育腎養卵方治療腎虛型高齡卵巢儲備功能減退的臨床研究

摘要：目的 觀察育腎養卵方治療腎虛型高齡卵巢儲備功能減退的臨床療效。方法 將90例腎虛型高齡卵巢儲備功能減退患者，按照隨機數字表法分為治療組和安慰劑組，每組45例。治療組予口服育腎養卵方，安慰劑組予口服安慰劑，連續治療3個月經周期。觀察2組患者血清基礎性激素（FSH、LH、E2、FSH/LH）、抗繆勒管激素（AMH）、竇卵泡計數（AFC）、中醫證候積分、卵巢動脈血流的變化和安全性指標。結果 治療后2組間比較，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05）；治療組竇卵泡數明顯高于安慰劑組（P<0.05）；治療組中醫證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）；治療組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。結論 育腎養卵方治療腎虛型高齡卵巢儲備功能減退，臨床療效顯著，可以有效改善患者的臨床癥狀，增加竇卵泡數量，其作用機制可能與調節基礎性激素水平，改善卵巢動脈血供有關。

關鍵詞：卵巢儲備功能減退；育腎養卵方；高齡；腎虛型；臨床研究

中圖分類號：R711.75 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2024）07-0049-05

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是一類因女性卵巢內卵泡數目減少或質量降低引起女性月經周期或經期經量改變、妊娠率低下的生殖內分泌疾病，多伴有抗繆勒管激素（AMH）和竇卵泡（AFC）降低、基礎FSH升高［1］。臨床上多表現為月經紊亂、不孕、不易受孕、易發生早期流產、反復流產，對Gn反應性不良、反復胚胎種植失敗及等，同時可伴有性激素缺乏或波動的類更年期癥狀［2］。DOR的患病率大約在10%～35%，且呈現出持續增長趨勢［3］。近年來，初育年齡的推遲，二孩和三胎政策的開放，高齡女性的生育需求，以及不良的生活方式導致的與年齡不符合的DOR的發病率也逐年攀升，給女性的生殖健康和身體健康造成巨大困擾。現代醫學尚無確切有效的方法恢復卵巢功能，只能延緩卵巢衰老的時間，或提高殘存卵泡的功能［4］。育腎養卵方是上海市名中醫胡國華教授治療高齡DOR的常用方，本研究以腎虛型高齡DOR患者為研究對象，探討育腎養卵方治療高齡DOR的臨床療效，現將相關結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月—2022年12月就診上海市中醫醫院婦科符合納排標準的腎虛型卵巢儲備功能減退患者，采用隨機數字表分為治療組和安慰劑組，每組各45例。本研究通過上海市中醫醫院倫理委員會審核批準（審批號：2021SHL-KY-10-01）。本研究共收集90例患者，試驗期間，治療組脫落3例（2例未按規定方案治療，1例因不能完成療程主動退出），安慰劑組脫落3例（均因因不能完成療程主動退出），最終納入分析84例患者，其中治療組42例，安慰劑組42例。2組患者年齡、BMI、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：根據《卵巢儲備功能減退臨床診療專家共識》［2］制定，抗繆勒管激素（AMH）<1.1ng/mL，兩側卵巢的竇卵泡計數（AFC）<5～7個，連續兩個月經周期的基礎促卵泡生成素（bFSH）≥10mIU/mL。

中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］和《中醫婦科學》［6］擬定腎虛型辨證標準。主癥：月經提前或月經后期或閉經或月經過少；腰膝酸軟；次癥：頭暈，耳鳴或耳聾，性欲減退，疲倦乏力，小便頻數，大便溏薄，面色晦暗，失眠多夢，畏寒肢冷，五心煩熱，陰中干澀。舌脈：舌淡、淡黯或淡胖，苔薄白或少苔，兩尺脈沉弱或細數。其中，主癥必須符合，次癥需符合 2 項或以上，再結合舌、脈象，即可診斷。

1.3 納入標準 （1）42 ≥年齡≥35歲。（2）40mIU/mL>bFSH≥10mIU/mL或AFC<5～7個或AMH<1.1ng/mL。（3）符合腎虛型診斷標準者。（4）近3個月內未使用影響卵巢功能藥物者。（5）患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）多囊卵巢綜合征者。（2）子宮肌腺癥、子宮內膜異位癥者。（3）原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥者。（4）雙側卵巢有手術史者。（5）男方因素者。

1.5 中止和撤出病例標準 （1）中止：出現嚴重不良反應或嚴重并發癥者。（2）撤出：未按規定方案治療致無法判定療效者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 育腎養卵方顆粒劑（江陰天江藥業有限公司），由黃芪，當歸，女貞子，桑椹，菟絲子，枸杞子，鹿角霜，龜甲等藥物組成。經期停藥，自月經第3 d起口服，2次/d，每次3袋，早晚飯后30 min開水沖服，連續服用3個周期。

1.6.2 安慰劑組 安慰劑，外形、顏色、大小、味道均與治療組一樣的淀粉模擬劑顆粒（江陰天江藥業有限公司），經期停藥，自月經第3 d起口服，2次/d，每次3袋，早晚飯后30 min開水沖服，連續服用3個周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 基礎性激素 2組患者均于治療前和治療3個月后，于月經第3～5 d抽取患者的上肢靜脈血4 mL，閉經患者或月經3個月未至者抽血時間不限，檢測患者的血清FSH、LH、E2、AMH。

1.7.2 卵巢超聲影像學檢測 2組患者均于治療前和治療3個月后，于月經周期第5 d行陰道超聲檢測（閉經患者或月經3個月未至者超聲檢查時間不限），檢測所有患者的兩側卵巢AFC、PSV、ＲI和PI。

1.7.3 中醫證候積分 評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定腎虛型中醫癥候量表。主癥：根據主癥的無、輕、中、重的程度分別計為 0、2、4、6分，次癥按照無、輕、中、重的程度分別計為 0、1、2、3 分，舌脈不計分。比較2組患者治療前后中醫證候評分的變化。

1.7.4 安全性評價 觀察并記錄試驗期間2組患者不良反應的發生情況。

1.8 療效標準 參照《中醫病證診療標準與方劑選用》［7］和《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］擬定中醫療效判定標準。療效指數N=治療前后積分差值/治療前積分×100％。痊愈：月經周期、月經量基本恢復正常，臨床癥狀消失或明顯改善，N≥95％。顯效：治療后至少2個月經周期恢復至（28±7）d，經量增加1/3，臨床癥狀明顯改善，70％≤N<95%；有效：治療后月經周期、經量均改善，臨床癥狀較前減輕，30％≤N<70%；無效：治療后月經周期、月經量無改善，臨床癥狀較前無明顯改善，N<30％。

1.9 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。計量資料采用Shapiro-WiIk法進行正態性檢驗，若資料符合正態分布，以均數±標準差（x[TX-*3/8]±s）表示；若資料不符合正態分布，以中位數（四分位數間距）［M（p25，p75）］表示。2組計量資料比較，若均滿足正態分布及方差齊性，采用獨立樣本t檢驗；若不滿足正態分布，采用Mann-Whitney U檢驗。計量資料組內比較，若治療前后差值滿足正態性，采用配對樣本t檢驗；若治療前后差值不滿足正態性，采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料，以頻數（構成比）表示，采用卡方檢驗。等級資料采用非參數檢驗。采用雙側檢驗，檢驗水平α=0.05，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎性激素相關指標變化情況 治療前，2組患者血清FSH、LH、E2、AMH、FSL/LH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水水平較治療前降低（P<0.05），血清E2、AMH水平較治療前升高（P<0.05）；安慰劑組血清FSH、LH、E2、AMH較治療前無明顯變化（P>0.05），FSH/LH水平較治療前升高（P<0.05）。治療后2組間比較，治療方組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05），見表2。

2.2 雙側卵巢竇卵泡計數比較 治療前，2組患者竇卵泡數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組竇卵泡數較治療前增加（P<0.05），安慰劑組與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組竇卵泡數明顯高于安慰劑組（P<0.05）。見表3。

2.3 中醫證候積分變化情況 治療前，2組患者中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組中醫證候積分較治療前降低（P<0.05），安慰劑組與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組中醫證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）。見表4。

2.4 卵巢動脈血流指標變化情況 治療前，2組患者卵巢動脈血流PI、RI、PSV比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組PI、RI較治療前降低（P<0.05），PSV較治療前升高（P<0.05）；安慰劑組與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。見表5。

3 討論

卵巢儲備指卵巢內能生長發育成成熟卵母細胞的原始卵泡數量［8］。卵巢儲備功能減退是由于卵巢內存留的卵泡數量減少、卵母細胞質量下降，從而導致女性生育潛力降低。如果不盡早干預，大約10%～38%的DOR患者會在1～6年內發展為卵巢早衰，嚴重影響女性生殖健康和生活質量［9］。現代醫學認為DOR的發病原因及機制尚未明確，可能與年齡、遺傳因素、醫源性因素（放療、化療、手術、感染等）、免疫、以及環境、社會心理因素等相關［10］。年齡是影響卵巢功能和女性生育力的獨立因素，且與卵巢儲備功能具有較強的相關性，目前普遍將35歲及以上的女性定義為女性生殖高齡［11］，35歲以上女性卵巢內的卵子數量及卵泡質量都會出現直線性下降。卵巢的功能及形態機體性激素水平的調控，卵巢動脈血流狀態與卵泡發育、卵母細胞數量質量、排卵、激素分泌、卵巢儲備等呈正相關［12］。目前臨床上尚無DOR的統一診斷標準，主要通過基礎 FSH和E2、抑制素Ｂ、AMH、AFC、卵巢體積、平均卵巢直徑等指標評價卵巢功能［2］，另外，與正常育齡期女性相比，卵巢早衰患者的卵巢動脈PSV和EDV降低、ＲI和PI升高等超聲特征表現［13］。

對于高齡DOR患者，對于無生育要求者，以激素替代療法（HRT）治療為主，該以改善患者臨床癥狀，但需長期用藥維持，適應癥有限、不良反應較多、停藥后病情易反復，不能從根本上恢復卵巢功能，且長期應用此類藥物治療會增大患者患癌及血栓風險，遠期療效欠佳，故患者一般難以接受長期治療［14］；對于有生育要求，年齡≥35歲的女性，其不孕癥和自然流產風險顯著增加，多采用促排卵和體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕，而卵泡數量、卵泡對Gn的反應能力、妊娠率和活產率顯著下降［2］。

中醫學雖無“卵巢儲備功能減退”之名，但根據其臨床特點可將其歸屬于“月經后期”、“月經過少”、“閉經”、“絕經前后諸證”、“不孕癥”、“年未老經水斷”，等范疇。胡國華教授是海派朱氏婦科第四代傳人，上海市名中醫，博士生導師，傳承朱氏婦科診療特色，尤重視奇經八脈在婦科疾病方面的應用，朱小南《奇經八脈婦科臨證間的具體應用》云：“治療非究奇經，難以獲效?！薄饵S帝內經》：“女子七歲腎氣盛……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，腎為先天之本，腎氣盛而天癸至，任脈及太沖脈通盛，則月經按時來潮?！饵S帝內經》云：“任脈、沖脈、督脈者，一源三歧也……起于胞中也。”沖脈為血海，主經水，任脈主胞胎，司生育，督脈為陽脈之海，與女性生殖功能密切相關。因此，胡教授認為月經的初潮、絕經、生育與腎密切相關，腎陰不足，精虧血少，沖任不足，無以滋潤濡養胞宮，腎陽不足，腎氣溫化推動無力，沖任受阻，無以溫養胞宮，故見月經紊亂，月經量少及胎孕難成。故胡教授將DOR的病因病機歸納總結為腎虛為本、沖任虛損為機［15-16］，治擬補腎填精、調理沖任。

育腎養卵方是由黃芪，當歸，女貞子，桑椹，菟絲子，枸杞子，鹿角霜，龜甲等藥物組成，取當歸補血湯、龜鹿二仙湯、五子衍宗丸之意。方中黃芪、當歸為君藥，取當歸補血湯之意，益氣養血，補沖脈之血，同時當歸是乃陰維之主藥，補帶脈之陰，黃芪乃陽維之主藥，現代藥理學研究發現，當歸補血湯能提高去卵巢大鼠的子宮指數和骨密度，以組織選擇性的方式發揮雌激素作用［17］；龜甲、鹿角霜為臣藥，取龜鹿二仙之意。李時珍云“龜性陰，走任脈……能通任脈”，“龜得陰氣最足，善通任脈；鹿得陽氣最足，善通督脈”，此二者乃血肉有情之品，一陰一陽，一靜一動，為溫陽填精之要藥。研究表明龜甲和鹿角可以抑制小鼠軟骨細胞凋亡，顯著提高血清雌二醇（E2）濃度［18］，同時鹿角膠能夠提高大鼠血清中E2和PROG含量，降低FSH和LH的含量［19］；女貞子、桑椹、枸杞子、菟絲子、靈芝為佐藥，平補肝腎，其中靈芝歸五經，補虛安神，女貞子、桑椹充任脈，枸杞子補沖脈，菟絲子溫養督脈。研究表明，菟絲子總黃酮［20］能夠有效降低DOR大鼠FSH水平和 FSH/LH 比值，提高卵巢濕質量和卵巢指數。牛膝為使藥，補肝腎，強筋骨，引血下行，引諸藥歸經。全方平補陰陽，溫而不燥，補而不峻，充分體現了胡國華教授“以平為期”的學術思想，共奏補腎填精、調理沖任之效。

本研究結果顯示，經治療，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05）。治療組竇卵泡數明顯高于安慰劑組（P<0.05）。在中醫證候積分方面，治療組中醫證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）。治療后2組間比較，治療方組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。結果提示，育腎養卵方可以升高基礎血清AMH、E2，降低基礎血清FSH、LH水平，增加竇卵泡數，降低卵巢動脈PI、RI指數，升高PSV水平。

本研究過結果顯示育腎養卵方治療腎虛型高齡卵巢儲備功能減退患者，臨床療效顯著，可以有效改善患者的臨床癥狀及增加竇卵泡數，其作用機制可能與調節基礎性激素水平，改善卵巢動脈血供有關，為中醫藥治療卵巢儲備功能低下提供了客觀依據，值得臨床推廣應用。

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