血清聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2作為潛在的肝細胞癌診斷標志物的研究

【摘要】 背景 肝細胞癌（HCC）是肝臟最常見的惡性腫瘤，近年HCC發病率上升。甲胎蛋白（AFP）是HCC診斷中的經典血清標志物，但其靈敏度低，亟待研發新型分子生物標志物用于HCC的早期診斷。目的 檢測HCC患者血清聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2（PARP2）蛋白表達水平，并探討其是否可以作為潛在的HCC診斷標志物。方法 在TCGA數據庫中分析50例健康體檢者與371例HCC患者的PARP2 mRNA水平，通過PARP2表達量繪制診斷HCC的受試者工作特征（ROC）曲線，分析診斷效能。在HCC細胞和正常肝細胞中檢測PARP2 mRNA表達水平和蛋白水平。收集2021年3月—2022年7月新疆醫科大學第一附屬醫院38例新發HCC患者的血清樣本及同期38例體檢健康者血清樣本，采用ELISA方法，檢測血清PARP2蛋白水平，并分析HCC患者血清PARP2蛋白水平與臨床特征的相關性，分析血清PARP2表達水平用于HCC診斷與AFP陰性HCC（AFP <20 μg/L）診斷的效能分析，評估血清PARP2與AFP聯合診斷HCC患者與體檢健康者的效能。結果 基于TCGA的大數據分析，癌組織PARP2 mRNA表達量高于癌旁組織（P<0.001）；HCC細胞HepG2中PARP2 mRNA表達水平、PARP2蛋白表達水平高于正常肝細胞WRL68（P<0.05）。HCC患者血清PARP2蛋白表達水平高于體檢健康者（P<0.001）。不同淋巴轉移、腫瘤數目者血清PARP2表達水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。血清PARP2表達水平診斷HCC的ROC曲線下面積（AUC）為0.92，靈敏度為76.32%，特異度為97.37%，截斷值為19.45 μg/L。經血清AFP檢測，38例HCC患者中21例為AFP陰性HCC。血清PARP2蛋白水平診斷AFP陰性HCC的AUC為0.95（95%CI=0.88～1.00），靈敏度為85.71%，特異度為97.37%，截斷值為19.59 μg/L。進一步評估PARP2聯用AFP的診斷效能，使用“并聯”的聯合診斷模式，結果顯示：聯合診斷HCC的靈敏度為92.11%，特異度為94.74%，AUC為0.934 2；針對AFP陰性的HCC患者，聯合診斷的靈敏度為85.71%，特異度為94.74%，AUC為0.902 3。結論 PARP2在HCC中高表達，可以作為HCC篩查的生物學標志物，尤其是AFP陰性的HCC。

【關鍵詞】 癌，肝細胞；PARP2；甲胎蛋白；診斷標志物

【中圖分類號】 R 735.7 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0553

Investigating Serum PARP2 as a Potential Diagnostic Biomarker for Hepatocellular Carcinoma

MAIERHABA·Maimaitiaili1，ZHANG Kainan2，ZHAO Hui2，YAKUFU·Tuoheti3，YE Jianwei4，LYU Guodong1，5*

1.School of Pharmacy，Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

2.Department of Clinical Laboratory Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

3.Quality Management Section，General Hospital of Xinjiang Military Region，Urumqi 830054，China

4.Cancer Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

5.Institute of Clinical Medicine，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

*Corresponding author：LYU Guodong，Research fellow；E-mail：lgd_xj@qq.com

【Abstract】 Background Hepatocellular carcinoma（HCC）is the most common malignant liver tumor，with an increasing incidence rate. Since alpha-fetoprotein（AFP），the traditional serum marker for HCC，has a low sensitivity，there is a critical need for novel molecular biomarkers to enable early detection of HCC. Objective To detect the protein expression level of serum polyadenosine diphosphate ribose polymerase 2（PARP2）in HCC patients in the blood of HCC patients and investigate its potential as a diagnostic marker for HCC. Methods PARP2 mRNA levels of 50 healthy individuals and 371 HCC patients were analyzed in the TCGA database，and the diagnostic efficacy was analyzed by plotting the receiver operating characteristic（ROC）curve of subjects diagnosed with HCC by PARP2 expression. The levels of PARP2 mRNA and protein expression were assessed in both HCC cells and normal hepatocytes. Serum samples from 38 newly diagnosed HCC patients and 38 healthy individuals undergoing physical examinations at the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from March 2021 to July 2022 were collected to measure serum PARP2 protein levels by using the enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）method，and their correlation with HCC clinical characteristics was analyzed. Additionally，the characteristics of serum PARP2 expression levels in diagnosing HCC，particularly in alpha-fetoprotein（AFP）-negative HCC（AFP <20 μg/L）

was analyzed，and the efficacy of the combination of serum PARP2 and AFP for the diagnosis of HCC in patients with HCC and healthy individuals was evaluated. Results TCGA data showed that PARP2 mRNA expression is higher in malignant tissues compared to paracancerous tissues based on the big data analysis of TCGA（P<0.001）. PARP2 mRNA and protein expression levels were higher in HCC cells HepG2 compared to normal hepatocytes WRL68（P<0.05）. HCC patients had higher serum PARP2 protein expression levels compared to healthy individuals（P<0.001）. Comparison of serum PARP2 expression levels in those with different lymphatic metastases and tumor counts showed statistically significant differences（P<0.05）. The area under the ROC curve（AUC）of serum PARP2 expression level plotted for the diagnosis of HCC was 0.92，with a sensitivity of 76.32%，a specificity of 97.37% and a cut-off value of 19.45 μg/L. Upon serum AFP testing，21 of the 38 HCC patients were AFP-negative HCC. The AUC of serum PARP2 protein level for diagnosing AFP-negative HCC was 0.95（95%CI=0.88-1.00），with a sensitivity of 85.71%，a specificity of 97.37%，and a cutoff value of 19.59 μg/L. The diagnostic efficacy of PARP2 in combination with AFP was further evaluated using a “parallel” co-diagnostic approach，the results showed that the diagnostic efficacy of the combined diagnosis of HCC was 92.11%，the specificity was 94.74%，and the AUC was 0.934 2. For AFP-negative HCC patients，the sensitivity of the combined diagnosis was 85.71%，the specificity was 94.74%，and the AUC was 0.902 3. Conclusion PARP2 is highly expressed in HCC and can be used as a biological marker for HCC screening，especially in AFP-negative HCC.

【Key words】 Carcinoma，hepatocellular；PARP2；Alpha-fetoprotein；Diagnostic biomarkers

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作為肝臟最常見的原發性惡性腫瘤［1］，我國HCC發病病例占全球新發肝癌病例的45.3%［2］。近年來HCC治療的效果并未獲得顯著的提高，其主要原因是HCC發病隱匿，早期診斷仍存在困難［3］，提高早期診斷手段對于及時治療和提高HCC生存率至關重要［4］。因此完善早期診斷手段，尤其是針對傳統生物標志物靈敏度不足的缺陷，開發新的用于HCC早期篩查的生物標志物可能是提高診斷及預后的重要方法。

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是HCC診斷中的經典血清標志物，其特異度尚可，但靈敏度較低［5］。大部分HCC患者的病程全程中AFP的表達水平普遍不高（本研究中將AFP <20 μg/L的HCC患者定義為AFP陰性的HCC患者［6］），導致此類患者容易被漏診。因此，臨床上迫切需要有效的分子生物標志物用于HCC的早期診斷［7］，尤其是針對AFP陰性的患者。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2［poly（ADP-ribose）polymerase-2，PARP2］作為PARP家族的一員，是參與DNA損傷修復的重要蛋白修飾酶，并且參與調控細胞生長、增殖和凋亡等基本生命過程［8］。PARP2在DNA修復和基因組穩定性維護中起重要作用，而DNA損傷是導致HCC等腫瘤疾病發生和發展的一個重要因素。在攜帶BRCA1/2基因突變的乳腺癌和卵巢癌［9］，PARP家族作為癌癥治療靶點被廣泛研究［10-11］。然而，PARP2在HCC中的表達及診斷價值的研究仍然值得進一步探索，其是否能識別AFP陰性的HCC患者尚且未知。

本研究擬通過檢測HCC患者及健康體檢者的血清標本中PARP2蛋白水平，分析PARP2在HCC患者中的表達以及相關臨床特征的關系，旨在探討血清PARP2在HCC中的臨床意義和診斷效能，尤其是血清PARP2蛋白水平用于AFP陰性的HCC患者的早期識別診斷。

1 資料與方法

1.1 病例血清標本及納入排除標準

收集2021年3月—2022年7月新疆醫科大學第一附屬醫院新發HCC患者的血清樣本38例，HCC患者血清標本均采集于治療前；收集HCC患者臨床病理特征資料，包括性別、年齡、腫瘤大小（最大直徑）和數量、TNM分期、淋巴轉移、遠處轉移、AFP值和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）等信息以供下游分析。納入標準：HCC患者經病理組織學和影像學資料明確診斷為HCC，并且符合《原發性肝癌病理診斷實踐指南（2015年版）》［12］中原發性HCC診斷標準；術前未行HCC相關治療；臨床病歷資料完整。排除標準：既往有惡性腫瘤病史，自身免疫性疾病及血液系統疾病。

選取新疆醫科大學第一附屬醫院同期進行健康體檢的38例體檢健康者血清作為對照組。納入標準：無重大病史，且體檢結果均正常。本研究通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理審批（倫理審批號：K202107-15）。

1.2 生物信息學分析PARP2表達與HCC惡性進展的聯系

基于TCGA數據庫（https：//www.cancer.gov/ccg/research/genome-sequencing/tcga）中mRNA表達譜文件（50例健康體檢者與371例HCC患者），分析PARP2 mRNA在泛癌中的表達，初步探究其作為腫瘤標志物的合理性；分析PARP2在HCC配對樣本和非配對樣本中的差異表達，明確PARP2在腫瘤組織和正常組織中的表達差異，通過PARP2表達量繪制HCC診斷的受試者工作特征（ROC）曲線，分析診斷效能、靈敏度及特異度等關鍵指標。

1.3 實時熒光定量PCR（RT-PCR）檢測HCC細胞HepG2和正常肝細胞系WRL68的PARP2基因表達

Trizol法提取正常肝細胞系WRL68細胞（新疆大學李金耀團隊贈送）和肝細胞癌細胞系HepG2細胞（購買自普諾賽公司）總RNA，Nano Drop1000紫外分光光度儀測定RNA濃度，使用TAKARA逆轉錄試劑盒將RNA逆轉為cDNA，RT-PCR檢測GAPDH、PARP2 mRNA表達水平，PCR儀擴增反應條件按說明書操作，用2-ΔΔCT法進行相對定量分析。

1.4 Western blotting檢測HCC細胞HepG2和正常肝細胞系WRL68的PARP2蛋白表達水平

HepG2和WRL68分別培養于6 cm培養皿（DMEM細胞培養基+10%胎牛血清+1%雙抗，在37 ℃、5% CO2培養箱中培養），待細胞狀態穩定后用無菌PBS將細胞洗兩遍，加入含有蛋白酶抑制劑和PMSF的RIPA裂解液，在冰上裂解15 min，用細胞刮將細胞刮下來轉移至Ep管中，靜置15 min，12 000 r/min 4 ℃離心

15 min，轉移上清，BCA法對提取的總蛋白進行定量后，加入上樣緩沖液在100 ℃煮蛋白10 min。將蛋白上樣于制備好的SDS-PAGE膠，電泳完成后電轉至PVDF膜，經5%脫脂奶粉封閉后，分別加入稀釋后的一抗溶液，GAPDH（1∶5 000），PARP2（1∶2 000），在4 ℃冰箱孵育過夜。次日經TBST洗膜3次，加入相應二抗（稀釋比例為1∶5 000）室溫孵育1 h后，加入ECL化學發光底物試劑盒進行顯影拍照。使用Image J軟件對條帶灰度值進行統計分析。

1.5 血清PARP2蛋白的ELISA檢測

38例HCC患者血清及38例健康體檢者血清采用ELISA方法，檢測血清PARP2蛋白水平。人PARP2 ELISA試劑盒購于武漢菲恩生物科技有限公司，貨號EH2530；具體操作按照試劑盒操作說明書進行。

1.6 確定診斷界值

采用ROC曲線分析血清PARP2蛋白對HCC的預測價值，在檢測值的約登指數最大時，判定診斷HCC的截斷值。

1.7 統計學方法

統計分析應用SPSS 21.0軟件進行。符合正態分布的計量資料用（x-±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關分析。分析及評估診斷效能采用ROC曲線分析法，獲得ROC曲線下面積（AUC）。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基于TCGA數據庫分析PARP2 mRNA在HCC患者癌和癌旁組織中的表達

基于TCGA數據庫分析發現：癌旁組織PARP2 mRNA表達量為（2.28±0.34），低于癌組織PARP2 mRNA表達量（3.44±0.63），差異有統計學意義（t=

-12.85，P<0.001）。通過PARP2表達量繪制TCGA數據庫中50例健康體檢者與371例HCC患者診斷的ROC曲線，AUC為0.952 3，靈敏度為74.93%，特異度為98.00%，見圖1。

2.2 HCC細胞和正常肝細胞中檢測PARP2 mRNA表達水平和蛋白表達水平

檢測正常肝細胞WRL68及HCC細胞HepG2中PARP2 mRNA表達水平，結果發現，在HepG2細胞中PARP2 mRNA表達量為（3.35±0.91），高于WRL68細胞中PARP2 mRNA 表達（1.00±0.61），差異有統計學意義（t=-3.70，P<0.05）。

檢測HCC細胞系HepG2正常肝細胞系WRL68的PARP2蛋白表達水平，結果發現，HepG2細胞中PARP2蛋白表達（5.25±0.55），明顯高于正常肝細胞WRL68（0.67±0.24），差異有統計學意義（t=-15.27，P<0.001），見圖2。

2.3 檢測HCC患者血清中的PARP2蛋白水平

HCC患者血清PARP2表達量為33.22（19.21，53.77）μg/L，高于健康體檢者血清PARP2表達量11.01（7.26，15.09）μg/L，差異有統計學意義（Z=-6.244，P<0.001）。

2.4 血清PARP2與HCC臨床病理特征的關系

不同性別、年齡、TNM分期、遠處轉移、HBsAg、腫瘤大小、AFP水平者血清PARP2表達水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；不同淋巴轉移、腫瘤數目者血清PARP2表達水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.5 血清PARP2表達水平用于HCC診斷的效能分析及聯合診斷

繪制PARP2表達量預測HCC的ROC曲線，AUC=0.92（95%CI=0.85～0.98），靈敏度為76.32%，特異度為97.37%，最佳截斷值為19.45 μg/L。

HCC患者血清PARP2表達量與AFP水平不存在相關性（rs=-0.210 6，P>0.05）。經血清AFP檢測，38例HCC患者中21例為AFP陰性HCC（AFP <20 μg/L）。

繪制PARP2表達量預測21例AFP陰性HCC和38例健康體檢者的ROC曲線，結果顯示，血清PARP2蛋白水平區分AFP陰性HCC和健康人的AUC為0.95（95%CI=0.88～1.00），靈敏度為85.71%，特異度為97.37%，最佳截斷值為19.59 μg/L。

繪制AFP表達量診斷HCC的ROC曲線，AUC為0.80（95%CI=0.70～0.91），靈敏度為60.53%，特異度為97.37%，最佳截斷值為8.145 μg/L。上述結果表明，PARP2與AFP相比具有更佳的靈敏度，尤其是針對AFP陰性的HCC患者。進一步評估PARP2聯用AFP的診斷效能，使用“并聯”的聯合診斷模式，發現：聯合診斷的靈敏度為92.11%，特異度為94.74%，AUC為0.934 2

（95%CI=0.869 4～0.999 0）；針對AFP陰性的HCC患者，聯合診斷的靈敏度為85.71%，特異度為94.74%，AUC為0.902 3（95%CI=0.804 9～0.999 6），見圖3。

3 討論

HCC發病隱匿，需提高早期診斷手段，研發診斷HCC的新型生物標志物，特別是針對AFP陰性的HCC患者，對HCC的及時診斷治療具有重要意義［13］。本研究基于TCGA大數據分析發現PARP2在HCC癌組織中顯著上調，在細胞水平中進一步驗證了這一結果；在本地樣本中，HCC患者血清PARP2蛋白水平高于健康人血清，血清PARP2可以用于診斷AFP陰性HCC患者，PARP2和AFP聯合診斷HCC，診斷效能更佳。表明血清PARP2在HCC的診斷中可以發揮生物標志物的作用。

在實際的臨床診療工作中，血清檢查常扮演針對高危人群進行大規模初篩的角色，因此腫瘤標志物需要有極高的靈敏度，為發現更多的疑似患者以供進一步明確篩查［14］。血清AFP是全世界最廣泛使用的HCC腫瘤標志物，但AFP診斷HCC的靈敏度約為60%，存在大量漏診的可能，迫切需要更高靈敏度的生物標志物，尤其是針對AFP不增高的HCC患者［15］。目前臨床上常見的HCC腫瘤標志物除AFP之外，主要有脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）、高爾基體蛋白73（GP73）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、AFP異構體AFP-L3等。有研究報道DCP診斷HCC的靈敏度為62.50%，特異度為85.50%［16］，與本研究中PARP2的靈敏度和特異度相比較低。GPC3會在其他類型的腫瘤中表達，如脂肪肉瘤和肺鱗狀細胞癌等［17］。雖然上述腫瘤標志物作為診斷HCC的生物標志物，但其均不能滿足臨床診斷HCC的診斷需求［5］。而本研究中發現的PARP2用于篩查HCC患者的靈敏度為76.32%，較GPC3及DCP等腫瘤標志物的靈敏度高，提示血清PARP2在HCC中具有較好的診斷效能。血清PARP2在篩查AFP陰性的HCC患者中靈敏度為85.71%，與AFP聯用能更大幅度提高靈敏度，提示血清PARP2在AFP陰性HCC患者中也具有較好的診斷效能。本研究中HCC患者血清PARP2蛋白水平與淋巴轉移和腫瘤數目等臨床指標相關，表明PARP2在HCC患者的預后評估中具有一定潛在價值［18］。提示血清PARP2可以作為潛在的HCC診斷及判斷預后的指標。

PARP2是PARP蛋白家族的成員，該家族包括17個參與多種細胞過程的成員，PARP2可能在許多細胞過程中發揮核心作用，包括DNA修復、復制和轉錄［19］。DNA修復缺陷是癌癥的常見特征［20］。已有文獻報道PARP2在BRCA 1/2純缺失的乳腺癌和卵巢癌中高表達，強調PARP2是一種新的潛在治療靶點［21］，而HCC血清中PARP2蛋白水平表達目前尚未見相關報道。腫瘤疾病的發生與DNA損傷積累有關，所以DNA損傷修復機制是靶向治療癌癥的突破口［22］。PARP家族在DNA損傷修復和轉錄調控中發揮重要作用，PARP1和PARP2是最早被發現的，是重要的DNA損傷分子感受器。當DNA發生斷裂時，PARP2被激活，DNA缺口可以被PARPs有效地ADP核糖基化，以對抗DNA損傷的細胞［23］。本研究基于TCGA數據庫和細胞水平分析PARP2在HCC中的表達量，PARP2在HCC中顯著上調，HCC患者血清PARP2蛋白水平高于健康體檢者這一結果，推測其與癌癥組織內形成的過氧化物使DNA出現斷裂損傷，出現腫瘤細胞復制現象，進而激活PARP2，使PARP2表達量上升有關［24］。

本研究的局限性：（1）本研究僅在HCC中探究了血清PARP2的蛋白表達水平，尚未評估血清PARP2在其他良性肝病如乙型肝炎、肝硬化及肝血管瘤等肝病中的表達。（2）本研究樣本量較小，仍需擴大樣本量去驗證本研究結論。

綜上所述，血清PARP2可作為篩查HCC患者的生物標志物，尤其是在AFP陰性的HCC患者中，同時與AFP聯用可提高診斷HCC的靈敏度。

作者貢獻：麥爾哈巴·麥麥提艾力負責文章中主體實驗的完成及文章撰寫；張凱楠負責生信分析及數據統計；趙輝進行數據的收集與整理；亞庫甫·托合提和葉建蔚負責收集血清；呂國棟負責研究的構思與設計，文章的質量控制與審查，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

呂國棟：https：//orcid.org/0000-0002-1770-574X

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（收稿日期：2023-06-15；修回日期：2023-11-26）

（本文編輯：賈萌萌）

基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目（2022D01C245）

引用本文：麥爾哈巴·麥麥提艾力，張凱楠，趙輝，等. 血清聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2作為潛在的肝細胞癌診斷標志物的研究［J］. 中國全科醫學，2024，27（32）：4060-4065. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0553. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.