神經振蕩在意識障礙診療中的應用展望

【摘要】 意識障礙（DOC）的診斷及治療具有挑戰性，DOC的神經機制之一是神經振蕩同步性及連接性的破壞。本文從神經振蕩應用于DOC診療的理論基礎、應用進展以及存在不足3個方面評述了神經振蕩在DOC診療中的研究進展。神經振蕩即神經元群在特定條件下產生的周期性、同步性的放電活動，在不同程度DOC中神經振蕩的頻譜特征、相位同步及對神經調控反應方面有明顯差異，基于腦電圖（EEG）的神經振蕩分析揭示了不同意識水平下的信息傳遞及處理能力，從而有助于更準確地區分不同程度DOC以及通過調節神經振蕩達到DOC促醒治療的目的。盡管目前仍存在機制研究不深入、應用轉化較慢等問題，但神經振蕩已在DOC的診療中顯示出了巨大的應用潛力。

【關鍵詞】 意識障礙；神經振蕩；腦電圖；綜述

【中圖分類號】 R 749.93 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0742

Perspectives on the Application of Neural Oscillations in the Diagnosis and Treatment of Consciousness Disorders

ZHANG Huimin1，SHAN Dawei1，ZHANG Yan1，2*

1.Department of Neurology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China

2.Institute of Sleep and Consciousness Disorders，Capital Medical University，Beijing 100053，China

*Corresponding author：ZHANG Yan，Associate professor；E-mail：zhangylq@sina.com

【Abstract】 The diagnosis and treatment of disorder of consciousness（DOC）is still challenging. One of the neural mechanisms of DOC is the destruction of synchronization and connectivity of neural oscillation. This article will review the progress of neural oscillation in the diagnosis and treatment of DOC from three aspects：theoretical basis，application progress，and existing deficiencies of neural oscillations applied to DOC. Neural oscillation is the periodic and synchronous activity of neurons under certain conditions. There are obvious differences in the spectrum characteristics，phase synchronization，and response to neural regulation of neural oscillations among different severities of DOC. The analysis of neural oscillation based on electroencephalography（EEG）reveals the information transmission and processing ability at different levels of consciousness，which is helpful to distinguish different degrees of DOC more accurately and achieve the purpose of DOC wakening treatment by regulating neuro oscillation. Despite there being some problems like insufficient mechanism studies and slow application transformation，neural oscillation has shown great application potential in the diagnosis and treatment of DOC.

【Key words】 Consciousness disorders；Neural oscillations；Electroencephalography；Review

意識障礙（disorder of consciousness，DOC）主要包括昏迷（coma）、無反應覺醒狀態（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）/植物狀態（vegetative state，VS）、最低意識狀態（minimally consciousness state，MCS），DOC患者急性期病情危重，遠期預后差異大，早期腦功能受損程度的評估、預后的預測及針對性治療極具挑戰性。近年來，在DOC的機制研究方面，雖然應用神經影像和電生理技術等手段對相關腦網絡及神經遞質的作用機制有了更多發現，但意識機制尚未完全闡明。在DOC評估方面，臨床評估作為首要評估手段，其中較常用的評估量表是昏迷恢復量表修訂版（Coma Recovery Scale-revised，CRS-R），但其準確度和可靠性受限。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）等神經影像技術可以通過檢測大腦區域的血流、氧合和糖代謝的變化來幫助評估DOC患者的腦功能狀態，但需要依賴昂貴的設備，其反映腦功能變化與臨床表型存在一定時間延遲［1］，檢測意識狀態變化的靈敏度較差。神經生化標志物評估可以通過檢測特異性生物標志物反映腦功能損傷情況，但目前尚未發現評估特異性較強的理想標志物。與以上評估手段相比，神經電生理技術成本低、操作簡便，可以床旁實時監測意識狀態的動態變化，對檢測意識狀態變化的靈敏度和時間分辨率非常高，被廣泛地應用于DOC的評估中。大量研究表明，神經振蕩異常模式與意識狀態變化和腦網絡連接改變密切相關，分析這些異常模式可以動態、靈敏地評估意識狀態。神經振蕩［2］是神經系統的一種活動模式，指神經元或神經網絡中的神經元群在一定條件下產生的周期性、同步性的放電活動，具有動態性、自發性、可塑性。近年來，隨著電生理信號分析技術的進步，基于腦電圖（electroencephalography，EEG）的神經振蕩分析憑借其獨特優勢，在DOC評估研究中取得了重要進展。

本文文獻檢索策略：以“neural oscillation”

“Electroencephalography”“consciousness disorder”

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1 DOC的神經振蕩機制

意識的產生依賴于復雜的腦網絡連接和信息處理，當前兩個主要的相關神經機制假說是斷連理論和信息整合理論。斷連理論認為意識需要不同腦區，尤其是關鍵系統如前后扣帶和默認網絡的功能互動。信息整合理論則強調意識形成需要快速有效的腦區信息整合。兩個假說均存在局限，意識清醒既需要確保關鍵系統功能連接，也需要優化信息在各系統之間快速流動和整合，神經振蕩通過其頻率、相位和振幅的參數反映并影響大腦信息傳遞與整合。而神經振蕩同步性及連接性被破壞則會導致DOC。意識依賴于深層神經元對淺層神經元的反饋，動物實驗發現，位于丘腦和皮質深層的神經元對意識狀態變化高度敏感［3］，其可以驅動和調控皮質淺層神經元的神經振蕩模式，形成關鍵的意識環路，這為通過技術手段檢測分析表層神經振蕩來反映意識環路的損傷提供了理論基礎［4］。不同程度的腦損傷，皮質神經振蕩的模式不同，且在意識恢復過程中觀察到EEG峰值頻率從θ頻段向α頻段偏移［4］，這可能是神經振蕩特定（中皮質）神經回路中抑制性GABA能信號恢復的結果［3］，反映了從非意識狀態向清醒狀態的轉變［5］。因此，在理論上，通過檢測神經振蕩的模式及其變化可探究意識相關腦網絡功能，檢測殘存意識以及評估意識恢復的潛力，并通過技術手段調控高頻神經振蕩的重新出現促進意識恢復。

2 神經振蕩在DOC中的應用進展

2.1 神經振蕩特征在DOC腦功能評估中的作用

2.1.1 頻譜特征：研究發現EEG特定頻段（如δ、θ、α等）功率變化與DOC的嚴重程度相關，例如與MCS患者相比，VS患者顯示出δ功率增加、α功率降低［6］。但最近的研究發現，意識清醒的患者EEG中也存在顯著的δ活動，與之前研究認為高幅δ振蕩是意識喪失的標志形成悖論［7］。因此，單純依靠某個頻段功率判斷DOC程度的作用有一定局限性。有研究者開發了一些EEG分析方法，綜合不同頻段的特征利用頻段功率譜的組合提高了DOC評估的準確性，例如基于δ、θ、α、β多頻段組合的ABCD神經元恢復模型（簡稱ABCD模型），通過功率譜峰值顯示不同頻段振蕩的貢獻度［8］，在DOC評估中發揮作用。ABCD模型通過檢測特定皮質神經振蕩的模式來反映丘腦皮質［9］的完整性［10-14］，判斷意識水平，彌補了臨床行為學評估可能忽視隱蔽意識［15］的不足之處。“A”型：功率譜峰值僅出現在δ（0～4 Hz）范圍；“B”型：功率譜峰值在θ（4～8 Hz）范圍；“C”型：功率譜峰值在θ和β（13～24 Hz）范圍；“D”型：功率譜峰值在α（8～13 Hz）和β范圍。理論上講，從“A”型到“D”型，分別對應于完全斷開、嚴重斷開、中度斷開、完整的1833d953d3e0690f1c28e8ba9545be8a丘腦皮質網絡系統，大腦皮質逐漸產生更高頻率的振蕩，意味著大腦皮質可以更好地整合和處理信息，意識水平也逐漸提高。近年來，ABCD模型的應用價值已在心搏驟停后昏迷［16］、急性創傷性腦損傷［9］、蛛網膜下腔出血［12］等腦損傷患者中得到驗證。總體而言，頻譜特征已顯示出在DOC初期快速篩查的應用優勢，但頻譜特征無法可靠地反映同步介導的神經網絡之間信息流變化，且當前研究主要停留在小樣本探索階段，評估標準尚未統一建立，缺乏對治療的指導。從臨床轉化角度看，需要多中心大樣本驗證，并與其他評估指標相結合建立統一評估體系，才能發揮最大的臨床應用價值。

2.1.2 相位同步：神經振蕩反映區域腦電活動的節律模式，相位同步從動力學角度描繪了不同區域振蕩之間的精確時間關系，其既反映了解剖連接的傳導效應，也揭示了功能協作的機制基礎。神經振蕩的同步性在意識狀態維持和轉換中起著關鍵作用［17］。相位同步分析相對頻譜分析，可以更直接反映腦區連接性變化，從而反映DOC患者的神經網絡受損程度。與正常人相比，VS患者表現出前額葉與后頂葉之間的相位同步減弱；而MCS患者則保留了一定程度的同步活動［18］。此外有研究專注于急性DOC的預后評估，發現EEG信號同步性可以預測患者的預后，幸存者的EEG信號同步性強于非幸存者［19］。相位同步分析的優勢在于可以直接反映腦區功能協調狀態來判斷患者的意識水平和預后，但相位同步計算復雜，對信號質量和穩定性要求高，同步模式的解釋還不清楚。當前研究樣本較小，同步類型選擇和參數設計尚未統一。

2.2 誘導高頻神經振蕩對DOC的治療作用

采用無創神經調控技術如經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）及重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）等通過興奮性刺激參數誘導較高頻的神經振蕩重新出現以提高DOC患者意識水平的方法備受關注。這些方法主要是基于神經振蕩具有可塑性以及“神經振蕩夾帶”原理，即大腦內部的神經振蕩活動在外界節律性刺激的驅動下，逐步與外界刺激節律相位同步化［20］。同時，臨床研究結果證實tDCS［21］及rTMS［22-23］可以提高DOC患者的意識水平，使部分患者恢復意識。例如，XIA等［24］采用10 Hz頻率的高頻rTMS刺激左側前額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），觀察到患者的EEG活動中高頻神經振蕩如α波和β波明顯增多，而低頻神經振蕩如δ波和θ波減少。FAN等［22］應用20 Hz頻率的高頻rTMS刺激左側DLPFC治療DOC患者，同樣觀察到高頻神經振蕩增多，低頻神經振蕩減少，部分患者出現不同程度的意識提高。其機制可能是rTMS刺激左側DLPFC使其功能激活增強，并通過皮質-皮質和皮質-皮下網絡使整個大腦皮質活性增高，修復意識網絡，恢復神經振蕩。THIBAUT等［25］應用tDCS治療DOC后，患者皮質γ波顯著增多，可能是通過tDCS陽極直接提高皮質神經元的高頻神經振蕩活動，從而提高患者的意識水平及增強信息處理與整合的能力。相較于UWS患者，MCS患者顯示出更顯著的治療效果［26］，這可能有助于臨床醫生更好區分不同意識狀態，作為區分MCS和UWS的重要生物標志物之一。近年出現了多手段聯合促醒［27］、不同參數比較［23］的探索研究，這為精準促醒、個體化促醒治療提供了啟發。目前各種神經調控技術的研究范式差異較大，沒有統一固定的刺激參數、刺激時間、刺激部位，缺乏大樣本的多中心研究結果，而如何設置合適的參數誘導調控高頻神經振蕩重新出現來實現個體化治療是目前DOC促醒的重要研究方向。但這一領域的研究還處于起步階段，需要更多高質量研究來驗證相關方法的有效性與可靠性。

3 神經振蕩在DOC應用中的不足

目前，神經振蕩技術在DOC的評估與治療方面已顯示出巨大潛力。但在實際應用中尚存在一些不足之處：在評估方面，神經振蕩的EEG評估時空分辨率仍然有限［1］，主要局限于對皮質網絡的評估，缺乏對皮質下網絡的檢測。單純依靠頻譜特征或相位同步的分析手段評估神經振蕩對腦功能的評估作用有限，新的分析技術手段如微狀態分析［28］、人工智能［29］建模分析等逐漸顯示出在腦功能評估中的優勢，神經振蕩相關技術與其他技術聯合的腦功能評估模型尚未建立［1］。目前無創神經調控技術機制尚未完全闡明；促醒治療主要集中在DOC慢性期，對急性DOC促醒研究證據有限；促醒療效存在個體差異，大多通過行為學評估確定，對治療后神經振蕩模式變化及其與預后的關系隨訪研究還不足。

4 小結與展望

神經振蕩從產生到引起遠隔區域同步化活動的過程，在意識的產生及維持中發揮關鍵作用。DOC的神經機制之一是神經振蕩同步性及連接性的破壞，不同程度DOC神經振蕩模式不同，可以通過一些頻譜特征、相位同步指標以及對無創神經調控治療的反應評估DOC腦功能受損情況，有助于更準確地區分不同程度的DOC，更好地做出臨床決策。基于神經振蕩夾帶原理及神經振蕩的可塑性原理誘導高頻神經振蕩的產生，從而達到DOC神經網絡的恢復及意識的恢復，是未來DOC促醒的重要研究方向之一。

作者貢獻：張慧敏負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理及論文撰寫；單大衛負責研究資料的收集與整理；張艷負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-10-01；修回日期：2024-01-06）

（本文編輯：毛亞敏）

引用本文：張慧敏，單大衛，張艷. 神經振蕩在意識障礙診療中的應用展望［J］. 中國全科醫學，2024，27（32）：4093-4096. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0742. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.