巨噬細胞極化與干眼炎癥的研究進展

[摘要]干眼是淚液異常或動力學異常引起淚膜的穩定性下降，導致眼表不適感和（或）損害眼表組織的疾病。干眼本質上是一種與炎癥密切相關的非感染性眼表疾病，研究發現巨噬細胞與干眼炎癥的產生密切相關。本文綜述巨噬細胞的極化分型與誘導因素，闡明巨噬細胞極化在干眼炎癥誘發中的作用機制，期望為臨床上更好地預防和治療干眼提供理論依據和指導。

[關鍵詞]干眼炎癥；巨噬細胞；極化分型；誘導因素；調控極化

[中圖分類號]R777.3[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.030

全球干眼的患病率為8.7%～30.1%，中國干眼的發病率為21%～30%，且呈升高趨勢[1]。干眼與炎癥反應密切相關，嚴重的炎癥反應常引起眼部干澀、灼痛、異物感、畏光和視疲勞等。干眼的發生機制復雜，影響炎癥的因素眾多，尚未有確切的治療手段根治干眼。近年來，研究發現巨噬細胞與干眼炎癥的產生密切相關。巨噬細胞是眼部黏膜組織中的重要免疫細胞，其極化狀態影響干眼炎癥反應的產生與消退[2]。本文綜述巨噬細胞的極化分型與誘導因素，闡明巨噬細胞極化在干眼炎癥誘發中的作用機制，期望為臨床上更好地預防和治療干眼提供理論依據和指導。

1巨噬細胞的極化分型

巨噬細胞應對不同的微環境可極化為兩種分型：經典活化的巨噬細胞（M1型）和選擇性活化的巨噬細胞（M2型），兩種分型在功能上相互拮抗[3]。M1型巨噬細胞通過釋放促炎因子促進炎癥反應及病原微生物的清除[4]；而M2型巨噬細胞則通過分泌抗炎因子抑制炎癥反應并促進損傷修復[5]。不平衡的M1和M2極化被認為是慢性炎癥和自身免疫性疾病發病機制的關鍵[6]。M1型巨噬細胞主要由脂多糖、γ干擾素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子誘導極化，特征是高表達一氧化氮合酶，產生白細胞介素（interleukin，IL）-12、IL-23、IL-6、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、IL-1β等炎癥因子，促進炎癥反應。M2型巨噬細胞包括M2a、M2b、M2c等亞型，主要由輔助性T淋巴細胞2釋放的IL-4、IL-13等誘導生成，特征是高表達CD206和精氨酸酶，分泌抗炎因子IL-10、轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）等，控制炎癥發展、促進損傷修復，且這些抗炎因子可協同IL-4進一步誘導巨噬細胞向M2型極化。在小鼠干眼模型中，結膜和角膜中浸潤的巨噬細胞以M1型為主[7-8]。目前發現，IL-20可能是一種自分泌或旁分泌因子，可激活巨噬細胞并導致干眼炎癥反應的惡性循環[9]。此外，CD86、CD16/32和CD206、CD209分別作為M1型和M2型巨噬細胞的標志物，可通過觀察這些膜蛋白表達的差異鑒定巨噬細胞表型[10]。

2眼表微環境與巨噬細胞極化

2.1眼表鐵過載

鐵是影響巨噬細胞極化的重要因素。鐵可整合到血紅素中，再整合到血紅蛋白中，而血紅蛋白參與協調巨噬細胞的代謝和免疫功能[11]。鐵負荷過高會引起M1型巨噬細胞的異常活化。在巨噬細胞中，鐵的過量積聚可促進核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）炎癥信號通路的活化，促使誘導型一氧化氮合酶產生大量一氧化氮，并誘導IL-1、TNF、單核細胞趨化蛋白1等促炎因子的轉錄，促使M1型巨噬細胞極化，因此鐵的穩態與巨噬細胞功能密切相關。Handa等[12]研究發現，在動物巨噬細胞鐵過載模型中，鐵過載促使巨噬細胞向M1型轉化，導致IL-1β、誘導型一氧化氮合酶和TNF-α等的表達上調，氧化應激增強；而使用鐵螯合劑去鐵胺處理后，上述促炎因子的表達水平降低，M1型巨噬細胞的極化減弱。Pereira等[13]在缺鐵模型中發現，促炎性細胞因子如IL-1β和TNF-α的表達減少，限制M1型巨噬細胞極化，對機體起保護作用，從反向證明鐵可誘導巨噬細胞向經典M1型活化。孟霞[14]研究認為，干眼患者淚液乳鐵蛋白水平降低可導致眼表游離鐵增加，引起眼表鐵過載誘導M1型巨噬細胞極化，減弱M2型極化。Zhou等[15]研究證實，鐵過載可升高巨噬細胞活性氧水平，p53的乙酰化增強，促進M1型巨噬細胞的極化。

2.2高滲透壓

干眼的病理過程復雜。目前認為，淚液滲透壓升高是干眼發病的核心機制，其可引起淚液中的炎癥因子增多，導致眼表炎癥；可能還會損傷角膜上皮細胞，使淚膜的穩定性降低，但詳細的發病機制尚未完全明確。研究發現，高滲透壓可誘導角膜上皮細胞中IL-17a的上調，進而激活巨噬細胞。巨噬細胞是重要的免疫細胞，炎癥刺激單核細胞成熟為巨噬細胞，其在炎癥期間充當抗原呈遞細胞，進一步導致干眼炎癥[16-17]。在高滲透壓或促炎性細胞因子的刺激下，極化的巨噬細胞通過淋巴管遷移至淋巴結，并誘導輔助性T淋巴細胞17通過血管遷移至眼表。輔助性T淋巴細胞17通過產生促炎性細胞因子和基質金屬蛋白酶進一步促進角膜上皮損傷；同時還可拮抗調節性T淋巴細胞功能，從而進一步釋放輔助性T淋巴細胞17和輔助性T淋巴細胞1，擴大炎癥反應并引起角膜上皮損傷[18]。

2.3眼表微生物、雌激素等

在配戴角膜接觸鏡、人工角膜移植術后、眼表感染和損傷及長期使用抗生素等情況下，眼表微生物群落會受到不同程度的影響。眼表微生物的改變可影響眼表的自身免疫反應，破壞固有免疫功能，減少免疫球蛋白A的產生[19]。曾有研究發現，腺病毒、銅綠假單胞菌及微生物產物（如脂多糖）可激活巨噬細胞，導致眼表炎癥反應[20]；在眼表各組織如瞼板腺和淚腺中存在雌激素受體，結膜及角膜中同樣也存在雌激素受體，雌激素調控NF-κB等轉錄因子的表達，進而調控巨噬細胞的極化[21]。雌激素缺乏會導致淚腺促炎因子和單核細胞趨化蛋白1的生成增加，使得干眼的發生率增加[22]。

3巨噬細胞極化與干眼的發生機制

巨噬細胞的極化由多種因素調控。巨噬細胞中的Toll樣受體（toll-likereceptor，TLR）信號通路可被損傷相關模式分子和脂多糖刺激，激活髓樣分化因子MyD88，進而增加NF-κB的活性，促進炎癥反應[23]。既往研究發現，在小鼠干眼模型，敲除MyD88可減少眼表損傷和炎癥因子的表達[24]；Notch信號通路可被脂多糖激活，促進巨噬細胞向M1型極化[25]；絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和NF-κB信號通路可被淚液的高滲透壓和脂多糖所激活，誘導M1型巨噬細胞極化[26-27]。另外，αv整合素和玻連蛋白介導的信號通路在巨噬細胞的激活中起重要作用。αv整合素和玻連蛋白的聯合作用可激活NF-κB信號通路，誘導巨噬細胞的炎癥基因表達[28]；TGF-β信號通路由Smad蛋白調控，從而調控巨噬細胞極化，激活TGF-Smad非依賴性途徑，促進巨噬細胞M1型極化，而激活TGF-Smad依賴性途徑則促進M2型極化[29]；磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）信號通路是巨噬細胞的重要調控通路，PI3K信號的關鍵激酶是Akt，其中Akt2誘導巨噬細胞M1型極化，Akt1促進巨噬細胞M2型極化[30]；Janus激酶（Januskinase，JAK）信號轉導及轉錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）信號通路可被γ干擾素激活，導致STAT1磷酸化，誘導巨噬細胞M1型極化，相反STAT1磷酸化可被α干擾素/β干擾素所抑制[31]。最新研究發現，微RNA-100-5p過表達可顯著促進巨噬細胞從M1到M2表型的極化，而Krüeppel樣因子4是參與巨噬細胞M2極化的關鍵轉錄因子，與STAT6協同作用可增強M2型基因的表達，并通過抑制NF-κB信號通路激活，從而抑制M1型基因的轉錄[32]。綜上所述，TLR、Notch、MAPK、NF-κB、TGF-β、JAK/STAT、PI3K/Akt等信號通路可調節巨噬細胞的極化，誘導巨噬細胞M1型極化，促使干眼炎癥的發生。

4調控巨噬細胞極化治療干眼

煙酰胺單核苷酸可誘導角膜上皮細胞中沉默信息調節因子1的上調和IL-17a的下調，并通過Notch信號通路調節巨噬細胞的極化，使巨噬細胞M1型極化減弱[16]；水溶性青蒿素衍生物馬來酸蒿乙醚胺SM934可通過調控TLR4/MyD88/NF-κB/炎癥小體NLRP3信號途徑抑制小鼠巨噬細胞的炎癥反應，可促進巨噬細胞分泌IL-10，抑制輔助性T淋巴細胞1和輔助性T淋巴細胞17反應[3]；人臍帶間充質干細胞的細胞外囊泡可調節M2型巨噬細胞，分泌抗炎因子減輕炎癥反應并促進組織修復，增加調節性T淋巴細胞的生成，減輕自身免疫性淚腺炎[32]；人臍帶血外泌體可促使M2型巨噬細胞和調節性T淋巴細胞等免疫抑制細胞的分化，抑制自然殺傷細胞或T淋巴細胞的增殖，并可負向調控MAPK、JNK、TLR4和NF-κB等炎癥通路[33-35]。研究發現，人臍帶血外泌體對巨噬細胞炎癥模型具備一定的抗炎作用，可顯著降低炎癥因子TNF-α、IL-6的相對表達[36]。在兔自身免疫性干眼模型中，人臍帶間充質干細胞外泌體誘導巨噬細胞M2型極化，抑制相關炎癥因子TNF-α和IL-1β的分泌，同時增加抗炎因子IL-10和TGF-β的表達，從而抑制干眼炎癥的發生[37]；辛伐他汀可增強巨噬細胞的胞葬作用，促進巨噬細胞M2型極化，減輕眼表炎癥并加強修復[38]；氯化血紅素可抑制角膜移植物中巨噬細胞M1型極化，促進巨噬細胞M2型極化，減輕炎癥反應[39]；山奈酚可通過誘導自噬抑制炎癥小體NLRP3的激活，從而抑制巨噬細胞的極化[40-41]；雷公藤紅素通過調控TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，有效抑制巨噬細胞M1型極化，調控眼表微環境，發揮強大的抗炎和抗排斥作用[42]。

5小結與展望

干眼的發病機制與炎癥密切相關，而巨噬細胞極化在干眼炎癥中發揮至關重要作用。本文綜述巨噬細胞極化與干眼炎癥發生的相關機制和藥物治療的研究進展，期望為臨床上治療提供理論依據。但目前關于調控巨噬細胞極化的研究大多處于動物模型研究階段，缺乏臨床證據支持。因此，開展巨噬細胞與干眼炎癥的臨床研究是未來的研究重點之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–21）

（修回日期：2024–06–03）