中醫(yī)非藥物療法對乳腺癌合并焦慮患者臨床療效的網狀Meta分析

摘要：目的 基于網狀Meta分析比較中醫(yī)非藥物療法治療乳腺癌合并焦慮患者的臨床療效。方法 檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫知識服務平臺（WANFANG）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane、Embase數據庫建庫至2022年6月6日中醫(yī)非藥物療法治療乳腺癌合并焦慮的隨機對照研究（RCT），運用Revman5.4.1、STATA14.0、ADDIS1.16軟件完成繪圖及數據分析。結果 共納入RCTs18項，包含乳腺癌合并焦慮患者1469例，涉及穴位按摩、五音療法、八段錦、艾灸、耳穴、針刺療法共11項干預措施。改善乳腺癌患者焦慮的療效排序為穴位按摩+護理>五音療法+護理>八段錦+護理>艾灸+護理>耳穴+護理>護理。結論 綜合統(tǒng)計數據分析，穴位按摩在中醫(yī)非藥物療法中對于改善乳腺癌患者的焦慮癥狀療效最好，期待更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗中獲得進一步支持性證據，對中醫(yī)非藥物療法對乳腺癌合并焦慮的療效進行綜合分析和評價。

關鍵詞：乳腺癌；焦慮；中醫(yī)；網狀Meta

中圖分類號：R737.9 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）07-0028-07

乳腺癌是當今全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升。目前臨床在乳腺癌的治療方面已形成了較為完備的手術、放化療、內分泌、靶向等綜合治療體系，然而診斷和后續(xù)治療過程中隨之而來的如淋巴水腫、脫發(fā)、類更年期潮熱盜汗等不良反應及復發(fā)轉移的風險均極大困擾著乳腺癌患者，常伴隨出現焦慮相關癥狀如煩躁、緊張不安、驚恐膽小、失眠等。一項包括16298名乳腺癌患者的薈萃分析顯示［1］，乳腺癌患者的焦慮患病率高達41.90%，嚴重影響著乳腺癌的預后和轉歸。因此，焦慮等心理問題日漸成為臨床醫(yī)生關注和亟待解決的焦點。目前藥物療法在改善焦慮方面存在服藥周期長、依從性差、潛在肝腎損傷等局限性，在一定程度上增加了乳腺癌患者的治療負擔。如何在抗腫瘤用藥治療的基礎上選擇副作用小及相對安全的心理治療措施是臨床值得關注的問題。現代醫(yī)學中的焦慮統(tǒng)屬于中醫(yī)情志病范疇，涉及郁證、驚恐、心悸、不寐、百合病、臟躁等多個癥狀群，“天人合一、心神合一”的理論基礎使中醫(yī)在治療情志病方面有其獨特的優(yōu)勢［2］，中醫(yī)非藥物療法在中醫(yī)辨證論治的基礎上以其作用緩和、安全、便于實施、免除服藥痛苦等優(yōu)勢更易被患者接受。本研究旨在探討中醫(yī)非藥物療法對乳腺癌焦慮患者的療效并綜合比較各類治法，以期為乳腺癌患者的心理治療的選擇提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 所有納入研究對象均經病理學檢查并且參照《NCCN指南》確診為乳腺癌的患者；焦慮的診斷依照國際疾病分類第10版（ICD-10）執(zhí)行，對患者的年齡、病程、分期、分型、并發(fā)癥等不作特殊限定。

1.1.2 干預措施 試驗組在對照組基礎上給予中醫(yī)非藥物療法改善乳腺癌合并焦慮的療效評價。干預時機及頻次、時間、部位、方法等不做特殊限定。試驗組和對照組中除比較的措施外，其他共同干預措施應一致。

1.1.3 研究類型 隨機對照研究

1.1.4 結局 焦慮量表，HAMA（漢密爾頓焦慮量表）或SAS（焦慮自評量表）或HADS（醫(yī)院焦慮抑郁量表）。

1.2 排除標準 診斷標準及干預措施介紹不明確的研究；無療效評價標準或療效評價標準不明確的研究；無明確結局指標或無法提取相關結局有效數據的文獻；無法獲取全文的研究；未經公開發(fā)表的文章。

1.3 文獻檢索 利用計算機盡可能全面地檢索出與本研究相關的文獻。檢索數據庫包括：中國知網（CNKI）、萬方數據庫知識服務平臺（WANFANG）、維普數據庫（VIP）和中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）；PubMed、Cochrane、Embase。檢索日期均為建庫至 2022 年6月 6日，檢索語言為中文及英文。中文檢索詞為乳腺癌、乳癌、乳腺惡性腫瘤、乳巖、乳腺腫瘤、焦慮、不良情緒、負性情緒、失眠、健忘、情志異常、恐懼等；英文檢索詞主要為breast cancer、acupuncture、electro-stimulation、tai chi、chinese massage、anxiety neurosis、“moxibustion”“foot bath”“randomized controlled trial”等。

1.4 數據提取及質量評價 仔細閱讀所需納入的文獻，在 Excel 中設計信息提取表，由兩名單獨研究者進行數據提取并交叉核對結果，提取數據涉及基本人口學信息（如第一作者簡介姓名及發(fā)表年份、樣本量、文章題目、研究類型等）、臨床研究的方法學要素（隨機、盲法、結局報告、納入及排除標準等）、干預及對照措施（選穴、操作方法、頻次、治療時間及療程等）、結局指標為HAMA或SAS或HADS。如數據提取過程中遇到雙方不能確定的問題，則需通過討論或咨詢第三方專家達成一致。采用RevMan5.3軟件中Cochrane 5.1.0“risk of bias”評價工具對納入的隨機對照研究進行質量評價。從隨機序列生成、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等方面，用高偏倚風險（high risk of bias）、不確定風險（unclear of bias）和低偏倚風險（low risk of bias）對納入文獻進行評價，并生成偏倚風險圖。

1.5 數據分析方法 采用STATA14.0軟件繪制證據關系網絡圖；ADDIS1.16 軟件進行貝葉斯網狀 Meta 分析，因焦慮量表評分為連續(xù)性計量資料，所以效應量以SMD及其95%CI表示。本研究的證據網絡關系圖不存在閉合環(huán)，故選用一致性模型進行貝葉斯網狀 Meta 分析及排序，標尺縮減參數（potential scale reduced facto，PSRF）評價效能，PSRF 越趨向 1 表明收斂程度越好、一致性模型分析的結果可靠程度更高。

2 結果與分析

2.1 文獻篩選 通過檢索相關數據庫，共獲取20775篇文獻，剔除重復文獻后剩余20635篇，經閱讀標題和摘要剩余104篇，閱讀全文后最終納入18篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻基本特征 納入18項RCTs［3-20］，共計1469例患者，試驗組770例，對照組699例，樣本量60～210例不等，發(fā)表年份為2014-2021年，涉及干預措施共11項包括2項五音療法、5項耳穴、2項艾灸、2項穴位按摩、2項八段錦及5項針刺治療。文獻基本特征信息見表1。

2.3 偏倚風險評估 所納入的18篇RCTs均為非盲，在盲法中屬于高度偏倚；9篇RCTs采用隨機數字表法進行分組，1篇采用隨機序列，1篇區(qū)組隨機，7篇未提及具體隨機方法；18篇文獻均未提及分配隱藏；其中3篇RCTs由于隨訪過程中的病例脫落導致結果數據不完整。對納入文獻的偏倚風險評估見圖2。

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 證據關系網絡圖 11項干預措施的網狀關系圖見圖3，圖中節(jié)點越大表示樣本量越大，節(jié)點間連線越粗則相關研究數量越多。

2.4.2 一致性模型分析 本研究納入的各項干預措施之間不存在閉環(huán)，干預之間五音+護理、耳穴+護理、艾灸+護理、穴位按摩+護理與八段錦+護理的兩兩比較與西藥與假穴淺刺之間均為間接比較，可以直接在一致性模型下進行統(tǒng)計分析。PSRP均為1，提示收斂性能較好，模型分析結果可靠程度較高。

2.4.3 干預措施網狀Meta分析及排序 見表2。

本貝葉斯網狀Meta分析采用4條鏈模擬，迭代次數為50000，步長為10，初始值2.5，所得結果顯示：穴位按摩+護理（SMD=12.86，95%CI：4.69，21.37），五音療法+護理（SMD=8.31，95%CI：-0.31，16.74）、八段錦+護理（SMD=7.38，95%CI：-1.08， 16.04）、艾灸+護理（SMD=6.09，95%CI：-2.28， 14.37）、耳穴+護理（SMD=4.73，95%CI：-0.70， 9.82）在降低焦慮評分方面優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義。運算結果見表2。通過分析網狀Meta數據結果并結合柱狀概率排序圖驗證，最終顯示在改善乳腺癌焦慮癥狀方面，干預措施的優(yōu)劣順序依次為：穴位按摩+護理＞五音療法+護理＞八段錦+護理＞艾灸+護理＞耳穴+護理＞護理，見圖4。故上述干預措施中穴位按摩+護理對改善乳腺癌患者焦慮癥狀療效最優(yōu)。

通過對針刺、假穴淺刺與西藥之間進行間接比較，得出針刺優(yōu)于假穴淺刺和西藥，兩者具有顯著差異（SMD=0.33，95%CI：-3.71，4.51）; SMD=3.43，95%CI：-0.89， 7.96），具體網狀Meta分析結果見表3。如圖4所示柱狀概率排序圖排序依次為干預措施的優(yōu)劣順序：針刺＞西藥＞假穴淺刺。

通過對針刺、假穴淺刺與西藥之間進行間接比較，得出針刺優(yōu)于假穴淺刺和西藥，差異具有顯著差異（SMD=-0.33，95%CI：-4.51，3.71；SMD=-3.43，95%CI：-7.96，0.89）。柱狀概率排序圖排序依次為：針刺>假穴淺刺>西藥。見圖4。

3 討論

全球癌癥最新統(tǒng)計數據顯示，女性乳腺癌發(fā)病率呈逐年增高態(tài)勢，已成為全球發(fā)病率最高的癌癥［21］。在中醫(yī)理論中女性乳頭屬肝，乳房屬脾胃，故乳腺癌患者易因憂思惱怒，影響肝氣調達，肝郁氣滯，橫克脾土則見胃腸功能紊亂；郁而化熱，內擾心神，則出現煩躁易怒，情緒不寧，夜寐不安等焦慮相關癥狀。故臨床中乳腺癌患者體質以肝郁為主，較易伴發(fā)焦慮的情志問題［22］。目前西藥治療焦慮癥狀主要以苯二氮[XC卓.tif]類、5-HT1A受體部分激動劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等藥物為主，如文拉法辛、度洛西汀、丁螺環(huán)酮、曲唑酮等［23］；中醫(yī)湯藥則多以逍遙類方加減化裁。因藥物治療存在服藥周期長、具有潛在肝腎損傷的風險等局限性，為乳腺癌患者的心身增加了又一負擔，所以乳腺癌合并焦慮的患者往往對其心理問題不予重視或治療依從性較差，嚴重影響了患者的預后生存和乳腺癌的轉歸。

研究顯示［24］，中醫(yī)非藥物療法如穴位按摩、耳穴壓丸等在干預乳腺癌患者焦慮過程中初步取得了較好的療效，且過程簡便廉效，痛苦較小，更易為癌癥患者接受，可行性更高，越來越為臨床關注。但中醫(yī)非藥物療法種類繁多，既往研究以隨機對照為主且多以護理為對照措施，缺乏療法與療法之間的直接比較，不利于臨床醫(yī)生選擇最佳方案。故本研究采用網狀Meta分析的方法對多種中醫(yī)干預措施進行比較，在護理的基礎上，改善乳腺癌患者焦慮的療效排序為穴位按摩>五音療法>八段錦>艾灸>耳穴，其中穴位按摩聯(lián)合護理治療對乳腺癌患者的焦慮癥狀改善療效最佳。已有臨床研究表明，穴位按摩可以通過調節(jié)經絡氣血，促進人體陰陽平衡，具有鎮(zhèn)靜安神，寧心定悸，調節(jié)脾胃，疏肝理氣等功效，在心理問題治療中發(fā)揮著明顯的療效優(yōu)勢［24］，可選用太陽、印堂、百會、四神聰、內關、合谷、神門、三陰交、足三里和太沖等穴［25］。太陽穴、印堂與四神聰均為經外奇穴，研究證實按摩印堂、太陽等通過刺激頭面部神經末梢，改善大腦血液循環(huán)，可醒腦調神，緩解精神疲勞［26-27］。合谷為手陽明大腸經之原穴，可調和人體氣血，為臨床諸疾患的常用配伍穴位。太沖屬肝經原穴，與督脈交于巔頂，既可疏肝解郁又可調神醒腦。《針灸大全》曰：“心中虛惕、神思不安，取內關、百會、神門”，故三穴主治心神情志疾病。神門穴為心經原輸穴，主寧心安神、鎮(zhèn)靜安眠；內關穴為手厥陰心包經絡穴，通陰維脈，皇甫謐《針灸甲乙經》“心澹澹而善驚恐，內關主之”［28］；百會穴為諸陽之會，主開竅醒腦、寧心調神。臨床偶可見情志累及胃腸功能，主因肝郁乘脾，足三里可固護脾土，防肝氣克伐。三陰交為肝脾腎三經所會之穴，通過協(xié)調臟腑氣機促進情緒的穩(wěn)定。已有研究顯示針刺能夠有效改善腫瘤患者的焦慮癥狀、軀體功能［29-30］，但起效時間較西藥緩慢。本研究可以證實針刺能有效改善乳腺癌焦慮癥狀，但假穴淺刺優(yōu)于西藥這一療效排序結果顯然與臨床實際存在一定差異，分析原因可能與針刺、西藥療效比較的研究數量與樣本量的局限性相關。

本研究所納入的文獻中均未提及療法的安全性，期待在更多前瞻性、多中心的隨機對照試驗中獲得進一步支持性證據，對中醫(yī)非藥物療法對乳腺癌合并焦慮的療效進行綜合分析和評價。在研究檢索過程中發(fā)現目前針對癌癥患者心理問題的中醫(yī)治療方面研究數量較少，所涉及的干預措施也大都不盡相同，臨床優(yōu)效方案仍在探索中，尚未達成一致結論。中醫(yī)非藥物療法可以為乳腺癌合并焦慮的臨床治療和研究提供一定的思路，并與其他療法優(yōu)勢互補，揚長避短，希望未來能夠更加廣泛地應用于乳腺癌合并焦慮患者的心理治療當中。

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