新型冠狀病毒誘發的炎癥后肺纖維化治療新進展

【摘要】 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染屬于全球重大突發公共衛生事件，對全球衛生系統造成重大威脅。SARS-CoV-2感染康復后部分患者長時間存在多種呼吸道癥狀，這被稱為SARS-CoV-2感染急性期后遺癥，SARS-CoV-2感染后肺纖維化（PCPF）作為其中一種后遺癥可不同程度影響患者的呼吸功能和生活質量。有關PCPF的治療是目前研究的熱點，本文就PCPF的治療方法做一綜述，旨在改善PCPF患者的預后。

【關鍵詞】 新型冠狀病毒；肺纖維化；新型冠狀病毒感染后肺纖維化；治療；綜述

【中圖分類號】 R 563.13 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0895

Progress in Treatment of Post Inflammatory Pulmonary Fibrosis Induced by SARS-CoV-2 Infection

HUANG Lihui1，SHU Juan2，TAO Huihui1，BAO Hairong2*

1.First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2.Department of Geriatric Respiratory，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

*Corresponding author：BAO Hairong，Chief physician；E-mail：baohr9301@163.com

【Abstract】 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）infection is a major public health emergency in the world，which poses a major threat to the global health system. After rehabilitation from SARS-CoV-2 infection，some patients may experience multiple respiratory symptoms for a long time，which is called the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Post-COVID-19 pulmonary fibrosis（PCPF）as one of them，can affect the respiratory function and quality of life of patients to varying degrees. Regarding the treatment of PCPF is a hot topic in current research，and this article provides a review of treatment methods for PCPF，aiming to improve the prognosis of PCPF patients.

【Key words】 SARS-CoV-2；Pulmonary fibrosis；Post-COVID-19 pulmonary fibrosis；Treatment；Review

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染，簡稱新冠病毒感染，近幾年世界各國出現了不同程度的流行，給全球衛生系統帶來嚴重的疾病負擔。肺纖維化是一種慢性、進行性纖維化性肺部疾病，最終可導致患者的肺功能嚴重受損乃至死亡，也是既往大范圍病毒流行和嚴重急性呼吸綜合征幸存者肺功能障礙及生活質量下降的主要原因。現有數據顯示在新冠病毒感染急性期或康復期可出現肺纖維化表現，且肺纖維化和肺功能下降可提示病情嚴重。對于重癥患者即使是輕度纖維化也可能造成嚴重的負擔甚至導致患者死亡，故應加強對新冠病毒感染后肺纖維化（post-COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）的關注［1-2］。本文就PCPF的治療方法進展進行總結，以期改善PCPF患者的預后。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Web of Science等數據庫，中文檢索詞包括新型冠狀病毒、肺纖維化、新型冠狀病毒感染后肺纖維化、治療等檢索詞及其組合，英文檢索詞包括：SARS-CoV-2、COVID-19、Pulmonary fibrosis、Post-COVID-19 pulmonary fibrosis、PCPF、Treatment等檢索詞及其組合。檢索時間為建庫至2023年。文獻納入標準為：（1）研究對象為PCPF患者；（2）與本研究主題相關的隨機對照試驗、臨床試驗研究。排除標準為：信息數據少、重復發表、質量差的文獻。

2 新冠病毒感染概述

WHO發布的數據顯示，截至2023-11-22，全球累計新冠病毒感染例數達7.72億，累計死亡病例數698.13萬。我國累計感染例數達9 931.99萬，累計死亡病例數12.18萬。奧密克戎（Omicron）變異株代替德爾塔（Delta）變異株成為全球優勢流行株，Omicron較Delta 傳播力強、致病力弱［3］。多數患者可在新冠病毒感染后完全康復，但部分患者可能由于SARS-CoV-2對肺泡及氣道的直接損傷、病毒誘發的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及長時間的機械通氣等原因導致在感染康復后的很長時間內仍存在不適現象，這一現象被稱為新冠病毒感染急性期后遺癥，也被稱為“長新冠”。有關SARS-CoV-2感染亞急性和長期后遺癥的報道越來越多，后遺癥可能會影響10%～30%的SARS-CoV-2感染康復患者，而肺纖維化是感染SARS-CoV-2后肺損傷的嚴重表現，可對患者的呼吸系統造成長期且嚴重的不良影響［1，4］。

3 PCPF流行病學及發病特點

目前有關PCPF的報道并不少見。SHANG等［5］觀察了307例SARS-CoV-2感染患者前三周的胸部CT，結果示磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）最為常見，其次是實變和纖維化，病變主要位于肺下葉和近胸膜處，纖維化評分在第二、三周較第一周增加，且男性明顯高于女性。LI等［6］納入 227名SARS-CoV-2感染住院患者，觀察到26.4%的患者在入院后前15 d內出現肺纖維化，與非纖維化組相比纖維化組患者年齡大、臨床癥狀重、伴有基礎疾病的比例高、癥狀持續時間長。肺纖維化與C反應蛋白（C reactive protein，CRP）和紅細胞沉降率呈正相關，與血紅蛋白和白蛋白呈負相關，單因素Logistic回歸分析顯示年齡、發熱、呼吸困難、咯血、高血壓、糖尿病、心血管疾病、應用經鼻高流量氧療、病情嚴重是PCPF的危險因素，多因素Logistic回歸分析顯示高齡是PCPF的獨立危險因素。YU等［7］通過觀察32名SARS-CoV-2感染患者住院期間的臨床特征及出院后第9 d CT隨訪結果，發現43.8%的患者胸部CT有纖維化表現，且纖維化組較非纖維化組年齡大，住院期間CRP、白介素（interleukin，IL）-6水平高，住院時間、使用激素時間、抗病毒時間長，入住重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的比例高。且入院首次CT示不規則界面、實質條帶在纖維化組中更常見，在病情最重時CT示間質增厚、支氣管充氣征、不規則界面、粗網格狀、實質條帶和胸腔積液等表現在纖維化組中也更常見。一項研究對457名SARS-CoV-2感染患者行胸部CT隨訪，平均觀察時間距初始發病80.57 d，

其中287名患者進行了5個月的隨訪，以明確發生纖維化的比例、導致持續性肺纖維化的危險因素并建立持續性肺纖維化的預測模型。結果示在發病后0～1個月、1～2個月、2～3個月、3～4個月及>5個月時分別有86.87%、74.40%、79.56%、68.12%和62.03%的患者存在肺纖維化；且高齡、BMI高、病情嚴重/危重、發熱、病毒RNA轉陰時間長、有基礎疾病和延遲入院的患者更有可能發生持續性肺纖維化。然而，約1/3患者的纖維化病變可在發病4個月后逆轉。HAN等［8］對比了62名SARS-CoV-2感染患者6個月和12個月的CT掃描，發現纖維化和牽引性支氣管擴張沒有改善，但其余肺部異常表現如GGO、網狀結構均有所減輕或消失。綜上，不同研究示PCPF的發生率不同，但具有高齡、炎癥指標高、肺功能差、CT異常表現多、住院時間長、需要入住ICU、有ARDS發生及使用機械通氣治療等特征的患者更容易發生PCPF。

目前對PCPF的觀察時間較短，對其發展結局仍不清楚，這需要更長時間的隨訪觀察以明確其轉歸，如纖維化持續存在、逐漸改善或發展為進行性肺纖維化。臨床醫生應盡早識別可能發生進行性纖維化的患者，在合適的時機給予抗纖維化治療以改善預后［9-10］。

4 PCPF的治療

感染SARS-CoV-2后可出現嚴重的細胞因子風暴、炎癥反應、氧化應激、血管床通透性增加等反應，上述反應會導致ARDS的發生［11-12］。ARDS不能被及時糾正時，可導致肺泡上皮損傷與過度修復、肌成纖維細胞活化、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積，以及轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）受體、結締組織生長因子受體、IL-1、IL-6、IL-11、IL-17、IL-25等一系列相關信號通路的活化，參與肺纖維化的發生發展［2，9-10］。對PCPF病理生理機制的了解可為治療提供依據。

4.1 皮質類固醇激素

皮質類固醇激素主要通過抑制促炎轉錄因子的活性如核因子κB和激活蛋白-1，使炎性細胞因子如IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等減少，使可增強炎癥反應的蛋白質和酶合成減少，最終以達到抗炎活性，被廣泛用于多種炎癥性疾病的治療；其也被作為重型肺炎的輔助治療，以避免嚴重的肺部損傷和ARDS的發生［13-14］。研究表明潑尼松可延緩特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）大鼠模型的纖維化進展，其機制可能與小窩蛋白1水平升高和TNF-α、TGF-β1和PDGF水平的降低有關［15］。此外，激素在先前其他病毒性肺炎中的治療作用也為PCPF的治療提供了重要參考價值［13］。

最新版新型冠狀病毒感染診療方案對于氧合指數進行性惡化、影像學迅速進展、炎癥反應過度激活的重型或者危重型患者，建議短期內（<10 d）激素治療（地塞米松 5 mg/d或甲潑尼龍 40 mg/d），避免長時間大劑量應用［3］。盡管大多數患者接受同等或者更高劑量的激素，但仍然會出現SARS-CoV-2感染后肺間質性病變。UDWADIA等［10］指出患者出院時胸部CT存在顯著GGO和明顯缺氧時，院外應繼續小劑量激素（潑尼松<20～30 mg/d）治療以減少SARS-CoV-2感染后遺癥的發生，并根據隨訪結果逐漸減量。DHOORIA等［16］探索了不同劑量潑尼松對緩解SARS-CoV-2后彌漫性肺實質異常是否存在差異，將130名出院患者隨機分為高劑量組（40 mg/d、1周，30 mg/d、1周，20 mg/d、2周，10 mg/d、2周）和低劑量組（10 mg/d、6周），結果顯示兩組患者臨床癥狀、影像學、經皮指脈氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）和6分鐘步行試驗（6-minute walk test，6MWT）距離均有顯著改善，但兩組間無統計學差異。約有74%的患者出現至少1種不良反應，即使低劑量組也分別有29%和22%的患者出現高血糖和高血壓的不良反應。總之，目前對于PCPF患者，在皮質類固醇的類型、劑量、給藥途徑、開始治療時機、持續時間等方面尚無定論，還需要多中心、大樣本及長時間的隨訪研究來確定［13］。最終實現依據患者臨床特征、影像學表現和生物標志物等信息，確定個體化的激素治療方案。

4.2 抗纖維化藥物

現有的抗纖維化藥物主要有吡非尼酮和尼達尼布。吡非尼酮被批準用于輕中度IPF患者。該藥物通過抑制TNF-α、γ-干擾素、IL-1β和IL-6的分泌達到抗炎作用；通過下調促纖維化基因表達、抑制TGF-β誘導纖維蛋白合成、抑制膠原纖維形成等作用達到抗纖維化作用；還具有抗氧化應激、抗脂質過氧化、抗細胞凋亡、抑制SARS-CoV-2進入人體的血管緊張素轉換酶受體等作用［17］。尼達尼布是一種可作用于多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，如FGFR、PDGF受體和VEGFR。抑制促炎因子和促纖維化介質的釋放、纖維細胞和成纖維細胞的遷移和分化及ECM的沉積，以達到抗纖維化作用［18］。最近基于INBUILD的研究顯示該藥還可用于除IPF之外的進行性肺纖維化患者，并在最新版成年人IPF和進行性肺纖維化臨床實踐指南中得到推薦［19］。

鑒于對吡非尼酮和尼達尼布的作用機制、SARS-CoV-2感染的病理生理機制、在SARS-CoV-2感染患者尸檢和肺移植中明確有成纖維細胞和蜂窩狀纖維化的存在及PCPF和IPF有相似的人口學信息如男性、老年等方面的了解，使得對重型、危重型SARS-CoV-2感染患者使用抗纖維化藥物具有一定的合理性［9-10，17］。

ZHANG等［20］共納入血氧飽和度（SaO2）≤94%，氧合指數≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的146例SARS-CoV-2感染成年患者，按1∶1隨機分配到吡非尼酮加標準治療（standard of care，SoC）組或SoC組。研究的主要終點是第4周King間質性肺疾病簡短量表（King's brief interstitial lung disease，K-BILD）問卷總分相對于基線變化，次要終點是胸部CT的變化、臨床表現改善的患者比例及細胞因子、生化指標等實驗室結果。雖然沒有觀察到SoC組與吡非尼酮聯合 SoC組之間K-BILD評分和CT圖像的顯著差異，但吡非尼酮組IL-2R、TNF-α及D-二聚體水平顯著降低，提示吡非尼酮可減輕細胞因子風暴、減少急性肺栓塞的風險，進而減少重癥病例的發生。吡非尼酮組患者從隨機分組到出院和在ICU治療時間均減少了2 d，且該組患者對吡非尼酮具有良好的耐受性，沒有發生致命性的不良反應。提示吡非尼酮被用于重型、危重型SARS-CoV-2感染患者是可行的。

對比吡非尼酮（2 403 mg、3次/d、胃管注入或801 mg、3次/d、口服，4周）聯合 SoC與SoC方案對SARS-CoV-2感染所致嚴重ARDS 的療效和安全性的隨機開放對照臨床試驗NCT04653831納入氧合指數<150 mmHg，入住ICU并需要機械通氣的成年患者。以進入ICU第1天至第28天不需呼吸機輔助治療時間和1年內不良事件的發生率為主要觀察指標，以1年內死亡率、ICU住院時間、肺功能和6個月時圣喬治呼吸問卷（saint george respiratory questionnaire，SGRQ）、6MWT等作為次要觀察指標［21］。評估吡非尼酮與安慰劑對PCPF影響的Ⅱ期雙盲臨床試驗NCT04607928納入近期感染SARS-CoV-2并出院后90 d內胸部CT示肺纖維化且范圍>5%的患者共148例，將患者按2∶1隨機分配到吡非尼酮組或安慰劑組，療程為24周，研究的主要指標為與基線相比用力肺活量（forced vital capacity，FVC）占預計值百分比（FVC%pred）變化、胸部CT示纖維化的占比變化，次要終點為FVC、運動耐量、6MWT、住院次數、肺移植人數、死亡人數等［22］。探究吡非尼酮對PCPF防治作用的Ⅲ期多中心隨機開放臨床研究NCT04282902將147名SARS-CoV-2感染患者按1∶1隨機分組，接受標準治療或吡非尼酮（400 mg、

3次/d），療程≥4周。該研究主要觀察指標包括第4周胸部CT表現、SpO2、血氣、K-BILD評分等，次要觀察指標包括4周內疾病進展或死亡的時間和第4周淋巴細胞計數、呼吸困難評分、咳嗽評分及炎癥指標等［23］。替吡非尼酮（deupirfenidone）也被稱作LYT-100，是吡非尼酮的口服類似物，具有與吡非尼酮不同的藥代動力學特點，但保留吡非尼酮的生化效力和特異性，具有抗炎和抗纖維化作用。Ⅰ期臨床研究表明人體對高劑量的LYT-100（最大劑量100 mg）有良好的耐受性，不良反應輕且持續時間短［24］。Ⅱ期多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗NCT04652518旨在評估LYT-100對SARS-CoV-2感染后出現呼吸道并發癥患者的安全性和療效，用藥療程為91 d，主要觀察指標為基線至91 d 6MWT的變化，次要觀察指標包括呼吸困難評分、SGRQ評分及生活質量問卷等［25］。上述4項研究目前正在進行，暫未報道研究結果。

一項有關尼達尼布對于重癥SARS-CoV-2感染患者的干預性研究分別納入30例接受或未接受尼達尼布治療的SARS-CoV-2感染患者，結果顯示雖然兩組28 d死亡率間沒有統計學差異，但尼達尼布組患者的機械通氣時間短、機械通氣撤除時影像學高密度影占比低、氧合指數高。該研究表明尼達尼布可減輕SARS-CoV-2感染誘導的肺損傷、改善重癥患者的預后，最終起到防治PCPF的作用［26］。LOMANTA等［27］研究顯示PCPF患者經6個月尼達尼布治療后，肺纖維化表現和肺功能顯著改善，6MWT距離明顯增加、一氧化碳彌散量（diffusing capacity carbon monoxide，DLCO）下降有所減輕。

探究尼達尼布對PCPF防治作用的幾項研究如NCT04338802、NCT04619680、NCT04541680正在進行。NCT04338802為Ⅱ期單中心隨機安慰劑對照臨床試驗，比較尼達尼布（150 mg、2次/d）治療中重度PCPF的有效性和安全性，療程為8周，主要觀察指標為與基線相比治療后FVC的變化，次要觀察指標為DLCO、6MWT、胸部CT評分的變化［28］。NCT04619680為Ⅳ期多中心隨機安慰劑對照臨床試驗，納入研究對象為 SARS-CoV-2 感染30 d后肺部影像學提示存在持續間質性肺病表現且FVC%pred≤90%或DLCO占預計值百分比（DLCO%pred）≤70%的患者，以明確尼達尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）對減緩肺部損傷的療效和安全性、耐受性。將6個月后FVC的變化作為主要觀察指標，將死亡率、胸部CT示纖維化百分比、DLCO、不良事件發生率及SGRQ、K-BILD、咳嗽問卷等作為次要觀察指標［29］。NCT04541680為Ⅲ期隨機安慰劑對照臨床試驗，比較尼達尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）是否可減緩PCPF的進展，用藥療程為12個月，將FVC的變化作為主要觀察指標，將 DLCO、6MWT 、胸部CT纖維化評分、SGRQ評分等多項指標作為次要觀察指標［30］。上述三項研究目前正在進行，待研究結果公布。

Ⅳ期臨床試驗NCT04856111旨在對比吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物對PCPF的作用。吡非尼酮組以600 mg/d開始，劑量每3～7 d遞增600 mg/d直到2 400 mg/d，尼達尼布組劑量為150 mg，2次/d，如不能耐受，劑量減為100 mg，2次/d，療程為24周。將FVC、呼吸困難分級、6MWT、應用激素劑量等指標作為觀察指標的研究結果尚未公布［31］。

從既往冠狀病毒大流行相關的報道中可觀察到肺部炎癥、肺纖維化程度與SARS的持續時間呈正相關，肺纖維化在疾病的晚期比早、中期更常見，故建議在ARDS發生的第1周內盡早開始抗纖維化治療［32］。也有研究者指出抗纖維化藥物至少需要1～3個月才能顯現效果，故對迅速進展到晚期且需呼吸機輔助治療的患者效果并不理想［10］。重癥入住ICU 病房的SARS-CoV-2感染患者可能伴多器官功能障礙、血栓形成和血栓栓塞，故需要抗凝治療降低血栓栓塞風險以改善重癥患者的預后，但抗纖維化藥物與抗凝劑聯用時可能會增加出血的風險，此時需暫停抗纖維化治療，以減少不良事件的發生。此外，抗纖維化藥物有一定的肝腎毒性，導致其在有肝腎功能異常的患者中應用受限［33］。總之，對重癥患者行纖維化治療前應對其臨床益處和風險充分評估。

目前對PCPF的隨訪時間較短，有關抗纖維化藥物的適應證、劑量、療程、不良反應等方面仍不明確，這需要更長時間的觀察、更多的研究來得出結論。UDWADIA等［10］指出理論上抗纖維化藥物和激素的聯合應用可通過抑制炎癥和纖維化以達到預防或延緩PCPF的發生，但目前沒有相關的研究報道。

4.3 IL-6抑制劑

重癥SARS-CoV-2感染患者體內炎癥標志物，尤其是IL-6水平顯著升高。IL-6是由 Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的一種重要的促炎因子，其可以預測患者對機械通氣的需求［34］。最新版新型冠狀病毒感染診療方案指出對于重型、危重型且實驗室檢測IL-6明顯升高者可試用IL-6抑制劑托珠單抗［3］。INVESTIGATORS等［35］發現對入住ICU且接受器官支持治療的重癥SARS-CoV-2感染患者行托珠單抗或沙利魯單抗治療與對照組相比，前兩組接受器官支持治療的時間少、死亡率低、住院時間短、生存率高。IL-6在促肺纖維化過程中也發揮重要作用，在肺泡上皮細胞中表達增加，可促進成纖維細胞的有絲分裂、減少其凋亡。基于此IL-6抑制劑對防治PCPF有一定的理論依據，但目前還沒有相關的研究報道［9］。

4.4 特蕾米德

二羧酸雙酰胺衍生物特蕾米德（Treamid）是一種有效的絡合劑，既往研究發現Treamid具有再生特性，可恢復組織和器官的功能。SKURIKHIN等［36］發現 Treamid具有抗炎和抗纖維化的作用，并能誘導發生肺纖維化的小鼠肺組織再生，提示Treamid可能作為一種有前途的抗纖維化藥物，并且可恢復肺纖維化患者的肺部結構和功能。Ⅱ期隨機雙盲安慰劑對照臨床研究旨在評估Treamid（50 mg/d）是否能有效改善SARS-CoV-2感染的后遺癥，納入標準為存在肺功能下降、中重度呼吸困難的PCPF患者。經過4周隨訪后發現Treamid組患者的臨床特征顯著改善，FVC和/或DLCO增加、呼吸困難程度減輕，且Treamid耐受性良好，提示可安全用于PCPF患者［37］。

4.5 其他藥物

有關治療PCPF的其他藥物正在進行不同階段的臨床試驗，如表1所示。

4.6 間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）療法

MSCs是干細胞家族成員之一，來源于骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等多種組織，具有多向分化能力，在體外可分化為骨細胞、脂肪細胞、上皮細胞等多種細胞。MSCs具有廣泛的臨床應用前景，可用于神經系統、心血管系統、內分泌系統、自身免疫系統、血液系統等多個系統疾病的治療。MSCs也被認為是治療肺纖維化的新方法。這基于MSCs 具有抗氧化應激、抗炎、抑制上皮-間充質轉化、減少促纖維化介質的產生、促進上皮修復、免疫調節等作用。博來霉素誘導的肺纖維化動物模型研究顯示MSCs可減少肺部炎癥反應和抑制膠原蛋白沉積、ECM產生，可顯著改善纖維化小鼠的生存率［38］。GLASSBERG等［39］發現IPF患者靜脈輸注同種異體MSCs 60周后FVC%pred平均下降3.0%，DLCO%pred平均下降5.4%，且未發生與治療相關的死亡，提示MSCs具有良好的安全性，該研究結果支持MSCs治療輕中度IPF患者。AVERYANOV等［40］旨在評估大劑量骨髓MSCs（1.6×109個）對中重度且快速進展的IPF患者的安全性、耐受性和有效性。結果示與安慰劑相比，試驗組6MWT、DLCO、FVC均有顯著改善，且未發生嚴重的不良事件，該研究表明對于IPF且肺功能快速下降的患者，使用高劑量同種異體MSCs是一種安全可靠的方法。基于此有研究假設MSCs可用于治療PCPF。SHI等［41］對重癥SARS-CoV-2感染患者行臍帶MSCs治療，并經過1年的隨訪發現，與安慰劑組相比MSCs組患者肺部病變體積顯著改善、胸部CT恢復正常的患者比例高、SARS-CoV-2感染相關癥狀發生率低。NCT04390152 研究將SARS-CoV-2感染后發生ARDS的患者隨機分配到SoC聯用MSCs組或SoC組，將28 d內兩組死亡率作為主要觀察結局，不良事件發生率、機械通氣時間、住院時長、器官衰竭評分、肺損傷程度評分、炎癥指標等作為次要結局，其他結局還包括6MWT、胸部CT存在肺纖維化的患者比例、FVC等［42］。其他有關MSCs治療SARS-CoV-2感染的研究如NCT04371601、NCT0437139也正在進行。MSCs大規模應用于肺纖維化防治之前還需克服許多困難如MSCs的免疫相容性、穩定性、異質性、分化和遷移能力、組織來源、給藥途徑、給藥劑量、給藥頻率、安全性等［38］。

4.7 肺康復

肺康復是治療呼吸系統疾病的重要方法之一，研究指出肺康復可改善呼吸系統疾病患者的呼吸道癥狀、心理狀況和提高運動能力、生活質量［43］。REINA-GUTIéRREZ等［44］研究了肺康復對包括SARS-CoV-2感染所致間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）在內的多種ILD的有效性。該系統分析共納入637例ILD患者，結果示與基線值相比，肺康復干預使患者FVC%pred增加5.5%，6MWT距離增加44.55 m，生活質量評分改善3.9分。該研究支持肺康復作為改善ILD患者運動能力和生活質量的有效治療策略。GOODWIN等［45］也指出盡早行康復運動可能會改善入住ICU 的SARS-CoV-2感染患者的預后。但目前缺乏SARS-CoV-2感染患者出院后肺康復干預療效的證據，未來需要更多的研究追蹤肺康復對SARS-CoV-2感染整個疾病過程的臨床價值，以便制定最佳的肺康復干預措施。

4.8 肺移植

肺移植作為挽救終末期肺病患者生命最為有效的方法，BHARAT等［46］報告了一項肺移植治療重癥SARS-CoV-2感染患者的多中心研究。共觀察了12例肺移植患者，其中11例術前行胸部CT檢查以評估肺移植指征，CT表現有間質纖維化、牽引性和囊性支氣管擴張、廣泛實質性病變伴壞死、液氣胸等。術后第30 天100%的患者存活，這與非SARS-CoV-2感染相關的終末期肺病接受肺移植患者的生存率一致。總之，當SARS-CoV-2感染發展為晚期重癥伴有不可逆的放射學表現、危及生命的并發癥、需長期機械通氣或體外膜肺氧合時，肺移植可作為一種最佳的選擇。可能有部分因SARS-CoV-2感染而發展為慢性肺纖維化的患者也需要考慮進行肺移植。但肺移植也存在一定的缺陷如肺臟供體數量少、移植后排斥反應和多種并發癥的發生等，這也是臨床醫生需要面對的問題。

5 總結與展望

綜上所述，目前研究表明皮質類固醇激素、吡非尼酮、尼達尼布、IL-6抑制劑、特雷米德等抗炎和抗纖維化藥物對PCPF起到一定的防治作用，但是這些藥物具體的使用時機、劑量、療程等還需要開展多中心、大樣本及長時間的臨床研究來進一步確定。其他有關治療PCPF的大量研究正在進行，如間充質干細胞、雷帕霉素、膠原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮等，相信不久的將來會有研究結果的相繼報道，為PCPF最佳治療方法的確定提供更多的臨床證據。

肺康復可改善PCPF患者的運動能力和生活質量，但未來需要開展更多的研究以探索肺康復對PCPF的價值及最佳肺康復干預措施。當PCPF不可逆或出現危及生命的并發癥，需長期機械通氣或體外膜肺氧合時，肺移植可作為最佳的治療選擇。但是肺臟供體數量少、移植后排斥反應以及并發癥的發生等，也是臨床醫生需要面臨的問題。

作者貢獻：黃麗惠負責文章的構思與設計、負責撰寫論文；舒娟、陶會會負責制定檢索策略、收集與整理文獻；包海榮對論文整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-01-10；修回日期：2024-03-15）

（本文編輯：毛亞敏）

基金項目：國家重點研發計劃精準醫學研究專項-呼吸系統疾病專病隊列研究（2016YFC0901100）；甘肅省重點研發計劃（20YF2FA013）

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.