血清CTRP13與妊娠糖尿病及妊娠結局的相關研究

[摘要]目的探討補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白13（C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13，CTRP13）與妊娠糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）的關系及CTRP13對GDM孕婦不良妊娠結局的預測價值。方法選取2023年1月至5月于鄭州大學第二附屬醫院行產前檢查的孕婦163例，根據孕24～28周口服葡萄糖耐量試驗結果，將其分別納入GDM組（n=83）和正常糖耐量（normalglucosetolerance，NGT）組（n=80）。收集兩組孕婦的一般資料、生化資料、不良妊娠結局，分析GDM孕婦血清CTRP13與糖脂代謝指標的相關性。繪制受試者操作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC曲線）分析CTRP13對GDM孕婦不良妊娠結局的預測價值。結果GDM組孕婦的孕前體質量指數、產前體質量指數、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖、負荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素及穩態模型評估的胰島素抵抗指數均顯著高于NGT組，CTRP13顯著低于NGT組（P<0.05）。血清CTRP13與GDM孕婦的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、負荷后2h血糖、糖化血紅蛋白均呈負相關（P<0.05）。GDM組孕婦的妊娠高血壓和胎膜早破的發生率均顯著高于NGT組（P<0.05）。血清CTRP13預測GDM孕婦不良妊娠結局的曲線下面積為0.805，敏感度和特異性分別為75.80%、76.00%。結論血清CTRP13與GDM孕婦的糖脂代謝有關，血清CTRP13是預測GDM孕婦不良妊娠結局的潛在生物標志物。

[關鍵詞]妊娠糖尿病；CTRP13；糖脂代謝；不良妊娠結局

[中圖分類號]R587.1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.016

StudyontherelationshipbetweenserumCTRP13andgestationaldiabetesmellitusandpregnancyoutcome

XINYaping，MAXiaojing，RUANMengmeng，ZHANGQi，HUANGXuanyan

DepartmentofEndocrineandMetabolicDiseases，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450000，Henan，China

[Abstract]ObjectiveToexploretherelationshipbetweenC1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13（CTRP13）andgestationaldiabetesmellitus（GDM），andthepredictivevalueofCTRP13foradversepregnancyoutcomesinGDMpatients.MethodsAtotalof163pregnantwomenwhounderwentprenatalexaminationintheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityfromJanuarytoMay2023wereenrolledinGDMgroup（n=83）andnormalglucosetolerance（NGT）group（n=80）accordingtotheresultsoforalglucosetolerancetestat24-28weeksofgestation.Collectgeneralinformation，biochemicaldata，andadversepregnancyoutcomesfromtwogroupsofsubjects.AnalyzethecorrelationbetweenserumCTRP13andglucoseandlipidmetabolismindicatorsinGDMpregnantwomen.Thereceiveroperatingcharacteristic（ROC）curvewasdrawntoanalyzethepredictivevalueofCTRP13foradversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomen.ResultsTheprepregnancybodymassindex，prenatalbodymassindex，triglycerides，totalcholesterol，lowdensitylipoprotein，fastingbloodglucose，2-hoursplasmaglucose，glycosylatedhemoglobin，fastinginsulin，andhomeostasismodelassessmentofinsulinresistancindexinGDMgroupwassignificantlyhigherthanthoseinNGTgroup，whileCTRP13wassignificantlylowerthanthatinNGTgroup（P<0.05）.SerumCTRP13wasnegativelycorrelatedwithtotalcholesterol，triglycerides，lowdensitylipoprotein，2-hoursplasmaglucose，andglycosylatedhemoglobininGDMpatients（P<0.05）.TheincidenceofadversepregnancyoutcomessuchasgestationalhypertensionandprematureruptureofmembranesinGDMgroupweresignificantlyhigherthanthoseinNGTgroup（P<0.05）.TheareaunderthecurveofserumCTRP13forpredictingadversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomenwas0.805，withsensitivityandspecificityof75.80%and76.00%，respectively.ConclusionSerumCTRP13isassociatedwithglucoseandlipidmetabolisminGDMpregnantwomen，andisapotentialbiomarkerforpredictingadversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomen.

[Keywords]Gestationaldiabetesmellitus;C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13;Glycolipidmetabolism;Adversepregnancyoutcome

妊娠糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）是孕期母體發生的葡萄糖耐受不良，可導致妊娠高血壓、胚胎發育畸形等不良妊娠結局[1]。妊娠結束后母體和后代患２型糖尿病、心血管系統疾病、代謝綜合征的風險明顯增加[2]。GDM的主要機制是胰島β細胞功能障礙及胰島素抵抗[3]。脂肪組織分泌的脂聯素（adiponectin，APN）等脂肪因子具有提高胰島素敏感度、調節糖脂代謝的作用[4-5]。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白13（C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13，CTRP13）是APN的旁系同源物[6]。研究證實CTRP13通過激活糖尿病小鼠AMP活化的蛋白質激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）信號通路增強脂肪酸氧化，影響脂質代謝，同時增加葡萄糖攝取[6]。CTRP13可調節三磷酸鳥苷環化水解酶1/四氫生物蝶呤軸是治療糖尿病血管并發癥的理論基礎[7]。此外，2型糖尿病患者的血清CTRP13水平降低[6]。以上研究說明CTRP13參與糖尿病的發生發展。本研究探究CTRP13與GDM患者糖脂代謝、不良妊娠結局的相關性，為預防GDM患者不良妊娠結局提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2023年1月至5月于鄭州大學第二附屬醫院行產前檢查的孕婦163例，根據孕24～28周口服葡萄糖耐量試驗結果，將其分別納入GDM組（n=83）和正常糖耐量（normalglucosetolerance，NGT）組（n=80）。GDM組患者按照診療常規治療，包括飲食管理、加強運動、胰島素輔助降糖、自我血糖監測等。納入標準：①GDM組符合《妊娠期高血糖診治指南（2022）》中GDM的診斷標準[8]；②單胎妊娠；③定期產檢；④臨床資料完整。排除標準：①通過輔助生殖技術受孕者；②孕前患有惡性腫瘤、內分泌系統、血液系統、免疫系統疾病者；③合并心、肝、腎等臟器功能障礙者；⑤吸煙、飲酒者；⑥依從性差或中途退出研究者。本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理審批號：2023062）。

1.2研究方法

由同一工作人員收集孕婦的一般資料、生化指標、不良妊娠結局。①一般資料：包括年齡、孕周、收縮壓（systolicbloodpressure，SBP）、舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP）、孕前體質量指數（bodymassindex，BMI）、產前BMI。②生化指標：收集孕24～28周受試者的空腹血糖（fastingbloodglucose，FBG）、負荷后2h血糖（2-hoursplasmaglucose，2hPG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）、糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fastinginsulin，FINS）、穩態模型評估的胰島素抵抗（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR）指數。HOMA-IR指數=FINS×FBG/22.5[9]。CTRP13由酶聯免疫吸附測定法檢測。③不良妊娠結局：包括妊娠高血壓、巨大兒、產后出血、胎膜早破、羊水過多、早產、產褥感染等。

1.3統計學方法

采用SPSS27.0軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析探究CTRP13與GDM患者糖脂代謝的關聯。繪制受試者操作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC曲線）分析CTRP13預測GDM孕婦不良妊娠結局的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組孕婦的一般資料和生化指標比較

兩組孕婦的年齡、孕周、SBP、DBP、HDL比較差異均無統計學意義（P>0.05）；GDM組孕婦的孕前BMI、產前BMI、TG、TC、LDL、FBG、2hPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR指數水平均顯著高于NGT組，血清CTRP13水平顯著低于NGT組（P<0.05），見表1。

2.2血清CTRP13與GDM組孕婦糖脂代謝指標的相關性分析

GDM組孕婦的血清CTRP13與HDL、FBG、FINS、HOMA-IR指數均無明顯相關性（P>0.05），與TG、TC、LDL、HbA1c、2hPG均呈顯著負相關（P<0.05），見表2。

2.3兩組孕婦的不良妊娠結局比較

兩組孕婦的巨大兒、產后出血、羊水過多、早產、產褥感染的發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）；GDM組孕婦的妊娠高血壓和胎膜早破的發生率均顯著高于NGT組（P<0.05），見表3。

2.4GDM組不同妊娠結局孕婦的血清CTRP13水平比較

GDM組妊娠結局不良的孕婦33例（18例合并2種及以上不良妊娠結局），妊娠結局良好者50例。妊娠結局不良孕婦的血清CTRP13水平顯著高于妊娠結局良好者[（209.91±13.84）mg/mlvs.（194.38±11.38）mg/ml，t=5.359，P<0.001）。

2.5血清CTRP13對GDM孕婦不良妊娠結局的預測價值

血清CTRP13預測GDM孕婦不良妊娠結局的曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為0.805，敏感度和特異性分別為75.80%、76.00%，見圖1。

3討論

GDM早期篩查的相關生物標志物包括脂肪因子、炎癥因子、部分相關蛋白等[10]。代表性脂肪因子瘦素通過抑制胰島素受體的表達影響GDM患者的糖脂代謝[11]。血清鐵蛋白可促進氧化應激，同時與炎癥因子形成正反饋通路，造成組織鐵過載及連續胰島素抵抗[12]。此外，GDM確診前后代謝組學出現顯著變化，如乳酸、丙酮酸等代謝物可干預孕期血糖，是GDM的早期標志物之一[13]。GDM的發病機制呈多源性，積極尋找新的生物標志物對GDM進行干預和治療意義重大。

由于飲食習慣的改變和遺傳因素的影響，GDM的發病率由6%急劇增加至25%[14]。在妊娠過程中，由于胎兒生長發育的需要，母體內血糖水平逐步下降，促使葡萄糖向脂肪組織轉化，為后期胎兒的生長發育儲存能量。此時機體對胰島素的需求增加、胰島素抵抗增加，當母體難以代償時，機體誘發GDM[15]。在糖類向脂質轉化的過程中，也會誘發血脂水平紊亂，血脂紊亂與胰島素抵抗形成惡性循環，引起GDM患者糖脂代謝失衡[16]。本研究發現，GDM孕婦的TG、TC、LDL、FBG、2hPG、HbA1c、FINS及HOMA-IR指數較NGT孕婦顯著增高，提示糖脂代謝、胰島素抵抗確實參與GDM的發生與發展。

脂肪因子CTRP13的結構序列高度保守，結構的保守性賦予其穩定的生物學功能[6]。研究報道2型糖尿病患者血清CTRP13水平低于健康人群[17]。Afrookhteh等[18]發現血清CTRP13水平與FBG、HbA1c呈負相關。聞寶華等[19]研究顯示2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者血清CTRP13水平與HDL呈正相關，與HbA1c、FPG、LDL、超敏C反應蛋白呈負相關。本研究中GDM組孕婦的血清CTRP13顯著低于NGT組。通過探討GDM組孕婦血清CTRP13水平與糖脂代謝指標的相關性，本研究發現血清CTRP13水平與TG、TC、LDL、HbA1c、2hPG均呈負相關，與既往研究結論一致。提示CTRP13與GDM孕婦糖脂代謝紊亂確實存在內在聯系。相關性分析并未觀察到血清CTRP13水平與GDM孕婦胰島素抵抗的直接聯系，可能與孕期應用胰島素治療有關，也可能因疾病、試劑盒、檢測方法存在差異有關。基礎研究發現CTRP13作用于AMPK信號通路促進小鼠脂肪細胞、肌管和肝細胞中的葡萄糖吸收[6]。CTRP13下調糖異生酶、葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的信使RNA表達，改善肝細胞葡萄糖輸出[6]。胰島素增敏藥物羅格列酮也可促進CTRP13表達，CTRP13可能參與胰島素增敏信號通路[6]。CTRP13還可通過調控應激活化的蛋白激酶/c-Jun氨基端蛋白激酶通路下調肝細胞胰島素抵抗[6]。因此，本研究推斷CTRP13可通過以上途徑調控GDM孕婦的糖脂代謝。

GDM孕婦通常給予規范診療，但妊娠期生理性胰島素抵抗的存在及孕婦用藥依從性存在差異。因此GDM孕婦產后不良妊娠結局發生率仍高于NGT孕婦[20-21]。本研究發現，GDM組孕婦妊娠高血壓、胎膜早破的發生率明顯高于NGT組，妊娠結局不良孕婦的血清CTRP13水平明顯低于妊娠結局良好者。尚無關于血清CTRP13水平與GDM孕婦不良妊娠事件的報道。但有研究發現GDM孕婦體內APN下降，APN可影響不良妊娠事件的發生率。CTRP13是胰島素增敏劑APN的同源類似物，在結構和功能上具有相似性。朱曉英等[22]發現，當APN<10mg/L時，GDM孕婦發生不良妊娠結局的風險升高；當HbA1c≥6.0%同時APN<10mg/L時，孕婦不良妊娠結局的風險顯著增加。有研究證實血清APN是GDM孕婦不良妊娠結局的保護因素，增加APN水平可顯著改善孕婦的妊娠結局[23-24]。本研究ROC曲線顯示，血清CTRP13預測GDM孕婦不良妊娠結局的AUC>0.7，具有一定的預測效能。因此，血清CTRP13可作為預測GDM孕婦不良妊娠結局的新靶點。

綜上所述，GDM孕婦的血清CTRP13水平降低，CTRP13與GDM孕婦糖脂代謝紊亂存在內在聯系，且可能是預測GDM孕婦不良妊娠結局的新型標志物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] WENJ，BAIX.miR-520hinhibitscellsurvivalbytargetingmTORingestationaldiabetesmellitus[J].ActaBiochimPol，2021，68（1）：65–70.

[2] WANGY，BUCHHOLZSW，MURPHYM，etal.AdiabetesscreeningandeducationprogramforChineseAmericanfoodserviceemployeesdeliveredinChinese[J].WorkplaceHealthSaf，2019，67（5）：209–217.

[3] TANAKAT，WADAT，UNOK，etal.OestrogenreceptorαinTcellscontrolstheTcellimmuneprofileandglucosemetabolisminmousemodelsofgestationaldiabetesmellitus[J].Diabetologia，2021，64（7）：1660–1673.

[4] KAYYANK，KARIMC，AHMADIAH，etal.Adiponectin：Structure，physiologicalfunctions，roleindiseases，andeffectsofnutrition[J].Nutrients，2021，13（4）：1180.

[5] YANAIH，YOSHIDAH.Beneficialeffectsofadiponectinonglucoseandlipidmetabolismandatheroscleroticprogression：Mechanismsandperspectives[J].IntJMolSci，2019，20（5）：1190.

[6] WEIZ，PETERSONJM，WONGG&nbsp;W.MetabolicregulationbyC1q/TNF-relatedprotein-13（CTRP13）：ActivationofAMP-activatedproteinkinaseandsuppressionoffattyacid-inducedJNKsignaling[J].JBiolChem，2011，286（18）：15652–15665.

[7] WANGC，CHAOY，XUW，etal.CTRP13preservesendothelialfunctionbytargetingGTPcyclohydrolase1indiabetes[J].Diabetes，2020，69（1）：99–111.

[8] 中華醫學會婦產科學分會產科學組，中華醫學會圍產醫學分會，中國婦幼保健協會妊娠合并糖尿病專業委員會.妊娠期高血糖診治指南（2022）［第一部分］[J].中華婦產科雜志，2022，57（1）：3–12.

[9] 范可軍，王健.多囊卵巢綜合征患者外周血RAS與胰島素抵抗及脂代謝的關系[J].中國醫藥導報，2019，16（3）：84–88.

[10] 趙丹青，雷后康，許曉曉，等.妊娠期糖尿病妊娠早期篩查生物標志物的研究進展[J].中國臨床研究，2019，32（1）：116–120.

[11] VALENCIA-ORTEGAJ，GONZáLEZ-REYNOSOR，RAMOS-MARTíNEZEG，etal.Newinsightsintoadipokinesingestationaldiabetesmellitus[J].IntJMolSci，2022，23（11）：6279.

[12] 舒曉芳，李思吟，王亮.妊娠早期NLR、鐵蛋白、Hcy與妊娠期糖尿病、產后糖代謝異常的相關性分析[J].中國婦幼健康研究，2023，34（9）：23–27.

[13] ALESIS，GHELANID，RASSIEK，etal.Metabolomicbiomarkersingestationaldiabetesmellitus：Areviewoftheevidence[J].IntJMolSci，2021，22（11）：5512.

[14] HILLIERTA，PEDULAKL，OGASAWARAKK，etal.Apragmatic，randomizedclinicaltrialofgestationaldiabetesscreening[J].NEnglJMed，2021，384（10）：895–904.

[15] 任鴻睿，趙振興.妊娠期糖尿病患者血清TXNIP、GRP78表達與胰島素抵抗的相關性[J].中國計劃生育學雜志，2022，30（6）：1420–1424.

[16] 劉芳.血清25-羥維生素D和血脂水平檢測在妊娠期糖 尿病患者中的應用[J].基層醫學論壇，2020，24（11）：1550–1551.

[17] 李青聯，王瑞旭，金鳳表，等.血清CTRP13和UACR與不穩定型心絞痛合并2型糖尿病的相關性研究[J].中國動脈硬化雜志，2022，30（4）：341–346.

[18] AFROOKHTEHA，EMAMGHOLIPOURS，ALIPOORB，etal.Thecirculatinglevelsofcomplement-C1q/TNF-relatedprotein13（CTRP13）inpatientswithtype2diabetesanditsassociationwithinsulinresistance[J].ClinLab，2017，63（2）：327–333.

[19] 聞寶華，袁靜芝，陸璧，等.血清C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白13與2型糖尿病及頸動脈粥樣硬化相關性的研究[J].中國糖尿病雜志，2023，31（4）：260–264.

[20] 韓寧，趙紅陽，徐冬梅，等.妊娠期糖尿病孕婦血糖控制狀況與圍產結局的關系[J].鄭州大學學報（醫學版），2022，57（3）：387–391.

[21] 國佳，董微，張爽.孕24～28周糖脂代謝紊亂對妊娠并發癥和不良妊娠結局的影響分析[J].實用婦產科雜志，2023，39（3）：227–232.

[22] 朱曉英，楊凡.妊娠期糖尿病患者糖化血紅蛋白、脂聯素水平及對不良妊娠結局影響[J].中國計劃生育學雜志，2022，30（9）：2124–2128.

[23] 張凡凡，田霞，袁燕.妊娠糖尿病患者脂聯素和腫瘤壞死因子-α的表達及其與妊娠結局的關系[J].臨床和實驗醫學雜志，2021，20（12）：1307–1310.

[24] 楊歡，盛敏敏，胡明珠.妊娠期糖尿病患者孕晚期血清HbA1c、RBP4及脂聯素水平與妊娠結局的關系[J].臨床和實驗醫學雜志，2020，19（17）：1845–1847.

（收稿日期：2024–01–17）

（修回日期：2024–06–14）