拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療老年癲癇患者的臨床效果

賈鵬遠(yuǎn) 張亮

作者簡(jiǎn)介：賈鵬遠(yuǎn)，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診療。

【摘要】目的 分析老年癲癇患者采用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療的臨床效果。方法 擇同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院2020年1月至2022年12月于接受治療的80例老年癲癇患者，依據(jù)抽簽法分為單一組（采用丙戊酸鈉治療，40例）和聯(lián)合組（采用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療，40例）。比較兩組患者臨床療效、癲癇發(fā)作情況、神經(jīng)細(xì)胞凋亡因子水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組 （均P＜0.05）。聯(lián)合組患者癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于單一組 （均P＜0.05）。治療前，兩組患者神經(jīng)細(xì)胞凋亡因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療3個(gè)月后B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）、凋亡相關(guān)因子（Fas）、凋亡相關(guān)因子配體（FasL）水平均降低，且聯(lián)合組均低于單一組；兩組患者治療3個(gè)月后多肽抗原（Bax）均升高，且聯(lián)合組高于單一組（均P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 老年癲癇患者采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合治療效果較好，可優(yōu)化神經(jīng)凋亡機(jī)制，降低癲癇發(fā)作頻率，減小癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，且未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵字】拉莫三嗪；丙戊酸鈉；癲癇；老年；神經(jīng)細(xì)胞凋亡

【中圖分類 號(hào)】R742.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.10.0127.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.10.042

癲癇是一種慢性疾病，是由大腦部神經(jīng)細(xì)胞異常放電，引起的暫時(shí)性大腦功能紊亂，與頭部外傷、腦部腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及遺傳等因素有關(guān)[1]。癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)對(duì)患者腦功能造成持久性損傷，進(jìn)而影響患者認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)功能[2]。老年癲癇患者會(huì)出現(xiàn)感覺(jué)異常發(fā)作、意識(shí)喪失，伴隨口吐白沫、面色青紫、瞳孔散大及抽搐等癥狀。目前，臨床治療老年癲癇患者常采用藥物治療，丙戊酸鈉屬于傳統(tǒng)型抗癲癇藥，可通過(guò)抑制神經(jīng)興奮性而控制癥狀，減少癲癇發(fā)作的頻率，降低發(fā)作的嚴(yán)重程度，主要用于控制復(fù)雜部分性癲癇、全身性強(qiáng)直—陣攣性癲癇及缺血性腦卒中后遺癥引起的局灶性癲癇[3]。拉莫三嗪片可抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)全身強(qiáng)直—陣攣性、陣發(fā)性、肌陣攣性、肌張力障礙性和弛緩性陣攣均有較好的治療效果，可用于治療癲癇[4]。基于此，本研究探究拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療老年癲癇患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院2020年1月至2022年12月接受治療的80例老年癲癇患者，依據(jù)抽簽法分為單一組和聯(lián)合組，各40例。單一組患者中男性與女性例數(shù)分別為23例、17例；年齡67～76歲，平均年齡（71.68±5.42）歲。聯(lián)合組患者中男性與女性例數(shù)分別為24例、16例；

年齡68～76歲，平均年齡（71.72±5.45）歲。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》[5]中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床查體及顱腦CT檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并心、肺、肝、腎功能障礙；⑵對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；⑶合并顱腦外傷或其他顱腦疾病；⑷合并其他精神疾病；⑸既往存在藥物、酒精、毒品依賴史。

1.2 治療方法 單一組患者采用丙戊酸鈉治療：口服丙戊酸鈉緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991395，規(guī)格：0.2 g），初始10 mg/（kg·d），依據(jù)患者病情逐步調(diào)整到最佳劑量，最大不超過(guò)50 mg/（kg·d）。

聯(lián)合組患者在單一組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉莫三嗪治療：口服拉莫三嗪片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203181，規(guī)格：50 mg），初始劑量為25 mg/次，隔天1次，連續(xù)治療兩周后調(diào)整為25 mg/次、1次/d，后依據(jù)患者病情逐漸調(diào)整至最佳劑量，每天最多不超過(guò)500 mg。兩組患者均持續(xù)治療12周，出院后均持續(xù)隨訪一年。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)價(jià)兩組患者臨床療效。顯效：發(fā)作持續(xù)時(shí)間大幅縮短，病情得到控制，臨床癥狀完全改善；好轉(zhuǎn)：發(fā)作持續(xù)時(shí)間有所縮短，病情有所緩解，臨床癥狀有所改善；無(wú)效：發(fā)作持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯改善，病情未得到控制，臨床癥狀無(wú)緩解。治療總有效率=[（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵癲癇發(fā)作情況。記錄出院后1年內(nèi)兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)及每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間。⑶神經(jīng)細(xì)胞凋亡因子水平。于治療前、治療3個(gè)月后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速（15 cm半徑）離心8 min，取上層血清，采用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，粵械注準(zhǔn)20222220334，型號(hào)：EasyCell 104L1），利用間接免疫熒光法檢測(cè)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）、凋亡相關(guān)因子（Fas）、凋亡相關(guān)因子配體（FasL）、多肽抗原（Bax）水平。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、頭痛、皮疹。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者癲癇發(fā)作情況比較 聯(lián)合組癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者神經(jīng)細(xì)胞凋亡因子水平比較 兩組患者治療3個(gè)月后Bcl-2、Fas、FasL水平均將降低，且聯(lián)合組均低于單一組；兩組患者治療3個(gè)月后Bax水平均升高，且聯(lián)合組高于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)肌陣攣、失神發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作等癥狀，易造成身體創(chuàng)傷，發(fā)作后還可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生孤獨(dú)、悲觀、焦慮、抑郁等不良情緒。癲癇持續(xù)應(yīng)激，還可誘發(fā)心、肺、腎功能不全，且突然發(fā)作易引發(fā)意外情況，頻繁發(fā)作可直接危及生命。老年癲癇與皮質(zhì)及皮質(zhì)下病變、腦血管病、代謝障礙等因素有關(guān)，抗癲癇藥物能夠抑制病灶異常放電的擴(kuò)散，從而改善患者病情[7]。

抗癲癇藥物主要通過(guò)抑制電壓門控離子通道和改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻止異常神經(jīng)元在局部放電或向正常組織擴(kuò)散，起到抗癲癇發(fā)作的作用。常用的抗癲癇藥物作用機(jī)制包括抑制神經(jīng)元反射、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，均可達(dá)到較好的抗癲癇效果[8]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于單一組，治療總有效率高于單一組；聯(lián)合組患者癲癇發(fā)作頻率低于單一組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于單一組。這提示聯(lián)合用藥可提高臨床療效，且病情控制較理想。分析原因?yàn)椋郝?lián)合丙戊酸鈉治療，可在增加神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性的同時(shí)，降低神經(jīng)元細(xì)胞興奮性，從而抑制神經(jīng)元異常放電，減輕臨床癥狀，二者共同作用于腦內(nèi)的抑制性系統(tǒng)，增強(qiáng)控制癲癇發(fā)作的效果，能更好地控制病情[9]。

癲癇發(fā)作可以對(duì)神經(jīng)元造成直接損傷，頻繁的發(fā)作可能加速神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程，最終導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷。在這個(gè)過(guò)程中，一些蛋白質(zhì)起著重要的作用：Bcl-2 是一種抗凋亡蛋白，它能夠保護(hù)細(xì)胞免受凋亡的影響；Fas L 和 Fas 則是促凋亡的蛋白，F(xiàn)as L作為Fas受體的配體，二者可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)；Bax 與Bcl-2有相互拮抗的作用，是促進(jìn)凋亡的關(guān)鍵因子。在癲癇發(fā)作后數(shù)小時(shí)，患者腦組織中這些蛋白的表達(dá)水平會(huì)發(fā)生變化，通常表現(xiàn)為Bcl-2表達(dá)下降，而Fas L、Fas以及Bax的表達(dá)則可能上升[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后Bcl-2、Fas、FasL均將降低，且聯(lián)合組均低于單一組，兩組患者Bax均升高，且聯(lián)合組高于單一組。這提示聯(lián)合用藥可有效減少神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，保障神經(jīng)元功能正常運(yùn)行，抑制老年癲癇患者神經(jīng)元活動(dòng)，從而有效緩解大腦異常放電和肌肉痙攣。分析原因?yàn)椋焖徕c作為主流抗癲癇藥，易通過(guò)血腦屏障，可有效調(diào)控氨基丁酰轉(zhuǎn)化酶和丁醛酸脫氫酶；拉莫三嗪是一種新型抗癲癇藥物，主要作用是通過(guò)阻斷電壓依賴性鈉通道來(lái)減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的電信號(hào)傳遞，可減少神經(jīng)元的過(guò)度興奮，降低突觸后電位的興奮性，從而緩解癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)細(xì)胞的異常活動(dòng)，并有助于減輕相關(guān)的癥狀；丙戊酸鈉還可增強(qiáng)γ-氨基丁酸突觸后抑制作用[11]。兩藥聯(lián)用治療老年癲癇患者可機(jī)制互補(bǔ)，共同使膜電位趨于穩(wěn)定， 擴(kuò)大抗癲癇譜， 提高治療的針對(duì)性和有效性。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于單一組，但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥并未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，這與朱其祥等[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，老年癲癇患者采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)合治療效果較好，可優(yōu)化神經(jīng)凋亡機(jī)制，降低癲癇發(fā)作頻率，減小癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，且未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床應(yīng)用。

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