低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療早期先兆流產合并絨毛膜下血腫的臨床研究

摘 要 目的：探討低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療早期先兆流產合并絨毛膜下血腫（SCH）的臨床療效及其作用機制。方法：將早期先兆流產合并SCH患者60例隨機分為對照組和治療組，各30例。對照組采用壽胎丸加減方治療，治療組在對照組的基礎上加用低分子量肝素鈣治療。比較兩組治療效果、癥狀緩解時間、血清指標以及藥物安全性。結果：治療組總有效率高于對照組，各項癥狀緩解時間短于對照組；血清指標改善情況優于對照組（P<0.05）。兩組均未出現明顯不良反應。結論：聯合療法效果確切，能夠快速緩解患者癥狀，改善血清指標水平，且安全性較高。

關鍵詞 早期先兆流產 絨毛膜下血腫 低分子量肝素鈣 壽胎丸加減方

中圖分類號：R973.2； R714.21 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）09-0029-04

引用本文 方芳， 陳曉勇. 低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療早期先兆流產合并絨毛膜下血腫的臨床研究[J].上海醫藥， 2024， 45（9）： 29-32； 36.

基金項目：國家中醫藥管理局第七批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作項目；中國婦幼保健協會-華潤三九中醫中西醫結合婦幼健康專項研究基金（ZXY2020B04）

Clinical study of low molecular weight heparin calcium combined with Shoutai pill plus or minus prescription in the treatment of early threatened abortion complicated with subchorionic hematoma

FANG Fang， CHEN Xiaoyong

（Jiangxi Maternal and Child Health Hospital/Jiangxi Key Lab of Female Reproduction of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical efficacy and mechanism of low molecular weight heparin calcium combined with Shoutai pill plus or minus prescription in the treatment of early threatened abortion complicated with subchorionic hematoma （SCH）. Methods： Sixty cases of the patients were randomly divided into a control group and a treatment group with 30 cases each. Both groups were first treated with Shoutai pill plus or minus prescription and then low molecular weight heparin calcium was additionally given in the treatment group. The therapeutic effect， the time for symptom remission， the serum indexes and drug safety were compared between the two groups. Results： The total effective rate was higher， the time for symptoms remission was shorter， and the improvement of serum indexes was better in the treatment group than the control group （P<0.05）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion： Combination therapy has a definite effect and a high safety profile， can quickly relieve patients’ symptoms and improve serum index levels.

KEY WORDS early threatened abortion； subchorionic hematoma； low molecular weight heparin calcium； Shoutai pills plus or minus prescription

先兆流產在臨床較為常見，隨著環境污染以及女性生活壓力增加，流產發生率越來越高，且大部分為早期流產，常見病因為絨毛膜下血腫（subchorionic hematoma， SCH），對女性身心帶來較大創傷[1-2]。早期先兆流產合并SCH發生機制較為復雜，主要是由絨毛膜板與底膜部分分離出血，以致兩者之間有血液積聚，若干預不及時，會直接影響胚胎發育，導致流產[3]。目前臨床治療先兆流產合并SCH并無特效方法，多以臥床休養、口服藥物為主，治療存在一定局限性，整體效果無法達到臨床預期，而治療失敗后易發展成復發性流產[4-5]。隨著傳統醫學的推廣應用，中醫學在先兆流產合并SCH治療中展現出一定優勢。陳曉勇教授從醫30余年，運用中藥治療婦產科疾病方面積累了豐富的經驗，認為先兆流產合并SCH病機屬腎虛血瘀，治療期間可使用活血化瘀藥物，遵循活血、補腎、健脾的治療原則[6]。鑒于此，本研究進一步探討低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療早期先兆流產合并SCH的臨床療效及其作用機制，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1月—2022年1月我院收治的60例早期先兆流產合并SCH患者，采用隨機數字表法分成治療組和對照組，各30例。治療組：年齡22～40歲，平均（30.05±3.41）歲；孕周5～12周，平均（9.64±1.02）周；血腫面積2～8 cm2，平均（4.32±0.67）cm2。對照組：年齡21～39歲，平均（29.86±3.64）歲；孕周6～12周，平均（9.75±1.08）周；血腫面積2～8 cm2，平均血腫面積（4.47±0.73）cm2。兩組相關資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①西醫診斷符合《婦產科學》[7]中相關內容者；②中醫診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中相關內容，屬于腎虛型者；③經陰道超聲檢查顯示部分妊娠囊被低回聲或無回聲的液性暗區包圍，暗區呈月牙形者；④宮內妊娠者；⑤對研究知情同意并自愿簽署知情同意書者。

排除標準：①伴有生殖系統疾病者；②肝腎功能、凝血功能異常者；③雙方染色體異常者；④伴有精神疾病者。

1.3 方法

對照組使用壽胎丸加減方治療，藥方組成：桑寄生15 g，菟絲子、續斷、蒲黃炭、白術、杜仲、白芍、黃芩、當歸各10 g，田七6 g，甘草3 g。隨癥加減：腎陰虛甚者另加女貞子、熟地、枸杞；腎陽虛甚者加杜仲；血熱出血者加仙鶴草、墨旱草、側柏炭等；濕證者加砂仁、藿香、茵陳、陳皮；脾虛者另加黃芪、黨參、山藥。上述藥材均為華潤三九醫藥股份有限公司的單味中藥顆粒劑，使用溫水沖泡300 mL，分早晚兩次服用。治療組在對照組的基礎上另加皮下注射低分子量肝素鈣[兆科藥業（合肥）有限公司]，5 000 IU/次，1次/d。

1.4 觀察指標

①治療效果劃分標準[9]：治療后，腰痛、陰道流血、小腹墜脹等癥狀消失，超聲檢查胚胎發育與孕周相符，SCH消失為治愈；治療后，腰痛、陰道流血、小腹墜脹等癥狀減輕，超聲檢查胚胎發育與孕周相符，SCH面積減少>60%為顯效；治療后，腰痛、陰道流血、小腹墜脹等癥狀減輕，超聲檢查胚胎發育與孕周相符，SCH面積減少30%～60%為有效；治療后，腰痛、陰道流血、小腹墜脹等癥狀未見改善甚至加重，超聲檢查胚胎發育緩慢或已停育，SCH面積無變化甚至擴大為無效。總有效=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。②癥狀緩解時間：比較兩組患者陰道出血、腰痛、小腹墜脹、腰酸緩解時間以及SCH消失時間，SCH面積使用陰道超聲檢查，超聲儀為韓國三星麥迪遜彩色多普勒超聲診斷儀（型號：UGEO WS80A，探頭頻率3.5～5.0 MHz），檢查前排空膀胱，告知患者保持平穩呼吸，放松身體，配合操作者進行檢查。③血清指標：分別于治療前、治療2周后比較兩組干擾素-g（interferon-g， INF-g）、白介素-10（interleukin 10， IL-l0）、人絨毛膜促性腺激素（b-human chorionic gonadotropin， b-hCG）、雌二醇（estradiol， E2），取兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min速度離心15 min，取血清備用。INF-γ、IL-10使用酶聯免疫法檢測，b-hCG、E2使用化學發光分析法檢測。④藥物安全性：治療期間觀察兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 治療效果

治療組總有效率高于對照組（表1，P<0.05）。

2.2 癥狀消失時間

治療組各項癥狀消失時間均短于對照組（表2，P<0.05）。

2.3 血清指標

治療前，兩組各項血清指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，治療組INF-γ水平低于治療前和對照組，IL-10、b-hCG、E2水平高于治療前和對照組（表3，P<0.05）。

2.4 安全性

兩組無明顯不良反應發生，順利完成治療。

3 討論

我國先兆流產的發生率約為20%，若未進行有效干預，可導致流產發生，大部分先兆流產經系統規范的治療后可繼續妊娠[10]。SCH為先兆流產特殊的病理狀態，相比單純先兆流產者，合并SCH更加危險，臨床保胎難度更大，自然流產率更高，導致不良妊娠結局頻發[11]。SCH主要表現為大量血液積聚于分離的絨毛膜與底膜間，超聲檢查時可見無回聲暗區，呈新月狀，包繞部分妊娠囊，患者癥狀以陰道出血、腹痛為主[12]。隨著臨床深入研究發現，SCH患者血液常處于高凝狀態，凝血功能受到多種物質影響，患者血栓素、前列腺素水平均被改變，異常收縮的血管會導致血小板異常聚集，蛻膜血管內皮受到損傷，血栓就此形成，導致毛細血管出血[13]。目前，臨床上治療早期先兆流產合并SCH常使用孕激素類藥物，通過改善胎盤血液循環，抑制抗原應答反應，以促進繼續妊娠，其在使用初期取得了一定成效，但單用時無法滿足臨床需求[14]。

陳曉勇教授系主任醫師，博士研究生導師，第七批

全國名老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師，江西省名中醫。其學術造詣深厚，治學嚴謹，在長期的臨床實踐中，中西結合、融會貫通，形成自己獨特的學術思想。陳曉勇教授認為，雖然傳統醫學中并無先兆流產合并SCH這一病名，但根據癥狀表現可納入“胎動不安”“胎漏”范疇，病機為腎虛胞胎失養，以致養胎之血下泄，長此以往，胎兒失養而不安。故治療應以補腎健脾、活血化瘀為主。壽胎丸加減方是治療胎動不安的經典方劑，保胎效果確切，方中桑寄生、續斷、菟絲子具有補肝養腎、止血安胎作用；蒲黃炭止血祛瘀；白術、黃芩益氣健脾、補血安胎；杜仲補肝腎、安胎；白芍補血柔肝緩急止痛；當歸活血止血；田七散瘀止血、消腫定痛；甘草起調和作用[15]。上述藥材共用可發揮補腎、止血、安胎的效果。IL-10為重要的免疫反應抑制因子，INF-γ為細胞因子網絡中心環節，正常情況下IL-10水平較高，INF-γ水平較低。但先兆流產合并SCH患者因黃體酮介導免疫調節機制失衡，以致IL-10降低、INF-γ升高，影響能量代謝與胚胎發育[16]。經現代藥理研究發現，壽胎丸可促進輔助T細胞2型（T helper 2 cell， Th2）細胞因子分泌，對Th1細胞因子分泌進行抑制，恢復二者平衡，減輕免疫排斥，增強抵抗力，使血清指標水平恢復正常[17]。以往研究中使用壽胎丸加減方聯合地屈孕酮治療SCH取得一定成效，但對于大面積血腫或難治性SCH效果仍不理想，本次研究采用壽胎丸加減方與低分子量肝素鈣聯合治療，進一步提升了治療效果。本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組，各項癥狀消失時間短于對照組，治療組治療后INF-γ水平低于對照組，IL-10、b-hCG、E2水平高于對照組，兩組均未出現明顯不良反應。這表明，早期先兆流產合并SCH患者采用低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療安全可靠。分析其原因為，低分子量肝素鈣有較強的抗栓作用，對抗血栓前狀態，調節免疫，維持母胎免疫耐受，改善子宮內膜的容受性、改善母胎界面微循環作用[18]。低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療早期先兆流產合并SCH可起協同作用，增強治療效果，即使血腫面積較大也可獲得理想效果，是一種安全有效的治療方案。

綜上所述，早期先兆流產合并SCH患者采用低分子量肝素鈣聯合壽胎丸加減方治療效果確切，能夠快速緩解患者癥狀，改善血清指標，且安全性較高。

參考文獻

[1] 王松露， 朱玲. 嶺南羅氏婦科治療先兆流產合并絨毛膜下血腫的臨證經驗[J]. 現代中醫臨床， 2019， 26（1）： 62-65.

[2] 孫萍， 孫苗， 王阿婷. 低相對分子質量肝素在復發性流產患者中的應用效果[J]. 血栓與止血學， 2021， 27（3）： 528-530.

[3] 姜朵生， 張迎春， 張家瑋， 等. 止血灸聯合補腎安胎方對早期先兆流產合并絨毛膜下血腫患者免疫因子及妊娠結局的影響[J]. 四川中醫， 2022， 40（12）： 161-166.

[4] 潘建鳳， 方瑤， 顏惠芳， 等. 滋腎育胎丸聯合地屈孕酮對先兆流產絨毛下血腫患者HCG水平、出血面積的影響[J].湖北中醫藥大學學報， 2022， 24（5）： 77-79.

[5] 顧燕. 固腎安胎丸聯合地屈孕酮對腎脾兩虛型早期先兆流產患者血清hCG、P及E2水平的影響[J]. 中國婦幼保健， 2019， 34（9）： 2093-2096.

[6] 謝虹云夢， 高曉紅， 謝波， 等. 蒲黃炭聯合壽胎丸對腎虛型先兆流產合并絨毛膜下血腫患者的影響[J]. 實用臨床醫藥雜志， 2021， 25（20）： 13-17.

[7] 豐有吉， 沈鏗. 婦產科學[M]. 北京： 人民衛生出版社， 2010： 168-171.

[8] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2002： 122-124.

[9] 王紅利， 龔小育， 張倩， 等. 滋腎育胎丸對早期先兆流產患者血清孕酮、b-HCG水平及血液流變學的影響[J]. 現代生物醫學進展， 2021， 21（5）： 954-957.

[10] 劉海燕， 杜二球. 鹽酸利托君聯合低分子量肝素鈉治療先兆流產患者的臨床療效[J]. 中國婦幼保健， 2022， 37（19）： 3590-3593.

[11] 沙霞， 柳素青， 董葉青， 等. 阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態所致復發性流產的效果評價[J]. 浙江臨床醫學， 2022， 24（4）： 557-559.

[12] 吳家滿， 寧艷， 廖堅， 等. 耳穴埋針聯合地屈孕酮對早期妊娠先兆流產合并絨毛膜下血腫患者免疫因子及血清CA125的影響[J]. 中國針灸， 2019， 39（10）： 1046-1050.

[13] 陳惠燕， 彭雪梅， 張麗云. 低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉對先兆流產患者的性激素及妊娠結局的影響[J]. 海南醫學， 2021， 32（8）： 990-992.

[14] 宋平平， 葛靜. 間苯三酚聯合那屈肝素治療復發性流產對患者妊娠結局及性激素水平影響[J]. 中國計劃生育學雜志， 2021， 29（12）： 2567-2569； 2574.

[15] 胡慧， 胡春花， 何培芝， 等. 早期妊娠重度絨毛膜下血腫患者病因探討及個體化治療效果研究[J]. 中國計劃生育和婦產科， 2020， 12（8）： 33-38.

[16] 賴立， 王彩， 陳德娟. 脾腎虧虛型早期先兆流產患者應用壽胎丸加減方治療對其妊娠結局的影響[J]. 四川中醫， 2020， 38（9）： 158-161.

[17] 王占暉， 劉玉梅， 鄧翠艷. 中西醫結合治療肝郁脾腎兩虛型早孕期先兆流產合并絨毛膜下血腫療效[J]. 中國計劃生育學雜志， 2021， 29（5）： 917-920.

[18] 楊碧蓉， 周華. 壽胎丸加味聯合黃體酮及低分子肝素治療復發性流產的臨床觀察[J]. 世界中醫藥， 2019， 14（6）： 1502-1506.