育腎養(yǎng)卵方治療腎虛型高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退的臨床研究

摘要：目的 觀察育腎養(yǎng)卵方治療腎虛型高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退的臨床療效。方法 將90例腎虛型高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和安慰劑組，每組45例。治療組予口服育腎養(yǎng)卵方，安慰劑組予口服安慰劑，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。觀察2組患者血清基礎(chǔ)性激素（FSH、LH、E2、FSH/LH）、抗繆勒管激素（AMH）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、中醫(yī)證候積分、卵巢動(dòng)脈血流的變化和安全性指標(biāo)。結(jié)果 治療后2組間比較，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05）；治療組竇卵泡數(shù)明顯高于安慰劑組（P<0.05）；治療組中醫(yī)證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）；治療組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。結(jié)論 育腎養(yǎng)卵方治療腎虛型高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退，臨床療效顯著，可以有效改善患者的臨床癥狀，增加竇卵泡數(shù)量，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)基礎(chǔ)性激素水平，改善卵巢動(dòng)脈血供有關(guān)。

關(guān)鍵詞：卵巢儲(chǔ)備功能減退；育腎養(yǎng)卵方；高齡；腎虛型；臨床研究

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.75 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1007-2349（2024）07-0049-05

卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是一類(lèi)因女性卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目減少或質(zhì)量降低引起女性月經(jīng)周期或經(jīng)期經(jīng)量改變、妊娠率低下的生殖內(nèi)分泌疾病，多伴有抗繆勒管激素（AMH）和竇卵泡（AFC）降低、基礎(chǔ)FSH升高［1］。臨床上多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕、不易受孕、易發(fā)生早期流產(chǎn)、反復(fù)流產(chǎn)，對(duì)Gn反應(yīng)性不良、反復(fù)胚胎種植失敗及等，同時(shí)可伴有性激素缺乏或波動(dòng)的類(lèi)更年期癥狀［2］。DOR的患病率大約在10%～35%，且呈現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)［3］。近年來(lái)，初育年齡的推遲，二孩和三胎政策的開(kāi)放，高齡女性的生育需求，以及不良的生活方式導(dǎo)致的與年齡不符合的DOR的發(fā)病率也逐年攀升，給女性的生殖健康和身體健康造成巨大困擾。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)確切有效的方法恢復(fù)卵巢功能，只能延緩卵巢衰老的時(shí)間，或提高殘存卵泡的功能［4］。育腎養(yǎng)卵方是上海市名中醫(yī)胡國(guó)華教授治療高齡DOR的常用方，本研究以腎虛型高齡DOR患者為研究對(duì)象，探討育腎養(yǎng)卵方治療高齡DOR的臨床療效，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月—2022年12月就診上海市中醫(yī)醫(yī)院婦科符合納排標(biāo)準(zhǔn)的腎虛型卵巢儲(chǔ)備功能減退患者，采用隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和安慰劑組，每組各45例。本研究通過(guò)上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批號(hào)：2021SHL-KY-10-01）。本研究共收集90例患者，試驗(yàn)期間，治療組脫落3例（2例未按規(guī)定方案治療，1例因不能完成療程主動(dòng)退出），安慰劑組脫落3例（均因因不能完成療程主動(dòng)退出），最終納入分析84例患者，其中治療組42例，安慰劑組42例。2組患者年齡、BMI、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》［2］制定，抗繆勒管激素（AMH）<1.1ng/mL，兩側(cè)卵巢的竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）<5～7個(gè)，連續(xù)兩個(gè)月經(jīng)周期的基礎(chǔ)促卵泡生成素（bFSH）≥10mIU/mL。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］和《中醫(yī)婦科學(xué)》［6］擬定腎虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)提前或月經(jīng)后期或閉經(jīng)或月經(jīng)過(guò)少；腰膝酸軟；次癥：頭暈，耳鳴或耳聾，性欲減退，疲倦乏力，小便頻數(shù)，大便溏薄，面色晦暗，失眠多夢(mèng)，畏寒肢冷，五心煩熱，陰中干澀。舌脈：舌淡、淡黯或淡胖，苔薄白或少苔，兩尺脈沉弱或細(xì)數(shù)。其中，主癥必須符合，次癥需符合 2 項(xiàng)或以上，再結(jié)合舌、脈象，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）42 ≥年齡≥35歲。（2）40mIU/mL>bFSH≥10mIU/mL或AFC<5～7個(gè)或AMH<1.1ng/mL。（3）符合腎虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)者。（4）近3個(gè)月內(nèi)未使用影響卵巢功能藥物者。（5）患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）多囊卵巢綜合征者。（2）子宮肌腺癥、子宮內(nèi)膜異位癥者。（3）原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥者。（4）雙側(cè)卵巢有手術(shù)史者。（5）男方因素者。

1.5 中止和撤出病例標(biāo)準(zhǔn) （1）中止：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥者。（2）撤出：未按規(guī)定方案治療致無(wú)法判定療效者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 育腎養(yǎng)卵方顆粒劑（江陰天江藥業(yè)有限公司），由黃芪，當(dāng)歸，女貞子，桑椹，菟絲子，枸杞子，鹿角霜，龜甲等藥物組成。經(jīng)期停藥，自月經(jīng)第3 d起口服，2次/d，每次3袋，早晚飯后30 min開(kāi)水沖服，連續(xù)服用3個(gè)周期。

1.6.2 安慰劑組 安慰劑，外形、顏色、大小、味道均與治療組一樣的淀粉模擬劑顆粒（江陰天江藥業(yè)有限公司），經(jīng)期停藥，自月經(jīng)第3 d起口服，2次/d，每次3袋，早晚飯后30 min開(kāi)水沖服，連續(xù)服用3個(gè)周期。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 基礎(chǔ)性激素 2組患者均于治療前和治療3個(gè)月后，于月經(jīng)第3～5 d抽取患者的上肢靜脈血4 mL，閉經(jīng)患者或月經(jīng)3個(gè)月未至者抽血時(shí)間不限，檢測(cè)患者的血清FSH、LH、E2、AMH。

1.7.2 卵巢超聲影像學(xué)檢測(cè) 2組患者均于治療前和治療3個(gè)月后，于月經(jīng)周期第5 d行陰道超聲檢測(cè)（閉經(jīng)患者或月經(jīng)3個(gè)月未至者超聲檢查時(shí)間不限），檢測(cè)所有患者的兩側(cè)卵巢AFC、PSV、ＲI和PI。

1.7.3 中醫(yī)證候積分 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定腎虛型中醫(yī)癥候量表。主癥：根據(jù)主癥的無(wú)、輕、中、重的程度分別計(jì)為 0、2、4、6分，次癥按照無(wú)、輕、中、重的程度分別計(jì)為 0、1、2、3 分，舌脈不計(jì)分。比較2組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分的變化。

1.7.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察并記錄試驗(yàn)期間2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)與方劑選用》［7］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］擬定中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)N=治療前后積分差值/治療前積分×100％。痊愈：月經(jīng)周期、月經(jīng)量基本恢復(fù)正常，臨床癥狀消失或明顯改善，N≥95％。顯效：治療后至少2個(gè)月經(jīng)周期恢復(fù)至（28±7）d，經(jīng)量增加1/3，臨床癥狀明顯改善，70％≤N<95%；有效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)量均改善，臨床癥狀較前減輕，30％≤N<70%；無(wú)效：治療后月經(jīng)周期、月經(jīng)量無(wú)改善，臨床癥狀較前無(wú)明顯改善，N<30％。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用Shapiro-WiIk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x[TX-*3/8]±s）表示；若資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（p25，p75）］表示。2組計(jì)量資料比較，若均滿足正態(tài)分布及方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不滿足正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)量資料組內(nèi)比較，若治療前后差值滿足正態(tài)性，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；若治療前后差值不滿足正態(tài)性，采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料，以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用卡方檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)性激素相關(guān)指標(biāo)變化情況 治療前，2組患者血清FSH、LH、E2、AMH、FSL/LH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水水平較治療前降低（P<0.05），血清E2、AMH水平較治療前升高（P<0.05）；安慰劑組血清FSH、LH、E2、AMH較治療前無(wú)明顯變化（P>0.05），F(xiàn)SH/LH水平較治療前升高（P<0.05）。治療后2組間比較，治療方組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 雙側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)比較 治療前，2組患者竇卵泡數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組竇卵泡數(shù)較治療前增加（P<0.05），安慰劑組與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組竇卵泡數(shù)明顯高于安慰劑組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 中醫(yī)證候積分變化情況 治療前，2組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組中醫(yī)證候積分較治療前降低（P<0.05），安慰劑組與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組中醫(yī)證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 卵巢動(dòng)脈血流指標(biāo)變化情況 治療前，2組患者卵巢動(dòng)脈血流PI、RI、PSV比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組PI、RI較治療前降低（P<0.05），PSV較治療前升高（P<0.05）；安慰劑組與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組間比較，治療組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

卵巢儲(chǔ)備指卵巢內(nèi)能生長(zhǎng)發(fā)育成成熟卵母細(xì)胞的原始卵泡數(shù)量［8］。卵巢儲(chǔ)備功能減退是由于卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致女性生育潛力降低。如果不盡早干預(yù)，大約10%～38%的DOR患者會(huì)在1～6年內(nèi)發(fā)展為卵巢早衰，嚴(yán)重影響女性生殖健康和生活質(zhì)量［9］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DOR的發(fā)病原因及機(jī)制尚未明確，可能與年齡、遺傳因素、醫(yī)源性因素（放療、化療、手術(shù)、感染等）、免疫、以及環(huán)境、社會(huì)心理因素等相關(guān)［10］。年齡是影響卵巢功能和女性生育力的獨(dú)立因素，且與卵巢儲(chǔ)備功能具有較強(qiáng)的相關(guān)性，目前普遍將35歲及以上的女性定義為女性生殖高齡［11］，35歲以上女性卵巢內(nèi)的卵子數(shù)量及卵泡質(zhì)量都會(huì)出現(xiàn)直線性下降。卵巢的功能及形態(tài)機(jī)體性激素水平的調(diào)控，卵巢動(dòng)脈血流狀態(tài)與卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞數(shù)量質(zhì)量、排卵、激素分泌、卵巢儲(chǔ)備等呈正相關(guān)［12］。目前臨床上尚無(wú)DOR的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)基礎(chǔ) FSH和E2、抑制素Ｂ、AMH、AFC、卵巢體積、平均卵巢直徑等指標(biāo)評(píng)價(jià)卵巢功能［2］，另外，與正常育齡期女性相比，卵巢早衰患者的卵巢動(dòng)脈PSV和EDV降低、ＲI和PI升高等超聲特征表現(xiàn)［13］。

對(duì)于高齡DOR患者，對(duì)于無(wú)生育要求者，以激素替代療法（HRT）治療為主，該以改善患者臨床癥狀，但需長(zhǎng)期用藥維持，適應(yīng)癥有限、不良反應(yīng)較多、停藥后病情易反復(fù)，不能從根本上恢復(fù)卵巢功能，且長(zhǎng)期應(yīng)用此類(lèi)藥物治療會(huì)增大患者患癌及血栓風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期療效欠佳，故患者一般難以接受長(zhǎng)期治療［14］；對(duì)于有生育要求，年齡≥35歲的女性，其不孕癥和自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，多采用促排卵和體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕，而卵泡數(shù)量、卵泡對(duì)Gn的反應(yīng)能力、妊娠率和活產(chǎn)率顯著下降［2］。

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“卵巢儲(chǔ)備功能減退”之名，但根據(jù)其臨床特點(diǎn)可將其歸屬于“月經(jīng)后期”、“月經(jīng)過(guò)少”、“閉經(jīng)”、“絕經(jīng)前后諸證”、“不孕癥”、“年未老經(jīng)水?dāng)唷保确懂牎：鷩?guó)華教授是海派朱氏婦科第四代傳人，上海市名中醫(yī)，博士生導(dǎo)師，傳承朱氏婦科診療特色，尤重視奇經(jīng)八脈在婦科疾病方面的應(yīng)用，朱小南《奇經(jīng)八脈婦科臨證間的具體應(yīng)用》云：“治療非究奇經(jīng)，難以獲效。”《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“女子七歲腎氣盛……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子”，腎為先天之本，腎氣盛而天癸至，任脈及太沖脈通盛，則月經(jīng)按時(shí)來(lái)潮。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“任脈、沖脈、督脈者，一源三歧也……起于胞中也。”沖脈為血海，主經(jīng)水，任脈主胞胎，司生育，督脈為陽(yáng)脈之海，與女性生殖功能密切相關(guān)。因此，胡教授認(rèn)為月經(jīng)的初潮、絕經(jīng)、生育與腎密切相關(guān)，腎陰不足，精虧血少，沖任不足，無(wú)以滋潤(rùn)濡養(yǎng)胞宮，腎陽(yáng)不足，腎氣溫化推動(dòng)無(wú)力，沖任受阻，無(wú)以溫養(yǎng)胞宮，故見(jiàn)月經(jīng)紊亂，月經(jīng)量少及胎孕難成。故胡教授將DOR的病因病機(jī)歸納總結(jié)為腎虛為本、沖任虛損為機(jī)［15-16］，治擬補(bǔ)腎填精、調(diào)理沖任。

育腎養(yǎng)卵方是由黃芪，當(dāng)歸，女貞子，桑椹，菟絲子，枸杞子，鹿角霜，龜甲等藥物組成，取當(dāng)歸補(bǔ)血湯、龜鹿二仙湯、五子衍宗丸之意。方中黃芪、當(dāng)歸為君藥，取當(dāng)歸補(bǔ)血湯之意，益氣養(yǎng)血，補(bǔ)沖脈之血，同時(shí)當(dāng)歸是乃陰維之主藥，補(bǔ)帶脈之陰，黃芪乃陽(yáng)維之主藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能提高去卵巢大鼠的子宮指數(shù)和骨密度，以組織選擇性的方式發(fā)揮雌激素作用［17］；龜甲、鹿角霜為臣藥，取龜鹿二仙之意。李時(shí)珍云“龜性陰，走任脈……能通任脈”，“龜?shù)藐帤庾钭悖仆ㄈ蚊}；鹿得陽(yáng)氣最足，善通督脈”，此二者乃血肉有情之品，一陰一陽(yáng)，一靜一動(dòng)，為溫陽(yáng)填精之要藥。研究表明龜甲和鹿角可以抑制小鼠軟骨細(xì)胞凋亡，顯著提高血清雌二醇（E2）濃度［18］，同時(shí)鹿角膠能夠提高大鼠血清中E2和PROG含量，降低FSH和LH的含量［19］；女貞子、桑椹、枸杞子、菟絲子、靈芝為佐藥，平補(bǔ)肝腎，其中靈芝歸五經(jīng)，補(bǔ)虛安神，女貞子、桑椹充任脈，枸杞子補(bǔ)沖脈，菟絲子溫養(yǎng)督脈。研究表明，菟絲子總黃酮［20］能夠有效降低DOR大鼠FSH水平和 FSH/LH 比值，提高卵巢濕質(zhì)量和卵巢指數(shù)。牛膝為使藥，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，引血下行，引諸藥歸經(jīng)。全方平補(bǔ)陰陽(yáng)，溫而不燥，補(bǔ)而不峻，充分體現(xiàn)了胡國(guó)華教授“以平為期”的學(xué)術(shù)思想，共奏補(bǔ)腎填精、調(diào)理沖任之效。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療，治療組血清FSH、LH、FSH/LH水平明顯低于安慰劑組（P<0.05），血清E2、AMH水平高于安慰劑組（P<0.05）。治療組竇卵泡數(shù)明顯高于安慰劑組（P<0.05）。在中醫(yī)證候積分方面，治療組中醫(yī)證候積分明顯低于安慰劑組（P<0.05）。治療后2組間比較，治療方組PI、RI明顯低于安慰劑組（P<0.05），PSV高于安慰劑組（P<0.05）。結(jié)果提示，育腎養(yǎng)卵方可以升高基礎(chǔ)血清AMH、E2，降低基礎(chǔ)血清FSH、LH水平，增加竇卵泡數(shù)，降低卵巢動(dòng)脈PI、RI指數(shù)，升高PSV水平。

本研究過(guò)結(jié)果顯示育腎養(yǎng)卵方治療腎虛型高齡卵巢儲(chǔ)備功能減退患者，臨床療效顯著，可以有效改善患者的臨床癥狀及增加竇卵泡數(shù)，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)基礎(chǔ)性激素水平，改善卵巢動(dòng)脈血供有關(guān)，為中醫(yī)藥治療卵巢儲(chǔ)備功能低下提供了客觀依據(jù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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