-1800），傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR Nicolet 6700），X射線粉末衍射儀（Rigaku Smartlab），X射線光電子能譜儀（Thermo Kalpha），共聚焦激光顯微鏡（Zeiss LSM 800），倒置熒光顯微鏡（IX73）．

試劑： 二水合氯化鈣（CaCl2·2H2O，AR）、碳酸鈉（NaCO3，AR）和氯化銥（IrCl3，AR）購自上海阿拉丁公司．氫氧化鈉（NaOH，AR）購自美國Sigma-Aldrich公司．MTT細胞活力測定試劑盒、雙醋酸熒光素（FDA，＞97%）、碘化丙啶（PI，＞94%）和Hoechst 33342（HPLC）由美國賽默飛世爾科技公司提供．所有試劑都可直接用于實驗．

1.2" IOS的合成

1.2.1" 絲素蛋白溶液的提取

第一步對蠶絲進行脫膠，先將家蠶繭在質量分數為0.5%的Na2CO3溶液中煮沸30 min（100 ℃），隨后得到絮狀白色絲素蛋白，將絮狀絲素蛋白用去離子水洗滌并烘干．然后將得到的1 g絲素蛋白加入到125 mL的Ajisawa溶液中（CaCl2·2H2O∶CH3CH2OH∶H2O，摩爾比為1∶2∶8），再加熱2 h（90 ℃）．最后將溶液透析3 d，以去除雜質，最后得到純凈的絲素蛋白溶液．

1.2.2nbsp; IOS的合成

首先在8 mL絲素蛋白溶液（15 mg/mL）中加入2 mL IrCl3水溶液（50 mmol/L），室溫攪拌30 min．然后用2 M NaOH將溶液pH值調到12，再加熱攪拌12 h（80 ℃）．最后用去離子水透析24 h即得到IOS．

1.2.3" IOS的產ROS檢測

通過亞甲基藍（MB）、鄰苯二胺（OPD）和3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺（TMB） 3種比色試劑對IOS的過氧化物酶活性和聲動力效果進行探究．分別將不同藥物與MB、TMB和OPD在室溫下共同孵育15 min，其中分組為： ① H2O2，② IOS，③ IOS+H2O2，④ IOS+H2O2+L和⑤ IOS+H2O2+U．IOS和H2O2的濃度分別為400 μg/mL和10 mmol/L； 激光波長、功率和時間分別為： 1 064 nm，1.5 W/cm2，5 min； 超聲功率和時間分別為： 1 MHz，1 W/cm2，50%空占比，5 min．反應結束后使用紫外可見分光光度計分別測量在652 nm（TMB），665 nm（MB）和492 nm（OPD）的光吸收變化情況．

1.2.4" IOS的細胞攝取實驗

小鼠乳腺癌細胞4T1對IOS的內吞作用，通過共價偶聯的方式將Cy5.5與IOS進行連接．將EDC/NHS活化的Cy5.5（1 mg/mL）與IOS（200 μg/mL）在室溫下攪拌6 h，然后通過離心（1×104 rpm，5 min）去除未反應的Cy5.5，再用去離子水多次洗滌得到Cy5.5標記的IOS．隨后用共聚焦激光顯微鏡觀察IOS的細胞攝取情況．簡單地說，將4T1細胞在12孔板（每孔7 × 104個細胞）中培養12 h（37℃），然后在不同時間點（第0，0.5，1，2，4 h）加入Cy5.5標記的IOS（200 μg/mL）．用Hoest 33342染色20 min后，在共聚焦激光顯微鏡下進行觀察拍攝．

1.2.5" IOS的細胞相容性

以小鼠成纖維細胞（L929）和人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）為實驗對象，通過3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑（MTT）測定IOS對正常體細胞的細胞毒性．簡單地說，將96孔板上的細胞（每孔1×104個細胞）分別用不同劑量的IOS（0～800 μg/mL）處理24 h，PBS沖洗后，用MTT（100 μL，0.5 mg/mL）孵育4 h，吸取掉培養基后用二甲基亞砜（DMSO）（100 μL）溶解藍紫色結晶甲臜，在搖床上搖晃15 min后使用酶標儀測其在490 nm下的吸收光強度．

1.2.6" IOS體外細胞毒性實驗

通過活/死差異熒光染色研究IOS的抗腫瘤活性．將4T1細胞置于12孔板（每孔5×104個細胞）中，在37 ℃下培養12 h．然后使用不同分組的藥物與細胞進行共孵育培養4 h．藥物分組為： ① H2O2，② IOS，③ IOS+H2O2，④ IOS+H2O2+L和⑤ IOS+H2O2+U．IOS和H2O2的濃度分別為400 μg/mL和10 mmol/L； 激光波長、功率和時間分別為： 1 064 nm，1.5 W/cm2，5 min； 超聲功率和時間分別為： 1 MHz，1 W/cm2，50%空占比，5 min．在第4 h分別使用激光光源和超聲聲源對第4組和第5組細胞進行處理，之后所有細胞繼續培養2 h．隨后細胞經鈣黃素-AM/碘化丙啶（PI）共染色15 min后，在熒光顯微鏡下觀察和拍攝．

2" 結果與討論

2.1" 材料表征

首先從家蠶繭中提取出SF，由于SF表面的羧基和氨基對Ir3+具有較好的親和性，因此通過NaOH調節pH來促使Ir3+吸附于SF上，最后經過12 h反應得到終產物IOS（圖1）．掃描電鏡顯示所合成的IOS為80 nm左右的團簇狀結構（圖2），而這種尺寸的納米粒子在進行體內抗腫瘤治療時具有較好的增強滲透滯留效應（EPR）．

比例尺： 100 nm．

為了確認礦化在SF上的物質為IrO2，通過X射線光電子能譜（XPS）圖譜進行元素分析．XPS總譜中存在的C，O和Ir元素初步證明了IrO2的存在（圖3a）．而Ir 4f軌道XPS譜在64.7 eV和61.8 eV處顯示了2個特征峰分別歸屬于Ir 4f5/2和Ir 4f7/2，進一步說明IOS的成功合成［24］（圖3b）．同時，通過傅里葉紅外光譜對SF和IOS進行分析（圖3c），SF在1 651 cm-1和1 511 cm-1處的特征峰分別對應于SF的Ⅰ肽段和Ⅱ肽段，在IOS中也能看到相應的特征峰，這證明了IOS中保留了SF的活性蛋白肽段．而IOS對SF活性肽段的高保留對提高納米粒子的細胞相容性至關重要，同時這可能也是IOS在后續展現優異的酶活性、光熱以及光動力性能的關鍵原因．進一步，通過X射線衍射研究了SF和IOS的結構．在對SF和IOS的XRD圖譜分析中（圖3d），可觀察到IOS的特征峰與IrO2的標準卡片JCPD43-1019相對應，同時IOS也保留了SF的特征峰，而IOS上SF特征峰的偏移可能與IrO2礦化層相關．以上實驗結果證明了IOS的成功制備，IOS較好地保留了SF的活性肽片段，這也為后續對IOS的性能探索提供了必要的理論基礎和實驗依據．

2.2" 性能表征

基于IOS的成功制備，本文首先探索了其光熱轉換能力．在不同激光功率照射下檢測了IOS的升溫情況（圖4a、4b）．在1 W/cm2的激光功率下，10 min時IOS的溫度就能超過45 ℃，且隨著IOS的濃度升高，這種IOS的升溫速率也會明顯加快； 用1.8 W/cm2的激光照射時，僅經過4 min，IOS就已達到45 ℃．較快的升溫速率為后續進行光熱治療奠定了基礎．進一步，在近紅外光（1 064 nm，1.8 W/cm2）照射下，隨著IOS濃度升高，IOS的升溫速率也逐步加快，展現出明顯的材料濃度依賴性（圖4c、4d）．通過光熱循環測試鑒定了IOS的光熱穩定性．簡單地說，IOS（400 μg/mL）溶液在經過5次光熱循環測試后，依然保持了良好的光熱效果，光熱升溫速率并無明顯衰減（圖4e），這說明IOS的光熱穩定性較好，可在需要多次反復光熱治療的場景中應用．為了量化IOS的光熱效率，進一步計算得到IOS的光熱轉化效率達到了35.64%（圖4f、4g），這說明IOS光熱轉化性能優異，在應用于抗腫瘤光熱治療制劑方面具有較高潛力．

為了探索SF的加載是否給IOS帶來了其他抗腫瘤相關的活性效果，進一步對IOS的類酶活性以及聲動力效果進行了研究．首先使用400 μg/mL的IOS與不同濃度H2O2反應，并使用溶氧儀記錄溶液中的溶解氧含量，在測試的15 min內隨著H2O2濃度升高，IOS催化過氧化氫分解產氧不斷增強，這證明了IOS具有類過氧化氫酶活性（圖5a）．因此可推斷IOS能催化腫瘤微環境中過表達的H2O2來產生氧氣，從而緩解腫瘤部位的缺氧情況．而在使用鄰苯二胺（OPD）、3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺（TMB）以及亞甲基藍（MB）進行的比色實驗中，IOS又展現出了優異的類過氧化物酶活性以及聲動力效果．由于MB在遇到ROS時會被氧化，此時MB會由藍色慢慢褪色，基于此，可通過紫外可見分光光度計測量MB在665 nm處的吸光度變化來定量ROS的產生情況．在單獨的“H2O2”和“IOS”組中，MB在665 nm處吸光度值并無太大差別，但當使用“IOS+H2O2+U”組時，MB的吸光度值顯著下降，這說明IOS在超聲下產生了大量的ROS（圖5b），因此可以推測IOS具有較好的聲動力效果．值得注意的是，“IOS+H2O2”組的MB在665 nm處也有輕微下降，可推測這是由于IOS具有類過氧化物酶活性產生的，IOS通過催化H2O2氧化MB，從而使得MB褪色．上述結果說明IOS極大可能具有類過氧化物酶活性和潛在的化學動力學效應．隨后在使用TMB（652 nm）和OPD（492 nm） 2種比色試劑進行測試時，測試結果也與MB結果趨勢一致（圖5c、5d），這更加證實了上述結論，即IOS具有優異的類過氧化氫酶活性、類過氧化物酶活性以及光動力效果，這為后續的細胞實驗奠定了理論依據．

2.3" IOS體外抗腫瘤研究

鑒于IOS展現出了優秀的光熱、光動力以及酶催化活性，進一步探索了IOS的體外抗腫瘤性能．在開展細胞實驗時首先探索了腫瘤細胞對IOS的吞噬情況．使用Cy5.5熒光染料標記IOS，分別在第0，0.5，1，2，4 h將Cy5.5標記的IOS加入到鼠乳腺癌4T1細胞中共同孵育，然后使用共聚焦激光顯微鏡觀察Cy5.5的熒光情況，以評估4T1細胞對IOS的攝取效率．顯然隨著納米粒子與細胞共孵育的時間延長，細胞內納米粒子的紅色熒光也越強（圖6），說明IOS能夠被4T1細胞正常攝取，這為后續的細胞實驗提供了必要條件．而IOS作為一種抗腫瘤藥物，其安全性是需要首先評估的．因此，利用人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）和小鼠成纖維細胞（L929）探索了IOS的毒性（圖7）．使用不同濃度的IOS（12.5，25，50，100，200，400，800 μg/mL）與HUVEC和L929孵育24 h，然后通過標準MTT法檢測細胞活力．結果顯示，盡管使用了高達800 μg/mL的IOS處理了24 h，HUVEC和L929的細胞存活率都在80%以上，這說明IOS對正常細胞不具有明顯的細胞毒性．

由于IOS具有良好的生物相容性和被4T1細胞吞噬的能力，進一步檢測了IOS作用于腫瘤細胞后的胞內ROS水平，使用DCFH-DA活性氧熒光探針分析了不同處理組的ROS產生情況（圖8）．“IOS”組有較弱的綠色熒光，這歸因于IOS催化腫瘤細胞內源性H2O2產生了·OH．“IOS+H2O2+U”組的綠色熒光最強，是因為IOS的聲動力效果與IOS的類過氧化物酶活性的雙重作用下，產生了大量的ROS．而“IOS+H2O2+L”組也展現了較強的綠色熒光，可能是因為光熱加速了IOS的酶催化效率．

比例尺： 10 μm

為了證明IOS的抗腫瘤作用，通過使用二乙酸熒光素和碘化丙啶（FDA/PI）染色活細胞和死細胞來判斷IOS的癌細胞殺傷效果（圖9）．4T1細胞的活/死染色結果與ROS檢測結果相對應，“IOS+H2O2+U”組的紅色熒光信號最強，而“IOS+H2O2+L”組的效果次之，這證明了IOS的強效抗腫瘤作用．“IOS+H2O2+L”也展現了不錯的腫瘤殺傷作用，歸因于IOS的光熱和類過氧化物酶活性雙重作用．這些實驗結果表明，IOS能在4T1細胞造成大量ROS累積，并且不論是通過光熱治療還是通過聲動力治療都能造成4T1細胞的大量死亡，這預示IOS將會是一種性能優異的抗腫瘤納米藥劑．

近紅外光（L，1 064 nm，1.5 W/cm2，5 min），超聲（U，1 MHz，1 W/cm2，50%空占比，5 min），比例尺： 10 μm．

使用FDA/PI檢測不同條件下IOS殺傷4T1細胞能力，其中近紅外光（L，1 064 nm，1.5 W/cm2，5 min），超聲（U，1 MHz，1 W/cm2，50%空占比，5 min），比例尺： 50 μm．

3" 結論

本研究成功制備了IrO2@SF納米粒子，并在此基礎上探究了其各項抗腫瘤活性．實驗結果表明IOS具有高效的光熱轉化效率，實際計算其光熱效率達到了35.64%．此外，IOS還具有較強的類過氧化氫酶活性、類過氧化物酶活性以及聲動力效果．通過體外的光熱或聲動力結合IOS的酶催化效應進行抗腫瘤實驗，都取得了優異的抗腫瘤效果．基于IOS的多模式協同治療有望在體內研究中達到徹底消除腫瘤的目的．總而言之，IOS是一種能夠有效殺傷腫瘤細胞且生物相容性良好的抗腫瘤納米材料，具有廣闊的臨床轉化前景和商業化價值．

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責任編輯" 湯振金

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