臨床藥師參與1例肝硬化合并肺炎支原體肺炎患者抗感染治療的藥學監護

摘 要 1例肝硬化合并肺炎支原體肺炎患者應用阿奇霉素控制感染效果不佳，臨床藥師結合細菌耐藥性、患者病理生理情況等因素，建議調整為左氧氟沙星。我國成人社區獲得性肺炎支原體對阿奇霉素耐藥率較高，同時阿奇霉素可能增加肝硬化患者的急性肝損傷風險和死亡率。左氧氟沙星可作為成人肺炎支原體肺炎的首選藥物之一，且對于肝功能減退患者無需減量。

關鍵詞 肺炎支原體肺炎 肝硬化 左氧氟沙星 阿奇霉素

中圖分類號：R969.3； R518.9 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）09-0111-03

引用本文 馮廣偉， 張靜， 劉陽熙， 等. 臨床藥師參與1例肝硬化合并肺炎支原體肺炎患者抗感染治療的藥學監護[J]. 上海醫藥， 2024， 45（9）： 111-113.

Clinical pharmacist participates in the pharmacological monitoring of anti-infective therapy in a patient with cirrhosis complicated with Mycoplasma pneumoniae pneumonia

FENG Guangwei1， ZHANG Jing1， LIU Yangxi2， CUI Min2

（1. Department of Pharmacy， Dahua Hospital of Xuhui District， Shanghai 200237， China； 2. Department of Pharmacy， Renji Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200127， China）

ABSTRACT A patient with liver cirrhosis complicated with Mycoplasma pneumoniae pneumonia had poor effect on azithromycin to control the infection and the clinical pharmacist recommended to adjust to levofloxacin considering the factors such as bacterial resistance and the patient’s pathophysiology and so on. The resistance rate of azithromycin to adult communityacquired Mycoplasma pneumoniae in China is high， while azithromycin may increase the risk of acute liver injury and mortality in patients with liver cirrhosis. Levofloxacin may be one of the drugs of choice for Mycoplasma pneumoniae pneumonia in adults and the patients with decompensated liver function do not require dosage reduction.

KEY WORDS Mycoplasma pneumoniae pneumonia； liver cirrhosis； levofloxacin； azithromycin

支原體廣泛用于指代柔膜體綱中的任何微生物，已命名的超過120種，但只有4種已確定為人類病原體，分別為肺炎支原體、人型支原體、生殖支原體和解脲脲原體。其中，肺炎支原體是人類呼吸道疾病的常見原因。肺炎支原體感染主要表現為非特異性上呼吸道綜合征，其中3%～10%發展成肺炎支原體肺炎。

25%～35%肝硬化住院患者存在感染，為正常人群的4～5倍[1]，可發生各種病原體感染，包括支原體、衣原體、病毒、細菌和真菌。肝功能減退時，抗菌藥物的選用及劑量調整需要考慮肝功能減退對該類藥物體內過程的影響程度，以及肝功能減退時該類藥物及其代謝物發生毒性反應可能，既要考慮藥物治療的有效性，也要關注藥物的安全性。本文就1例肝硬化患者肺炎支原體肺炎抗感染治療的病例進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，56歲， 2011年確診為“乙肝肝硬化”，接受規范抗病毒治療。2023-06-19傍晚無明顯誘因下嘔血，色鮮紅，量大，約300 mL。入上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院急診科對癥治療后情況穩定，轉入肝臟外科。初步診斷為肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血，肺部感染，乙肝后肝硬化，2型糖尿病，門靜脈高壓。谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）1 442 U/L，門冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase， AST）2 007 U/L。2023-06-27患者因低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）、消化道出血轉入ICU。在呼吸道病毒九聯體檢測中，肺炎支原體抗體IgM抗體陽性。初入ICU，C-反應蛋白（C-reaction protein， CRP）134.64 mg/L，白細胞計數（white blood cell count， WBC）15.88×109/L，降鈣素原（procalcitonin， PCT）0.556 ng/mL，白介素-6（interleukin-6， IL-6）106.20 pg/mL，ALT 124 U/L，AST 57 U/L，總膽紅素101.5 μmol/L，白蛋白25 g/L，肌酐75 μmol/L，凝血酶原時間延長7.9 s，估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）97 mL/（min·1.73m2）。2023-06-27—2023-06-29，初始治療予阿奇霉素聯合頭孢吡肟抗感染，地塞米松抗炎，俯臥位通氣，完善病原學檢查。2023-06-29，CRP 111.63 mg/L，WBC 9.94×109/L，PCT 0.596 ng/mL，IL-6 36.6 pg/mL。細菌培養示：嗜麥芽窄食單胞菌和黏質沙雷菌生長。嗜麥芽窄食單胞菌藥敏結果提示：左氧氟沙星、復方新諾明、米諾環素敏感；黏質沙雷菌藥敏結果提示：頭孢曲松、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、氨曲南、左氧氟沙星、復方新諾明、米諾環素、美羅培南敏感，氨芐西林、頭孢唑林、頭孢西丁耐藥。考慮本例中阿奇霉素安全有效性的不確定性以及新病原菌的覆蓋，抗感染方案改為靜脈滴注左氧氟沙星0.5 g qd和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g q8h，予抗凝治療，同時給予鎮靜、鎮痛及肌松，腸內營養支持。治療4 d后，于2023-07-03肺炎支原體抗體IgM抗體陰性，支原體治療顯效。

2 分析與討論

肺炎支原體對大環內酯類藥物的高耐藥率是我國社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia， CAP）病原學有別于其他多數國家的一大特點。Yin等[2]對來自全國不同省份的520名患者進行檢測，結果顯示，有75個肺炎支原體陽性患者，其中72%對阿奇霉素有抗藥性。另有研究結果顯示，我國成人CAP支原體對阿奇霉素耐藥率為54.9%～60.4%，而耐藥支原體感染可使患者發熱時間及抗感染療程延長[3-5]。我國肺炎支原體仍對多西環素/米諾環素、喹諾酮類抗菌藥物敏感[3]。

因此，2016年版《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》作出了相應的調整：成人肺炎支原體肺炎的首選藥物是：多西環素首劑200 mg口服后，200 mg口服2次/d ；米諾環素200 mg口服2次/d；左氧氟沙星500 mg靜脈滴注/口服2次/d；莫西沙星400 mg靜脈滴注/口服2次/d。阿奇霉素已經退居次選。阿奇霉素的高耐藥性使其對肺炎支原體療效存在不可靠性，其安全性在本例中也有很大隱患。CRP>19.5 mg/L應警惕該肺炎支原體肺炎可能為難治性肺炎支原體肺炎，CRP是可明確預測大環內酯類抗生素效果的指標，CRP最佳界限值為40.7 mg/L，如超過界限值，大環內酯類抗生素治療效果差[6]。本例患者CRP在阿奇霉素治療期間分別為134.64 mg/L、111.63mg/L，因此該患者的感染很可能為難治性支原體肺炎，且阿奇霉素治療效果存疑。

對于成人患者的呼吸道感染，進行血清呼吸道病原體IgM抗體檢測能夠快速明確病原體，便于了解呼吸道感染和流行特征，對臨床診斷和治療具有重要意義[7-8]。陳倩等[9]報道，成人呼吸道感染患者9種呼吸道病原體IgM抗體檢測總陽性檢出率為24.94%。其中肺炎支原體陽性檢出率最高，為17.29%。本例患者在呼吸道病毒九聯體檢測中，肺炎支原體抗體IgM抗體陽性，應盡早根據患者疾病相關情況選擇適當藥物進行抗肺炎支原體感染的治療。

本例肝硬化患者無肝性腦病，輕度腹水，總膽紅素101.5 μmol/L，白蛋白25 g/L，凝血酶原時間延長7.9 s，故Child-Pugh評分為12分，屬于C級肝功能不全。而大環內酯類抗生素引起肝損傷情況相對多見，肝損傷發病機制與直接肝毒性、特異質性肝損傷以及膽管消失綜合征有關。UpToDate中“成人肝硬化患者的藥物調整概述”提出：由于在肝硬化患者中引起肝毒性的風險增加，避免使用以下抗菌藥物[10]：阿奇霉素、氯霉素、紅霉素、酮康唑、四環素。因此，本例患者的肺炎支原體感染初始治療方案不應選用阿奇霉素，可能增加肝硬化患者的急性肝損傷風險和死亡率[11-12]。

然而，在成人肺炎支原體肺炎的4種首選藥物中，肝毒性同樣需要著重關注。米諾環素、多西環素等四環素類抗菌藥物可引起致命的伴有胰腺炎的肝毒性，如UpToDate已提到肝硬化患者應避免使用。雖然米諾環素對于一般成人常規劑量服用時不需要定期復查肝功能，但對于本例的重度肝損患者應避免使用；多西環素部分在肝臟滅活，且對肝功能影響可見血清轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高，大劑量可引起肝脂肪變性，故肝功能不全者慎用。喹諾酮類藥物引起肝損傷的不良反應以ALT輕度升高為主，嚴重的肝臟不良反應相對少見。其中莫西沙星經肝臟代謝，嚴重肝功能損害者和轉氨酶比正常值上限高于5倍的患者禁用，避免出現爆發性肝衰竭。本病例患者為C級肝功能不全，莫西沙星禁用。而左氧氟沙星大部分以原形經腎臟排泄，對肝損害較小，多數停藥后2周即可恢復正常。《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》提出：肝功能減退的患者，左氧氟沙星不需要減量。本例中阿奇霉素使用3 d后，更換為兼有覆蓋黏質沙雷菌和嗜麥芽窄食單胞菌的左氧氟沙星，提高了肝硬化患者肺炎支原體肺炎治療的安全性。

3 結語

成人肺炎支原體感染的藥物治療首選多西環素、米諾環素、左氧氟沙星或莫西沙星，阿奇霉素為次選，而肝功能不全患者選用左氧氟沙星為宜。為避免肝臟功能衰竭和降低病死率，建議肝硬化合并感染患者密切關注肝功能指標的監測。同時，及時采取的有效藥物治療應當以加強護肝和對癥支持治療為基礎。

參考文獻

[1] Piano S， Tonon M， Angeli P. Changes in the epidemiology and management of bacterial infections in cirrhosis[J]. Clin Mol Hepatol， 2021， 27（3）： 437-445.

[2] Yin YD， Wang R， Zhuo C， et al. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae prevalence and clinical aspects in adult patients with community-acquired pneumonia in China： a prospective multicenter surveillance study[J]. J Thorac Dis， 2017， 9（10）： 3774-3781.

[3] 尹玉東， 曹彬， 王輝， 等. 北京地區成人社區獲得性肺炎患者中肺炎支原體耐藥情況的多中心調查[J]. 中華結核和呼吸雜志， 2013， 36（12）： 954-958.

[4] Cao B， Zhao CJ， Yin YD， et al. High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China[J]. Clin 1nfect Dis， 2010， 51（2）： 189-194.

[5] 李曉明， 汪麗珠， 龔國富. 成人社區獲得性肺炎中肺炎支原體的耐藥性探討[J]. 臨床內科雜志， 2014， 32（2）： 113-115.

[6] Gordon O， Oster Y， Michael-Gayego A， et al. The clinical presentation of pediatric Mycoplasma pneumoniae infections-a single center cohort[J]. Pediatr Infect Dis J， 2019， 38（7）： 698-705.

[7] 李霞， 何松哲， 楊俊. 桂北地區9種呼吸道病原體IgM抗體檢測的臨床意義[J]. 國際檢驗醫學雜志， 2019， 40（6）： 729-732.

[8] 李莎莎， 姚瑤， 郭雅琪， 等. 3 035例9種呼吸道病原體IgM抗體聯合檢測結果分析[J]. 寧夏醫科大學學報， 2019， 41（4）： 391-394.

[9] 陳倩， 孫宇， 趙建越， 等. 850例成人呼吸道感染患者9種呼吸道病原體檢測結果分析[J]. 中國醫刊， 2022， 57（2）： 160-163.

[10] Lewis JH， Stine JG. Review article： prescribing medications in patients with cirrhosis—a practical guide[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2013， 37（12）： 1132-1156.

[11] Stine JG， Lewis JH. Hepatotoxicity of antibiotics： a review and update for the clinician[J]. Clin Liver Dis， 2013， 17（4）： 609-642.

[12] Martinez MA， Vuppalanchi R， Fontana RJ， et al. Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2015， 13（2）： 369-376.