人惡性腫瘤中FOXCUT表達及調(diào)控作用的研究進展

[摘要]長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是非編碼RNA家族的新晉成員，具有信使RNA樣結(jié)構(gòu)，經(jīng)過剪接，形成polyA尾巴和啟動子結(jié)構(gòu)。lncRNA的長度為200bp～100kb，廣泛存在于真核生物中，起初被研究人員定性為基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具備可識別的生物學(xué)功能。但隨著生物信息學(xué)的發(fā)展及基礎(chǔ)研究的深入，越來越多的證據(jù)表明lncRNA可通過充當RNA結(jié)合蛋白的“腳手架”和微RNA的“分子海綿”等機制實現(xiàn)對基因表達轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，進而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。FOXCUT作為一種新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，已被報道在人惡性腫瘤中異常表達并參與調(diào)控多種惡性生物學(xué)行為。本文旨在總結(jié)FOXCUT在人惡性腫瘤中的研究進展，并探討其可能的機制，以期為后續(xù)的腫瘤診斷和臨床治療提供幫助。

[關(guān)鍵詞]惡性腫瘤；長鏈非編碼RNA；FOXCUT；調(diào)控作用

[中圖分類號]R730.2[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.023

過去十年中，相關(guān)研究已構(gòu)建長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）在人惡性腫瘤中的表達圖譜[1]。研究證實lncRNA通過多種機制在人惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮調(diào)控作用，lncRNA在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評估等方面有廣闊的應(yīng)用前景，其相關(guān)腫瘤靶向治療策略已成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點之一[2-3]。

1FOXC1與FOXCUT

叉頭框C1（forkheadboxC1，F(xiàn)OXC1）是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要一員，定位于人染色體6p25.3，可調(diào)控多種細胞內(nèi)生物學(xué)過程，如細胞分化、基因轉(zhuǎn)錄和信號傳導(dǎo)等[4]。研究發(fā)現(xiàn)FOXC1基因啟動子上游存在一個lncRNATCONS_0001636，研究人員將其命名為FOXC1啟動子上游轉(zhuǎn)錄本（FOXC1promoterupstreamtranscript，F(xiàn)OXCUT）。FOXC1無法獨自發(fā)揮功能，需與FOXCUT相互作用才能激活轉(zhuǎn)錄，從而影響人惡性腫瘤的進程。研究表明FOXC1及FOXCUT不僅參與黑色素瘤和腦膜瘤等疾病的病理過程，還在多種人惡性腫瘤中異常表達，并通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境及細胞周期影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5-6]。

2FOXCUT與惡性腫瘤

2.1FOXCUT與子宮內(nèi)膜癌

治療子宮內(nèi)膜癌的主流方案（手術(shù)、放療、化療）存在明顯的不良反應(yīng)，且對晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果有限。針對腫瘤細胞特定分子靶點或生物學(xué)過程的靶向治療已成為備受關(guān)注的治療策略[7]。研究表明，F(xiàn)OXCUT在子宮內(nèi)膜癌的組織和細胞內(nèi)異常高表達，且其表達水平越高，患者的術(shù)后生存時間越短；細胞活力實驗數(shù)據(jù)表明，腫瘤細胞的增殖、侵襲及遷移能力隨著FOXCUT表達水平的降低而減弱；FOXCUT表達水平下調(diào)，處于S期細胞的占比顯著下降，細胞被阻滯于G0/G1期，發(fā)生凋亡的細胞占比明顯升高；FOXCUT過表達與上皮表型相關(guān)標志物上皮鈣黏素和密封蛋白-1的表達減少相關(guān)，但神經(jīng)鈣黏素和波形蛋白的表達卻顯著增加[8-12]。綜上所述，子宮內(nèi)膜癌中FOXCUT的異常高表達可促進腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且其表達水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)，有望成為子宮內(nèi)膜癌的生物標志物和治療干預(yù)靶點[13]。

2.2FOXCUT與消化系統(tǒng)腫瘤

2.2.1FOXCUT與胃腺癌胃腺癌患者腫瘤組織中FOXCUT的表達水平明顯升高，高表達FOXCUT患者的預(yù)后相對更差。Zhao等[14]通過分析FOXCUT的表達與胃腺癌患者臨床病理學(xué)資料的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FOXCUT表達水平與腫瘤直徑（≥5cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、癌腫分化程度密切相關(guān)；另外，通過轉(zhuǎn)染干擾小RNA阻遏FOXCUT表達可顯著抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，并促進腫瘤細胞凋亡。上述研究結(jié)果提示FOXCUT過表達可促進胃腺癌的發(fā)生發(fā)展，且檢測其表達水平可用于評估患者術(shù)后的生存情況。

2.2.2FOXCUT與食管鱗狀細胞癌研究表明FOXC1作為轉(zhuǎn)錄因子，可通過與靶基因的啟動子結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用激活目標基因的轉(zhuǎn)錄[15]。FOXCUT可與FOXC1進行功能接觸，并以“l(fā)ncRNA-信使RNA（messengerRNA，mRNA）”的形式存在。FOXC1和FOXCUT在食管鱗狀細胞癌中表達上調(diào)，食管鱗狀細胞癌組織樣本和腫瘤細胞內(nèi)二者的表達水平明顯升高并呈正相關(guān)，且與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移及分化程度密切相關(guān)；此外，F(xiàn)OXC1和FOXCUT高表達患者的5年生存率明顯低于低表達患者。體外實驗結(jié)果顯示，當FOXCUT的表達被干擾小RNA外源性抑制后，F(xiàn)OXC1的表達水平同樣降低，促進細胞凋亡進程，抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為；FOXCUT通過調(diào)控FOXC1的表達促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[16]。

2.2.3FOXCUT與結(jié)直腸癌劉永等[17]應(yīng)用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測48例結(jié)直腸癌患者的臨床樣本，結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌腫瘤組織和細胞中的FOXCUT和FOXC1表達水平顯著上調(diào)，二者的相對表達量呈正相關(guān)，且下調(diào)FOXCUT可抑制FOXC1表達。體內(nèi)腫瘤生長實驗證實FOXCUT表達水平與腫瘤大小密切相關(guān)[18]。外源性沉默腫瘤細胞中FOXCUT和FOXC1，細胞的增殖活性和侵襲能力顯著降低，而過表達FOXC1可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象[19]。多項研究報道，F(xiàn)OXCUT和FOXC1通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信號通路調(diào)控腫瘤細胞的增殖和遷移；結(jié)直腸癌中異常高表達的FOXCUT可激活PI3K/Akt信號通路并上調(diào)信號通路相關(guān)蛋白的表達，PI3K/Akt信號通路的激活可部分逆轉(zhuǎn)FOXCUT沉默導(dǎo)致的腫瘤發(fā)育抑制。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-1是與結(jié)直腸癌進展相關(guān)的重要指標，實驗表明下調(diào)FOXCUT表達后，MMP-1的表達水平亦顯著下調(diào)。上述研究表明FOXCUT和FOXC1在結(jié)直腸癌中高表達，且FOXCUT通過正向調(diào)控FOXC1表達，激活PI3K/Akt信號通路，從而促進腫瘤細胞的增殖和侵襲[20]。

2.2.4FOXCUT與肝細胞癌研究表明FOXCUT是FOXC1的上游啟動子，通過與FOXC1共同作用影響肝細胞癌進展。FOXCUT和FOXC1在肝細胞癌腫瘤組織和細胞中的表達水平顯著高于癌旁組織和正常細胞[21]；二者的表達水平呈正相關(guān)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝硬化病史、腫瘤臨床分期及分化程度密切相關(guān)，但與性別、年齡、腫瘤大小無顯著相關(guān)性；生存分析結(jié)果指出，F(xiàn)OXCUT與FOXC1高表達患者3年生存率更低且預(yù)后更差。Ali等[22]研究證實FOXCUT可作為在丙型肝炎病毒基礎(chǔ)上新開發(fā)的用于診斷肝細胞癌的血清生物標志物。

2.3FOXCUT與頭頸部腫瘤

2.3.1FOXCUT與口腔鱗狀細胞癌與癌旁正常組織相比，口腔鱗狀細胞癌腫瘤組織中的FOXCUT和FOXC1高表達，且二者相對表達量呈正相關(guān)[23]；口腔鱗狀細胞癌腫瘤細胞內(nèi)FOXCUT和FOXC1同樣異常上調(diào)，且FOXC1表達受FOXCUT調(diào)控[24]。外源性沉默口腔鱗狀細胞癌腫瘤細胞內(nèi)FOXCUT和FOXC1表達后，細胞的增殖及遷移受到明顯抑制。研究表明MMP及血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）-A的表達與FOXC1表達相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)沉默F(xiàn)OXC1和FOXCUT后，MMP-2、MMP-7、MMP-9和VEGF-A表達水平均降低，表明二者在口腔鱗狀細胞癌細胞侵襲、遷移和腫瘤血管生成中發(fā)揮作用。綜上，F(xiàn)OXC1和FOXCUT都是口腔鱗狀細胞癌中新的過表達功能分子，可作為臨床潛在的診斷標志物和治療靶點[25]。

2.3.2FOXCUT與鼻咽癌盡管放療和化療已廣泛應(yīng)用以提高鼻咽癌患者的生存率，但鼻咽癌患者的預(yù)后仍不理想。基于這一背景，有研究團隊對42例鼻咽癌患者的臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)FOXC1和FOXCUT在鼻咽癌腫瘤組織中異常高表達，且二者的表達水平與鼻咽癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與患者的年齡和性別無關(guān)；該研究團隊進一步對腫瘤細胞的增殖和遷移能力進行評估，結(jié)果表明敲低FOXCUT和FOXC1可明顯減弱腫瘤細胞的增殖和遷移能力；下調(diào)FOXCUT表達水平可降低FOXC1表達水平，敲低FOXC1對FOXCUT的表達水平卻無類似影響。研究發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白、MMP及VEGF-A是重要的鼻咽癌相關(guān)標志物；MMP參與FOXCUT-FOXC1介導(dǎo)的鼻咽癌細胞增殖和遷移，且FOXCUT通過調(diào)節(jié)FOXC1的表達水平在鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進展和腫瘤血管生成中發(fā)揮作用[26]。高莉莉等[27]研究證實干擾FOXCUT表達可抑制鼻咽癌細胞增殖、減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、增強氧化應(yīng)激、降低膜電位并誘導(dǎo)CNE1細胞線粒體功能損傷，促進細胞凋亡。

2.4FOXCUT與其他系統(tǒng)腫瘤

2.4.1FOXCUT與乳腺癌研究表明FOXCUT以lncRNA-mRNA序列對（FOXCUT-FOXC1）在乳腺癌細胞中發(fā)揮重要作用。與癌旁正常組織相比，F(xiàn)OXC1和FOXCUT在乳腺癌腫瘤組織中表達更高，二者的表達水平呈正相關(guān)，且FOXC1表達受FOXCUT調(diào)控。外源性下調(diào)腫瘤細胞中FOXC1和FOXCUT的表達后，腫瘤細胞的增殖能力減弱，腫瘤細胞的遷移和侵襲過程也受到明顯抑制[28]。FOXCUT可激活Janus激酶1/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，上調(diào)B細胞淋巴瘤2及MMP-9的表達，從而促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移，加速疾病進程[29]。相關(guān)研究證實，F(xiàn)OXCUT還參與基底樣乳腺癌和三陰性乳腺癌疾病進展，可獨立預(yù)測三陰性乳腺癌患者的總生存期[30-32]。綜上，乳腺癌中高表達的FOXCUT通過激活Janus激酶1/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路進而增強乳腺癌的惡性生物學(xué)行為，其表達水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。

2.4.2FOXCUT與前列腺癌前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤死亡的第5大原因，識別準確的預(yù)測性生物標志物對進一步了解前列腺癌的生物學(xué)機制、制定新的治療策略具有重要臨床價值[33]。對36例前列腺癌患者腫瘤組織和30名健康人正常組織的定量檢測結(jié)果顯示，前列腺癌Ⅱ期腫瘤組織內(nèi)FOXCUT的表達水平顯著高于正常組織；而晚期前列腺癌FOXCUT的表達水平卻明顯下降。研究人員進一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXCUT的表達與術(shù)前前列腺特異性抗原水平無顯著相關(guān)性，但與腫瘤體積呈負相關(guān)。綜上，F(xiàn)OXCUT的表達與前列腺癌各階段進展均有很強的相關(guān)性，尤其在前列腺癌早期顯著過表達，可考慮將FOXCUT作為前列腺癌的早期生物標志物。但FOXCUT靶向基因?qū)η傲邢侔┑募毎δ芎推淇赡軐?dǎo)致的臨床結(jié)果仍不清楚，為進一步闡明FOXCUT的確切作用并開發(fā)新一代的前列腺癌檢測手段及明確治療的臨床策略，需進一步開展隊列研究和體內(nèi)研究。

2.4.3FOXCUT與脈絡(luò)膜黑色素瘤脈絡(luò)膜黑色素瘤是一種原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，其預(yù)后與腫瘤大小等多種因素有關(guān)。MMP在脈絡(luò)膜黑色素瘤各個階段的轉(zhuǎn)化和進展中發(fā)揮重要作用，特別是在腫瘤細胞的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成過程中。研究發(fā)現(xiàn)FOXCUT是MMP-2/MMP-9常見的上游調(diào)控因子，且MMP-2/MMP-9過表達與脈絡(luò)膜黑色素瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)；追蹤脈絡(luò)膜黑色素瘤中MMP-2/MMP-9上調(diào)的機制可提供新的治療靶點[8]。外源性上調(diào)FOXCUT表達后脈絡(luò)膜黑色素瘤腫瘤細胞內(nèi)MMP-2及MMP-9的mRNA和蛋白水平顯著降低，并有效抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡，同時腫瘤細胞的遷移和侵襲能力也受到明顯抑制。此外，Wang等[34]通過實驗發(fā)現(xiàn)，miR-296-3p和FOXCUT在脈絡(luò)膜黑色素瘤中的表達存在相關(guān)性，二者的表達水平和生物學(xué)功能也支持這種正相關(guān)關(guān)系。綜上，研究結(jié)果表明MMP-2和MMP-9同時被miR-296-3p及FOXCUT這兩種lncRNA靶向，后兩者通過抑制脈絡(luò)膜黑色素瘤細胞的增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細胞凋亡等途徑發(fā)揮抑瘤作用。

3小結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，lncRNA具備多樣的生物學(xué)功能，絕非轉(zhuǎn)錄組中的“暗物質(zhì)”。FOXCUT是lncRNA家族成員之一，已被證實可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，通過分子海綿和信號通路激活等多種機制促進腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和微環(huán)境形成；同時FOXCUT異常表達與患者的預(yù)后密切相關(guān)。值得注意的是，F(xiàn)OXCUT的調(diào)控機制研究不僅為基因組學(xué)研究提供新的突破點，還為腫瘤的診斷和靶向治療開辟新的途徑。總的來說，隨著對lncRNA生物學(xué)功能研究的愈發(fā)深入，未來的腫瘤治療會更加個體化、精準化。通過深入挖掘FOXCUT的調(diào)控機制，或許能見證基于FOXCUT的靶向治療實現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展也將為改善腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量帶來新的可能性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–08）

（修回日期：2024–06–12）