卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的臨床特征分析

[摘要]目的探討卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的病例特點，為臨床安全用藥提供參考。方法根據關鍵詞檢索并篩選數據庫建庫至2023年8月發表的卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的個案報道，提取數據并進行分析。結果通過篩選得到12篇文獻，共12例患者，其中男7例，女5例，年齡43～76歲，平均（62.92±10.19）歲；多在用藥1個月內發生免疫性肝損傷。原患疾病均為惡性腫瘤，主要用法用量為200mg，1次/3周，靜脈滴注；主要肝損傷級別為3級肝損傷。經停藥和對癥治療后，癥狀好轉3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。結論卡瑞利珠單抗可致免疫性肝損傷，嚴重者可致死；因此要加強卡瑞利珠單抗的臨床合理使用，提高對免疫相關不良事件的認知，重視其引起的免疫性肝損傷。

[關鍵詞]卡瑞利珠單抗；免疫檢查點抑制劑；免疫性肝損傷；免疫相關不良事件；回顧性分析

[中圖分類號]R979.1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.022

Clinicalanalysisofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab

ZHANGCongli，WANGJiabing

DepartmentofPharmacy，TaizhouMunicipalHospital，Taizhou318000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethecasecharacteristicsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumab，andtoprovidereferenceforclinicalsafetyofdruguse.MethodsAccordingtokeywords，thecasereportsofimmuneliverinjuryinducedbycamrelizumabpublishedfromtheestablishmentofthedatabasetoAugust2023wereretrievedandscreened，andthedatawere extractedandanalyzed.ResultsAtotalof12literatureswereselected，involving12patients，including7malesand5females.Amongthem，age43-76yearsold，theaverageagewas（62.92±10.19）yearsold，andmostofthemdevelopedimmuneliverinjurywithin1month.Theprimarydiseaseswereallmalignanttumors，andthemaindosageofcamrelizumabwas200mgintravenously，onceevery3weeks;Themainimmuneliverinjurywasgrade3.Afterdrugwithdrawalandcorrespondingsymptomatictreatment，thesymptomsimprovedin3cases（25.00%），recoveredin5cases（41.67%），anddidnotrecoverin4cases（33.33%）.ConclusionCamrelizumabcancauseimmuneliverinjury，whichcanleadtodeathinseverecases.Therefore，clinicalrationaluseofcamrelizumabshouldbestrengthened，theawarenessofimmune-relatedadverseeventsshouldbeimprovedandpayattentiontotheimmunologicalliverinjurycausedbycamrelizumab.

[Keywords]Camrelizumab;Immunecheckpointinhibitors;Immunologicliverinjury;Immune-relatedadverseevents;Retrospectiveanalysis

免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）可顯著提高晚期腫瘤患者的生存率[1]。然而，隨著其使用的增加，免疫相關不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）的發生率隨之增加，可能涉及包括肝臟在內的任何器官[1]。ICIs引起的免疫性肝損傷的程度從輕度到肝功能衰竭，嚴重者可危及生命[2]。免疫性肝損傷是第三類藥物性肝損傷，患者在接受ICIs治療后，由ICIs通過免疫機制間接損傷肝臟導致[2]。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的ICIs，通過阻斷程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）與程序性死亡配體1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的結合，從而抑制腫瘤細胞的發生、發展[3]。卡瑞利珠單抗于2019年5月29日上市，上市之后其臨床應用逐漸增多，導致其藥物不良反應發生率隨之增加。目前已有文獻對卡瑞利珠單抗引發的藥物不良反應進行回顧性分析，但具體針對免疫性肝損傷的臨床特征分析罕見報道。本文整理卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷的中英文個案報道，分析和歸納該藥致免疫性肝損傷的臨床特征，以指導臨床安全用藥。

1資料與方法

1.1資料來源

以“卡瑞利珠單抗”“肝損傷”“免疫性肝損傷”為中文關鍵詞，檢索中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文科技期刊全文數據庫；以“camrelizumab”“liverinjury”“immunologicliverinjury”為英文關鍵詞，檢索PubMed、WebofScience數據庫，篩選得到卡瑞利珠單抗相關免疫性肝損傷的個案報道。檢索時間為數據庫建庫至2023年8月。納入標準：①國內外公開發表；②免疫性肝損傷患者信息完整的個案報道。排除標準：①臨床研究；②綜述；③重復發表及記載不完整的文獻。

1.2方法

利用Endnote整理相關文獻，采用回顧性研究方法，詳細閱讀相關個案報道，提取患者的性別、年齡、原患疾病、卡瑞利珠單抗用法用量、聯合用藥情況、肝損傷發生時間、肝損傷分級、治療方式、轉歸等進行統計學分析。肝損傷根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[4]分為4級，見表1。

1.3預后判定標準

①好轉：臨床癥狀和肝功能異常指標改善；②未愈：臨床癥狀和肝功能指標未改善或加重、死亡；③痊愈：臨床癥狀消失，肝功能異常指標恢復正常。

1.4統計學方法

采用SPSS21.0統計學軟件對數據進行處理分析。計量資料以均數±標準差表示，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示。

2結果

2.1文獻情況

根據關鍵詞檢索，共獲得20篇文獻。按照標準篩選后，納入卡瑞利珠單抗致免疫性肝損傷文獻12篇[5-16]，其中包括9篇中文文獻和3篇英文文獻，共涉及12例患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2患者基本情況

12例患者中男7例，女5例，年齡43～76歲，平均（62.92±10.19）歲。40～55歲3例（25.00%），56～70歲7例（58.33%），71～85歲2例（16.67%），見表2。

2.3原患疾病的分布和用法用量

12例患者中肺癌5例（41.67%），食管癌4例（33.33%），胃癌1例（8.33%），肝癌2例（16.67%）。12例患者均靜脈滴注用藥，其中9例給予200mg卡瑞利珠單抗，1次/3周（75.00%）；3例給予200mg卡瑞利珠單抗，1次/2周（25.00%），見表2。

2.4發生時間和聯合用藥

患者發生肝損傷最短時間為用藥后2d，最長為147d，平均發生時間為（37.25±43.43）d，30d內發生肝損傷的例數最多，有9例（75.00%）。9例存在聯合用藥（75.00%），使用最多的聯用藥物是阿帕替尼和卡培他濱，見表2。

2.5肝損傷等級與轉歸

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》標準[4]，12例患者中1級肝損傷3例，2級肝損傷1例，3級肝損傷7例，4級肝損傷1例。經停藥和相對應對癥治療后，癥狀好轉3例（25.00%），痊愈5例（41.67%），未愈4例（33.33%）。

3討論

卡瑞利珠單抗通過在體內重新激活T細胞，激活免疫反應而達到殺死腫瘤細胞的作用，可用于霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、非小細胞肺癌、食管鱗癌及鼻咽癌的治療[3]。ICIs在使用過程中可增加腫瘤患者的抗腫瘤效應，但同時也增強患者的正常免疫效應，促使免疫耐受失衡，導致患者器官出現一系列irAEs[17]。研究發現目前約67%的患者在接受ICIs治療后出現不同程度的irAEs[18]?？ㄈ鹄閱慰箛鴥壬鲜袝r間短，免疫性肝損傷的潛在機制、發病率、臨床表現的研究較少，主要為個案報道。

本研究收集的12例免疫性肝損傷患者中，男性多于女性，可歸因于肺癌、食管癌等腫瘤在男性中的發病率較高；從年齡結構上看，免疫性肝損傷發生的平均年齡為（62.92±10.19）歲，≥56歲的患者9例（75.00%），占比較大，也可能與上述腫瘤在這一年齡段高發有關；從癌種情況來看，肺癌患者5例，例數最多。患者主要在用藥后1個月內發生肝損傷，因此使用卡瑞利珠單抗第1個月內應加強藥學監護。

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[4]相關規定，若患者診斷為免疫性肝損傷，應立即停用ICIs治療；根據嚴重程度，考慮給予皮質類固醇（1～2mg/kg）治療，如3d后肝功能無好轉，可加用麥考酚酯；如麥考酚酯效果不佳，應增加免疫抑制劑。即使給予積極治療本研究中仍有4例患者未好轉，其中包括3例死亡。因此臨床上要加強對免疫性肝損傷的診斷及監護，積極采取治療，減少對患者的損害。

目前免疫性肝損傷的機制仍不明確，其發病機制較復雜。研究表明非特異性免疫損傷是ICIs引起肝損傷的主要特征，患者一般無明顯的臨床表現，主要表現為轉氨酶升高，伴或不伴有總膽紅素升高，部分患者可發生疲乏、食欲下降等[19]。Tan等[12]報道卡瑞利珠單抗導致免疫性肝損傷的臨床病理表現小葉炎伴淋巴漿細胞浸潤，竇內皮出血及明顯炎癥，說明使用卡瑞利珠單抗后可促使免疫失衡，導致肝臟免疫微環境發生改變，從而發生肝臟損傷。

綜上所述，卡瑞利珠單抗可能導致免疫性肝損傷，甚至導致死亡。因此，臨床上在使用卡瑞利珠單抗時要加強用藥監護，重視ICIs引起的肝臟毒性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] GEISLERAN，PHILLIPSGS，BARRIOSDM，etal.Immunecheckpointinhibitor-relateddermatologicadverseevents[J].JAmAcadDermatol，2020，83（5）：1255–1268.

[2] HOOFBAGLEJH，BJORNSSONES.Drug-inducedliverinjury-typesandphenotypes[J].NEnglJMed，2019，381（3）：264–273.

[3] ZHOUL，WUX，CHIZ，etal.Safety，activity，andpharmacokineticsofcamrelizumabinadvancedAsianmelanomapatients：AphaseⅠstudy[J].BMCCancer，2022，22（1）：565.

[4] 秦叔逵，郭軍，李進，等．中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南[M].北京：人民衛生出版社，2019．

[5] 閆麗榮，陳剛.1例卡瑞利珠單抗致重度心肌炎不良反應及臨床分析[J].腫瘤藥學，2022，12（1）：136–140.

[6] 蔣巧俐，羅國慶.卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼致多器官功能衰竭1例[J].海峽藥學，2022，34（9）：138–141.

[7] 項敏敏，任偉芳，方忠宏，等.卡瑞利珠單抗聯用阿帕替尼致藥物性肝損傷1例[J].中國新藥與臨床雜志，2021，40（7）：542–544.

[8] 李琳，劉文輝，劉藝平，等.卡瑞利珠單抗致免疫相關骨骼肌和心肌損傷[J].藥物不良反應雜志，2021，23（8）：447–448.

[9] 司瑞麗，周永芳，劉宗展.卡瑞利珠單抗致嚴重肝損傷一例分析[J].臨床藥物治療雜志，2022，20（2）：91–92.

[10] 何苗苗，馬麗萍，劉光斌，等.卡瑞利珠單抗致藥物性急性肝損傷1例[J].甘肅科技縱橫，2022，51（6）：74–76.

[11] 賀小艷，丁玲，常秋紅，等.臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致肝損傷的治療實踐[J].中國藥師，2022，25（7）：1220–1222.

[12] TANY，YEY，CHENL.Fatalimmune-relatedhepatitiswithintrahepaticcholestasisandpneumoniaassociatedwithcamrelizumab：Acasereportandliteraturereview[J].OpenMed（Wars），2021，16（1）：553–557.

[13] TANYW，CHENL，ZHOUXB.Efficacyofartificialliversupportsysteminsevereimmune-associatedhepatitiscausedbycamrelizumab：Acasereportandreviewoftheliterature[J].WorldJClinCases，2021，9（17）：4415–4422.

[14] 張揚，曾芳，劉易慧.卡瑞利珠單抗致肌炎心肌炎肝損傷及重癥肌無力1例[J].醫藥導報，2023，42（9）：1421–1423.

[15] 李夢嬌，梁平，單彬，等.卡瑞利珠單抗致免疫相關性多器官損傷一例[J].臨床藥物治療雜志，2023，21（4）：85–88.

[16] LIF，WANGT，TANGF，etal.Fatalacute-on-chronicliverfailurefollowingcamrelizumabforhepatocellularcarcinomawithHBsAgseroclearance：Acasereportandliteraturereview[J].FrontMed（Lausanne），2023，10：1231597.

[17] 蘇春梅，李雅靜，徐志華，等.惡性黑色素瘤應用PD-1抑制劑治療中的免疫性肝損傷分析[J]. 中國現代藥物應用，2022，16（18）：125–129.

[18] CRMERP，BRESALIERRS.Gastrointestinalandhepaticcomplicationsofimmunecheckpointinhibitors[J].CurrGastroenterolRep，2017，19（1）：3.

[19] KIMKW，RAMAIYANH，KRAJEWSKIKM，etal.Ipilimumabassociatedhepatitis：imagingandclinicopathologicfindings[J].InvestNewDrugs，2013，31（4）：1071–1077.

（收稿日期：2023–12–05）

（修回日期：2024–06–11）

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