“開創(chuàng)性”論文造假，誤導(dǎo)研究18年？

米蘭·昆德拉說，遺忘是死亡的另一種形式。對(duì)于患有阿爾茨海默病（簡稱“AD”）的病人來說，確診AD，就像是被宣判另一種“死刑”。

AD患者先是從健忘開始，之后接連失去行走、進(jìn)食、意識(shí)等能力，最終成為植物人。照顧患有阿爾茨海默病的母親15年之久的聶曉華，在《生別離》一書中這樣講述母親患AD后的生活—“母親的生命仿佛在地獄中前行”。

如何戰(zhàn)勝AD，研發(fā)出有效藥物，成為老齡化社會(huì)中，人類迫切需要解決的醫(yī)療難題。

6月初，知名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)布重磅新聞：2006年發(fā)表的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的奠基性研究計(jì)劃撤稿。這篇論文在歷經(jīng)2年的調(diào)查后，論文通訊作者終于承認(rèn)論文包含篡改的圖像，同意撤稿。

根據(jù)Retraction Watch的數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究已被引用近2500次，除它之外，被文章引用最高的紀(jì)錄，僅為1656次。

如若正式撤稿，這篇具有里程碑意義的文章，將成為有史以來被引用次數(shù)最多的撤稿論文。

諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家托馬斯·蘇德霍夫直指：“因?yàn)檠芯空甙阉鳛樽约簩?shí)驗(yàn)的起點(diǎn)，這一造假風(fēng)波最直接、最明顯的后果，是浪費(fèi)了NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）的資金，帶偏了該領(lǐng)域的研究思路。”

同時(shí)，論文撤回聲明加劇了人們的懷疑—我們可能在某種程度上，誤解了這種疾病。

開創(chuàng)性論文造假

早在2022年，有關(guān)該論文疑似造假的聲音，就引起學(xué)術(shù)界一片嘩然。

范德比爾特大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家兼醫(yī)生馬修·施拉格，在調(diào)查一種名為Simufilam的阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)藥物造假問題時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，2006年刊發(fā)于知名學(xué)術(shù)期刊《自然》的一篇影響深遠(yuǎn)的論文，有篡改圖片的痕跡。

“從科研定義上來說，圖片重復(fù)使用或篡改，是學(xué)術(shù)不端的一種表現(xiàn)。”在北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院從事阿爾茨海默病研究的博士后陳智雅向南風(fēng)窗表示，圖片或數(shù)據(jù)被多次使用到論文中，且沒有指明出處，圖片中數(shù)據(jù)來源不真實(shí)或存在修整圖片等情況，對(duì)整個(gè)文章的真實(shí)性造成較大影響，就涉嫌學(xué)術(shù)造假。

她表示，同一作者的其他文章中，目前涉嫌學(xué)術(shù)造假的關(guān)鍵圖片也被多次使用。

治療阿爾茨海默病的藥物屈指可數(shù)。由于發(fā)病機(jī)制不清晰，藥物研發(fā)全靠多個(gè)假說支持。

目前，在阿爾茨海默病領(lǐng)域，有膽堿能假說、β淀粉樣蛋白（Aβ）假說和Tau蛋白異常假說等。

造假論文的研究對(duì)象，為β淀粉樣蛋白假說的亞型。2006年，這篇名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會(huì)損害記憶力》的論文發(fā)表在《自然》。

當(dāng)時(shí)，第一作者美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究者西爾萬·萊斯內(nèi)宣稱，發(fā)現(xiàn)了Aβ淀粉樣蛋白亞型—Aβ*56。這種物質(zhì)在老年實(shí)驗(yàn)鼠大腦中較多，注射到年輕實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致其癡呆。

這為β淀粉樣蛋白假說提供了強(qiáng)有力的支持。而萊斯內(nèi)也從不知名的年輕科研人員，迅速成為該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)明星。

我自己是沒有使用Aβ*56的。”陳智雅向南風(fēng)窗透露，在北京大學(xué)阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)室，她自己在用Aβ40/42這類商用亞型進(jìn)行研究。

而在萊斯內(nèi)的論文發(fā)表后，曾有實(shí)驗(yàn)室想重復(fù)其研究，但最終都失敗了。哈佛大學(xué)的丹尼斯·塞爾科至少引用了該論文13次。但他在2008年的兩篇論文中提到，自己并沒有在人體體液和組織中發(fā)現(xiàn)Aβ*56。

陳智雅認(rèn)為，造假一事讓神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究人員特別失望甚至不安的原因之一，是該篇論文發(fā)表之初被大家捧上天。

原以為是行業(yè)里的重大發(fā)現(xiàn)，沒想到最后是假的。“萊斯內(nèi)這篇論文的結(jié)果，對(duì)之后的科研人員來說，多少有些誤導(dǎo)。”

她進(jìn)一步解釋道，很多后繼的科研人員原想站在巨人的肩膀上去做進(jìn)一步的研究，即便提取不出來Aβ*56物質(zhì)，也以為是自己手殘的緣故，并未懷疑是造假的問題，因而浪費(fèi)了大量時(shí)間和科研經(jīng)費(fèi)。

不過，包括陳智雅在內(nèi)，多位臨床醫(yī)生的研究者告訴南風(fēng)窗，無論是阿爾茨海默病的臨床、學(xué)術(shù)研究，還是藥品研發(fā)，受到這次造假事件的影響都相當(dāng)有限。

因?yàn)椋珹β*56僅是Aβ淀粉樣蛋白假說的一小個(gè)分支。

目前，除第一作者萊斯內(nèi)外，其余所有共同作者都同意撤回該論文。

萊斯內(nèi)的導(dǎo)師，也是該造假論文的通訊作者阿什（Ashe）在社交媒體上寫道：“盡管兩年前我才注意到這篇已發(fā)表的論文中存在疑似圖像處理的情況，但很明顯，萊斯內(nèi)在2006年發(fā)表的這篇論文中，有幾張圖片被處理過……對(duì)此，我作為資深作者和通訊作者負(fù)最終責(zé)任。”

但是，阿什堅(jiān)持認(rèn)為，篡改圖片的操作“并沒有改變實(shí)驗(yàn)的結(jié)論”。

最近發(fā)表于iScience（《交叉科學(xué)》）上的一篇論文中，阿什和她的同事聲稱證實(shí)了2006年這篇論文中的發(fā)現(xiàn)。

阿什表示，自己仍相信Aβ*56可能會(huì)在阿爾茨海默病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

對(duì)藥物研發(fā)影響不大

從學(xué)術(shù)研究到新藥上市，中間經(jīng)歷的時(shí)間比公眾想象的還要久。

南風(fēng)窗記者梳理發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有一個(gè)藥廠，是基于萊斯內(nèi)這篇論文直接投入資金做藥物研發(fā)。

開發(fā)新藥的資金投入巨大，藥企新開一個(gè)藥物管線前，會(huì)做充足的實(shí)驗(yàn)。在全球其他實(shí)驗(yàn)室都未發(fā)現(xiàn)Aβ*56這一物質(zhì)前，不會(huì)有藥企隨便將大筆資金投入基于該論文研究成果的藥物研發(fā)中。

阿爾茨海默病藥物研發(fā)的失敗率極高。數(shù)據(jù)顯示，在過去的20多年中，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)，已有320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。

一組數(shù)據(jù)顯示，1998—2017年，全球有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)過程中失敗。40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。

由于相關(guān)藥物研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，近年來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)一直是全球公認(rèn)的“天坑”。

美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)2018年公布的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，美國每年要消耗2700億美元在阿爾茨海默病領(lǐng)域。

根據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估算，如果一款藥能將阿爾茨海默病的發(fā)生推遲5年，患者人數(shù)就能減少40%，就可以節(jié)約近3000億美元費(fèi)用。

千億美元市場，吸引了如禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等知名藥企，前赴后繼投入AD藥物的研發(fā)中。但無一例外，都折戟失敗，黯然離場。

2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物Bapineuzumab的III期臨床試驗(yàn)失敗。

2014年，羅氏宣告Gantenerumab的III期臨床試驗(yàn)失敗；

2016年，禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物Verubecestat。

2018年，強(qiáng)生宣布其終止了BACE抑制劑劑Atabecestat的II/III期臨床試驗(yàn)……

回溯人類抗AD的歷史，一百年時(shí)間，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)上市的AD藥物僅有個(gè)位數(shù)。這些藥物只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。

陳智雅表示，通過目前新藥上市的表現(xiàn)結(jié)果回看，比較好用的藥物多數(shù)都是基于Aβ假說做的研發(fā)。所以即便萊斯內(nèi)的文章造假，也并不會(huì)推翻Aβ假說。

不過，正如發(fā)現(xiàn)該論文造假的施拉格教授所述：“你能通過欺騙來發(fā)表一篇論文，你能通過欺騙來獲得一個(gè)學(xué)位，你能通過欺騙來拿到一項(xiàng)資助，但你不能通過欺騙來治愈一種疾病。”

如果早一點(diǎn)糾正領(lǐng)域的發(fā)展方向，或許就能節(jié)省更多的人力與金錢，去救更多的病患。

阿爾茨海默病的未來療法

隨著老齡化社會(huì)的到來，阿爾茨海默病成為人類不得不重視的問題。人們迫切希望找到可以有效治療阿爾茨海默病的新藥或疫苗。

據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)梳理，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的老年癡呆癥治療方法可分為兩類，一種是可能延緩老年癡呆癥患者臨床病情惡化的藥物，另一種是可能暫時(shí)緩解阿爾茨海默病某些癥狀的藥物。

6月，一款禮來公司生產(chǎn)的新藥，讓沉寂已久的阿爾茨海默病市場活躍起來。

6月10日，F(xiàn)DA獨(dú)立科學(xué)委員會(huì)11名成員全部投票認(rèn)為，禮來這款名為Donanemab的藥物可有效治療處于早期的阿爾茨海默病患者，并且副作用較小。

在提交給FDA的數(shù)據(jù)中，禮來公司報(bào)告稱，研究期間接受Donanemab治療并完成實(shí)驗(yàn)的622名受試者的認(rèn)知能力喪失速度，比接受安慰劑治療的受試者慢。不過，這種藥物并沒有逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。

這是禮來在經(jīng)歷2次Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，第一次在AD領(lǐng)域有突破性進(jìn)展。

經(jīng)歷兩次失敗后，禮來愈挫愈勇。2021年3月，禮來在《新英格蘭雜志》公布了研發(fā)的阿爾茨海默病新藥Donanemab的II期臨床試驗(yàn)論文，并在2021年6月取得了FDA授予的突破性療法認(rèn)證。2023年7月，在Ⅲ期臨床取得顯著性研究成果后，禮來向FDA遞交了該款新藥的上市申請。

今年6月在FDA會(huì)議的成功，意味著Donanemab距離最終上市僅一步之遙，有望成為最新一款能有效緩解AD患者認(rèn)知衰退的新藥。

禮來推出的Donanemab，被看作是與衛(wèi)材和渤健合作開發(fā)的AD新藥“侖卡奈單抗”的“頭對(duì)頭”競爭。

2023年7月，侖卡奈單抗被FDA批準(zhǔn)上市。2024年1月，該藥物也在中國獲批，預(yù)計(jì)今年7月，將在中國部分一線城市醫(yī)院上市。

不過，侖卡奈單抗治療價(jià)格不算便宜。國內(nèi)定價(jià)為2508元每瓶（規(guī)格為200mg/瓶）。一個(gè)體重為60公斤的患者需用藥為600毫克，約3瓶藥物，單次治療費(fèi)用約7500元，年治療費(fèi)用約18萬元，具體花費(fèi)根據(jù)患者體重的不同有所浮動(dòng)。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)提供的信息，目前在全球范圍內(nèi)，超過700項(xiàng)阿爾茨海默病新藥正在研發(fā)中。在中國，先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)、通化金馬等多家國內(nèi)上市公司也在積極開展相關(guān)藥物的研發(fā)。

在義烏市承接當(dāng)?shù)匕柎暮Ｄ≌J(rèn)知篩查工作的陳智雅，對(duì)未來抱有期冀。她認(rèn)為，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，未來三五年內(nèi)，應(yīng)該會(huì)有很多針對(duì)阿爾茨海默病的早篩產(chǎn)品出現(xiàn)。

或許，隨著更多早篩產(chǎn)品與治療藥物出現(xiàn)，人類攻克AD，將會(huì)指日可待。