高毒力肺炎克雷伯菌的研究進(jìn)展

[摘要]近年來，高毒力肺炎克雷伯菌在全世界廣泛傳播，與經(jīng)典肺炎克雷伯菌不同，高毒力肺炎克雷伯菌常引起免疫力正常的健康人群多部位的嚴(yán)重感染。毒力基因與耐藥基因不斷融合形成耐藥高毒力肺炎克雷伯菌問題日益嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)耐碳青霉烯類高毒力肺炎克雷伯菌。本文從高毒力肺炎克雷伯菌的耐藥性、相關(guān)毒力因子及疫苗研發(fā)等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]高毒力肺炎克雷伯菌；耐藥性；毒力因子；疫苗

[中圖分類號]R725.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.033

肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae，KP）是醫(yī)院內(nèi)常見的條件致病菌，可引起膀胱炎、肺炎、菌血癥和肝膿腫等播散性感染，在某些嚴(yán)重的臨床病例中還可能導(dǎo)致多器官衰竭，甚至死亡[1]。高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulentKlebsiellapneumoniae，hvKP）和經(jīng)典肺炎克雷伯菌（classicKlebsiellapneumoniae，cKP）是兩種不同的進(jìn)化遺傳系，hvKP比cKP具有更高的毒力和致病性[2]。hvKP可引起健康人群多部位侵襲性感染，如化膿性肝膿腫、社區(qū)獲得性肺炎、內(nèi)源性眼內(nèi)炎，甚至骨髓炎等[3-4]。近年來，由于毒力基因與耐藥基因不斷融合形成耐藥hvKP問題日益嚴(yán)重，給臨床醫(yī)生帶來極大考驗?，F(xiàn)對其耐藥性、相關(guān)毒力因子及疫苗研發(fā)進(jìn)行系統(tǒng)分析和綜述，以期幫助臨床醫(yī)生加深對該菌的理解與認(rèn)識。

1hvKP耐藥性

19世紀(jì)80年代，KP被卡爾·弗里德蘭德（CarlFriedlander）首次描述[5]，該菌是普遍存在于動物黏膜表面、水和土壤等自然環(huán)境中的一類革蘭陰性桿菌。隨著廣譜抗生素的發(fā)展和不恰當(dāng)使用，KP對多種抗生素的耐藥性逐漸增加。

1983年德國報道第1株超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβLactamases，ESBLs）KP[6]；隨著ESBLsKP的出現(xiàn)和廣泛傳播，臨床醫(yī)生對抗菌藥物的選擇越來越窄，碳青霉烯類抗菌藥物已成為治療該類耐藥菌株感染的最后選擇。然而近些年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）的出現(xiàn)成為臨床醫(yī)生面臨的新難題。1996年，美國北卡羅來納州發(fā)現(xiàn)第1例產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC-1）的KP，此后陸續(xù)在世界各地發(fā)現(xiàn)其他碳青霉烯酶，如NDM、IMP、OXA-48和VIM等[7]。2013年美國疾病預(yù)防控制中心報告表明CRKP導(dǎo)致11%的院內(nèi)感染，并造成520例患者死亡[8]。我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對KP的監(jiān)測也不容樂觀，2005—2023年，KP對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別從2.9%和3.0%上升至26.0%和24.8%。Gao等[9]研究發(fā)現(xiàn)中國多家大型醫(yī)院的CRKP的臨床分離率從2007年的0.9%上升至2018年的19.9%，其中兒科患者的分離率上升最快，達(dá)到24.7%。既往研究顯示CRKP菌血癥患者的死亡率比非CRKP菌感染患者更高[10]。

1986年中國臺灣第一次報道hvKP，Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)KP感染肝膿腫患者均伴有不同程度的肝外并發(fā)癥，如腦膜炎、肺炎、前列腺膿腫和化膿性眼內(nèi)炎等，這些患者均來自社區(qū)且沒有合并膽道基礎(chǔ)疾病。hvKP流行初期，除氨卡西林外，對絕大多數(shù)抗生素保持敏感，在治療hvKP感染時抗菌藥物選擇廣泛且有效[12]。但近十年的研究顯示越來越多的KP菌株合并高毒力與多耐藥兩種基因型[13-14]。世界各地均有產(chǎn)ESBLs-hvKP、耐碳青霉烯類hvKP（carbapenemresistanthypervirulentKlebsiellapneumoniae，CR-hvKP）的報道。2018年俄羅斯學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CR-hvKP的碳青霉烯耐藥性主要由blaNDM基因賦予，還在新生兒體內(nèi)檢測出1株具有雙重碳青霉烯酶（blaNDM-5和blaOXA-232）基因的hvKP菌株[15]。2020年蘇丹學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有8株hvKP攜帶blaOXA-48基因，2株攜帶blaNDM基因[16]。北京的一項多中心研究顯示，47.2%的hvKP表達(dá)ESBLs，26.4%的hvKP檢驗出對碳青霉烯類耐藥，50.9%的hvKP呈現(xiàn)多耐藥或泛耐藥，感染這些菌株的患者預(yù)后更差，其治療更具有挑戰(zhàn)性[17]。近年來的研究不斷檢出CR-hvKP，甚至多耐藥、泛耐藥的hvKP菌株，給臨床治療帶來極大的困難，嚴(yán)重威脅人類健康。

2hvKP相關(guān)毒力因子

2.1莢膜多糖

莢膜多糖（capsularpolysaccharides，CPS）是KP的關(guān)鍵毒力因子，不同類型菌株的莢膜多糖結(jié)構(gòu)差異較大。需注意的是CPS的表達(dá)與毒力密切相關(guān)。hvKP菌株表面通常會產(chǎn)生極厚的莢膜多糖，并常表現(xiàn)出高黏液表型（hypermucoviscous，HMV），有利于逃避補(bǔ)體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的殺傷和吞噬作用，從而導(dǎo)致感染的擴(kuò)散[18]。

迄今莢膜多糖已被分為134個不同的血清型，其中K1、K2血清型的流行病學(xué)意義最大、毒性最強(qiáng)[19]。K1、K2血清型菌株毒力增強(qiáng)的原因：①K1、K2菌株缺乏巨噬細(xì)胞凝集素受體識別所需的甘露糖殘基重復(fù)序列；②K1、K2菌株的表面有一種宿主特異性單糖唾液酸，可模擬宿主細(xì)胞，從而躲避免疫細(xì)胞的攻擊；③與其他血清型菌株相比，K1和K2菌株可能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放的活性氧更少，從而在宿主中更好地存活[20]。但K1、K2血清型并不是導(dǎo)致hvKP高毒力的決定性因素，將毒性較低的菌株血清型換成hvKP菌株血清型并不能完全建立小鼠的毒性表型，這表明K抗原不是毒性的唯一決定性因素[21]。

高黏液表型是hvKP的顯著特征，黏液表型調(diào)節(jié)基因A（regulatorymucoidphenotypegeneA，rmpA）主要存在于具有HMV表型的菌株中，已被確定為黏液表型的調(diào)節(jié)因子，且rmpA缺失可導(dǎo)致莢膜基因表達(dá)減少[22]。Walker等[23]在毒力質(zhì)粒上發(fā)現(xiàn)2個相鄰rmpA的新基因，即rmpC和rmpD。rmpC缺失菌株降低莢膜基因的表達(dá)，但“拉絲”試驗陽性，保留了HMV表型，但即使在rmpA缺乏菌株中rmpC的過度表達(dá)也能補(bǔ)充莢膜基因表達(dá)；而rmpD缺失菌株HMV表型陰性，莢膜多糖的產(chǎn)生卻無變化，這表明CPS的合成并不是HMV表型唯一的原因，HMV表型不依賴于CPS的過量生產(chǎn)。

2.2鐵載體

金屬鐵是宿主和細(xì)菌基本代謝過程所需的關(guān)鍵元素，鐵載體是在細(xì)菌內(nèi)部合成并在細(xì)胞外分泌的高親和力結(jié)合鐵的小分子物質(zhì)。通常，宿主血漿中有限的游離鐵限制細(xì)菌的生長和繁殖，因此，許多細(xì)菌通過分泌鐵載體從宿主體內(nèi)獲得鐵。

在KP中，已鑒定出4種鐵載體，即腸桿菌素、沙門菌素、耶爾森菌素及氣桿菌素，hvKP比cKP產(chǎn)生更多的鐵載體；其中耶爾森菌素、沙門菌素和氣桿菌素在hvKP中比在cKP中更常見[24]。

腸桿菌素和耶爾森菌素生物合成所需的基因分別位于染色體上的ent群和ybt位點，而沙門菌素和氣桿菌素由位于毒力質(zhì)粒的iroBCDN和iucABCDiutA基因座編碼[25]。在實驗條件下，氣桿菌素是導(dǎo)致hvKP高致病性的最關(guān)鍵因素，敲除編碼氣桿菌素的位點可顯著降低hvKP的毒力。因此，hvKP菌株也可根據(jù)氣桿菌素的檢測來定義[26]。有研究表明，氣桿菌素可能成為抗菌治療hvKP感染的潛在靶點，可作為抑制hvKP的方法之一[27]。

2.3毒力質(zhì)粒

目前，研究最充分的毒力因子是來自KP菌株NTUH-K2044（K2044，ST1）的質(zhì)粒pK23和來自KP菌株CG43（K2，ST86）的質(zhì)粒pLVPK。KP毒力質(zhì)粒通常攜帶多種毒力因子，包括HMV表型調(diào)控基因（rmpA/rmpA2）、鐵載體相關(guān)基因簇（iucABCDiutA、iroBCDN、ybtAEPQTUX和entABCDFS）及碲化物和銀抗性基因（terABCDEWXZ和silCERS）[25]。通過對291株產(chǎn)ESBLKP的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)HMV表型菌株中uge、wabG、rmpA、iucA、fimH、iroB和peg-344的表達(dá)頻率比非HMV表型菌株明顯增多[28]。毒力質(zhì)粒上專門用于鑒定hvKP的分子標(biāo)志有iroB、peg-344、iucA、rmpA和rmpA2[29]。目前我們對hvKP毒力基因的鑒定尚不完善，對hvKP高度敏感和特定的毒力基因仍在探索中。

2.4其他相關(guān)毒力因子

2.4.1脂多糖脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通常由O抗原、核心寡糖和脂質(zhì)A組成。在KP分離株中已發(fā)現(xiàn)9種O抗原類型，以O(shè)1型最普遍[30]。O抗原作為細(xì)菌表面多糖的一部分，它的多樣性和變異性使免疫系統(tǒng)難以迅速識別所有不同類型的O抗原，使其逃避宿主免疫攻擊[31]。研究表明，KP感染肝膿腫患者分離株中O1型的分離率高于非侵襲性分離株，具有O1型抗原缺陷的菌株的毒性低于親本菌株[32]。目前，尚不清楚hvKP菌株產(chǎn)生的LPS是否在高毒力中具有獨特的作用。

2.4.2外膜蛋白外膜蛋白（outermembraneprotein，OMP）可增強(qiáng)KP的毒力，包括OMPA、胞壁脂蛋白A和肽聚糖相關(guān)脂蛋白。OMPK35和OMPK36下調(diào)降低膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌對抗生素耐藥性增加[33]。在KPNTUH-2044中發(fā)現(xiàn)一種新的OMPKpnO，OMPKpnO的缺失導(dǎo)致抗生素耐藥性增加和毒力降低。目前這些OMP導(dǎo)致毒力降低的機(jī)制尚未闡明[34]。

3疫苗研發(fā)

hvKP感染的治療方法是控制感染源和積極使用抗生素。然而，由于傳統(tǒng)的臨床治療對耐藥菌株和高毒力菌株的療效減弱，因此迫切需要疫苗、單克隆抗體（monoclonalantibodies，mAbs）等替代方法來應(yīng)對[35]。目前還沒有針對KP的許可疫苗，但過去幾十年中已描述幾個疫苗靶點。近幾年，針對耐藥性病原體使用單克隆抗體的治療方法也在不斷發(fā)展。

3.1基于CPS的疫苗研發(fā)

CPS是一種主要的細(xì)胞表面抗原，可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗體以免受KP感染，因此CPS一直是研發(fā)疫苗的靶向目標(biāo)[36]。在動物模型中，多項研究表明抗CPS抗體可抵御KP的感染。Cryz等[37-38]研究表明從人體上分離的抗K1免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）可保護(hù)小鼠抵御KP敗血癥的感染；由于理想的CPS疫苗應(yīng)具有多價性，因此測試了一種多價KP疫苗。該疫苗由6種K血清型（K2、K3、K10、K21、K30和K55）組成，結(jié)果顯示該疫苗對人類安全且具有免疫原性。

Diago-Navarro等[39]報道K1CPS特異性單克隆抗體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬作用并提高h(yuǎn)vKP感染小鼠的存活率。2019年，F(xiàn)eldman等[40]測試了一種包含K1、K2血清型CPS的生物結(jié)合疫苗，K1、K2血清型生物偶聯(lián)物在小鼠體內(nèi)引起了特異性IgG反應(yīng)，可保護(hù)動物免受hvKP感染，證明該策略在開發(fā)KP疫苗方面的可行性。由于K1、K2血清型與hvKP的相關(guān)性，它們也被作為單克隆抗體的潛在靶點進(jìn)行研究。

3.2基于LPS的疫苗研發(fā)

KP的疫苗接種策略主要集中在GPS上，但由于O抗原結(jié)構(gòu)范圍有限，使其成為研發(fā)疫苗的替代目標(biāo)。4種O抗原（O1、O2、O3和O5）可預(yù)計覆蓋80%以上的臨床相關(guān)KP菌株，然而純化的多糖免疫原性差，不能誘導(dǎo)長期免疫記憶。當(dāng)多糖與蛋白質(zhì)載體結(jié)合時，糖蛋白可轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞依賴性抗原，具有更強(qiáng)的免疫原性。因此，糖結(jié)合疫苗是目前最有效的疫苗形式之一[41]。

Hegerle等[42]報道了1種KP和銅綠假單胞菌多糖結(jié)合疫苗，該疫苗由與人類感染相關(guān)的4種最常見的O血清型（KPO1、O2、O3和O5）與2種假單胞菌鞭毛蛋白類型（FlaA、FlaB）結(jié)合而成。疫苗可使兔產(chǎn)生針對4種KPO抗原和2種Fla抗原的IgG，將兔血清轉(zhuǎn)移給小鼠可保護(hù)小鼠免受全身性KP感染。

3.3基于其他毒力因子的疫苗研發(fā)

除莢膜多糖和LPS外，OMP、菌毛等其他毒力因子也被作為開發(fā)KP的疫苗和mAbs的目標(biāo)。這些抗原的特點是變異性低，特別是3型菌毛結(jié)構(gòu)蛋白MrkA，因它除在包括HvKP在內(nèi)的大多數(shù)KP菌株中表達(dá)外，還在菌絲上顯示出結(jié)構(gòu)位置，易于獲得抗體。2016年，Wang等[43]用單體和寡聚物MrkA加弗氏佐劑皮下免疫小鼠，接種疫苗的小鼠被KP感染后器官的細(xì)菌負(fù)荷量有所減少。

Rodrigues等[44]研究發(fā)現(xiàn)在不同分離株之間YidR基因高度保守，該基因編碼ATP或GTP結(jié)合蛋白，介導(dǎo)高黏附表型并參與生物膜形成；研究證明YidR重組蛋白疫苗可保護(hù)小鼠免受KP感染，免疫小鼠的存活率>90%，而未免疫小鼠的存活率為0%。

4小結(jié)與展望

hvKP在全世界廣泛傳播，嚴(yán)重威脅著人類的健康。耐藥hvKP分布廣泛，除使用抗生素外，暫無其他有效方法。因此迫切需要預(yù)防和治療感染的新策略，包括研發(fā)疫苗和單克隆抗體。預(yù)防性接種疫苗和治療性單克隆抗體是對抗耐藥性菌株的有效方法，降低hvKP菌株的耐藥率及研發(fā)疫苗是目前迫切需要解決的問題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–05–09）

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